孫津津, 張海濤, 張 穎, 羅惠蘭, 于心亞, 王俊華, 黃叢春

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早期他汀序貫治療在行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療冠心病患者中的臨床應(yīng)用

孫津津, 張海濤, 張 穎, 羅惠蘭, 于心亞, 王俊華, 黃叢春

（空軍總醫(yī)院心內(nèi)科, 北京 100142）

評價冠心病行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者中早期應(yīng)用阿托伐他汀序貫治療方法的安全性和有效性。170例冠心病患者隨機分為序貫治療組和常規(guī)治療組, 每組85例。比較兩組基線資料, 隨訪觀察治療前后1周、1個月、3個月、6個月的總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、肝功能、腎功能、肌酸激酶（CK）、超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）等生化指標的變化以及不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。兩組治療后LDL-C和TC的水平較治療前均有顯著下降（＜0.05）。兩組1周時LDL-C和TC的下降幅度差異有統(tǒng)計學意義（LDL-C: 31.2%12.5%; TC: 29.2%13.1%;＜0.05）, 1個月時在原有基礎(chǔ)上進一步降低, 兩組差異有統(tǒng)計學意義（LDL-C: 43.0%17.6%; TC: 41.3%22.3%;＜0.05）。3個月和6個月時, 兩組間LDL-C和TC變化無統(tǒng)計學差異（＞0.05）。序貫治療組1周、1個月、3個月時LDL-C的達標率明顯高于常規(guī)治療組（1周: 48.2%25.9%; 1個月: 77.6%60.0%; 3個月: 81.2%68.2%;＜0.05）。與治療前相比, 兩組均可顯著降低hs-CRP的水平, 序貫治療組1周和1個月時hs-CRP降低幅度明顯大于常規(guī)治療組[序貫治療組治療前（8.17±5.69）mg/L, 1周時（4.23±2.43）mg/L, 1個月時（1.96±0.77）mg/L; 常規(guī)治療組治療前（7.75±4.31）mg/L, 1周時（4.87±2.70）mg/L, 1個月時（3.21±1.27）mg/L;＜0.05]。序貫治療組6個月內(nèi)主要心血管事件發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組（5.9%15.3%,＜0.05）, 序貫治療組比常規(guī)治療組風險進一步降低了9.4%。序貫治療組不良反應(yīng)輕微, 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。他汀序貫治療的療效和安全性良好, 可以明顯改善冠心病PCI術(shù)患者的臨床預(yù)后。

冠心病; 他汀序貫治療; 阿托伐他汀; 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞, 導(dǎo)致心肌缺血缺氧而引起的心臟病。通過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）可以開通狹窄、閉塞的血管, 而他汀類降脂藥物作為冠心病治療的基石[1], 則用于解決“管壁”問題, 在冠心病二級預(yù)防中具有重要作用。但隨著降脂藥物劑量的增加, 不良反應(yīng)發(fā)生率隨之增高, 這不得不令人擔心他汀使用上的安全性及藥物耐受性等問題。因此, 我們提出了他汀序貫治療方案, 即早期給予負荷劑量他汀并以治療劑量長期維持的治療方法。本研究旨在探討和評價冠心病行介入手術(shù)患者中早期應(yīng)用阿托伐他汀序貫治療方法的安全性和療效, 從而為我國強化降脂方案的可行性提供進一步的臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

入選空軍總醫(yī)院2010年7月至2011年3月擬行PCI治療的冠心病患者170例, 其中男性118例, 女性52例, 年齡37～87歲, 平均（60.2±11.4）歲。穩(wěn)定型冠心病21例, 不穩(wěn)定型心絞痛78例, 非ST段抬高性急性心肌梗死25例, ST段抬高性心肌梗死46例。排除標準: 半年內(nèi)服用過降脂藥物; 近3個月患急性冠脈綜合征、心力衰竭、血栓栓塞性疾病; 近期發(fā)生感染或伴有腫瘤、外傷、結(jié)締組織病等其他的炎性病變或自身免疫性疾病; 伴有肝、腎功能不全者。排除標準: 中途換藥或自行改變用藥劑量者。

1.2 研究方法

采用前瞻性隨機對照研究方法, 將入選患者分為他汀序貫治療組和他汀常規(guī)治療組。常規(guī)治療組患者85例, 給予常規(guī)治療以及阿托伐他?。⑵胀? 輝瑞公司）, 20 mg/d。序貫治療組患者85例, 入院后除給予常規(guī)治療外, 立即啟動序貫治療方案, 即阿托伐他汀80 mg負荷劑量, 之后以40 mg/d服用1個月, 繼而以20 mg/d維持。根據(jù)病情采取急診或擇期PCI治療。兩組的冠心病分類、年齡、性別、治療前血脂水平、危險因素、治療藥物、支架植入數(shù)量等基線特征差異無統(tǒng)計學意義, 具有可比性。

1.3 觀察指標

觀察指標包括總膽固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein- cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipopreotein- cholesterol, HDL-C）、甘油三酯（triglyceride, TG）、肌酸激酶（creatine kinase, CK）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）、肌酐（serum creatinine, SCr）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hyper-sensitive C-reactive protein, hsCRP）。觀察兩組在開始治療后1周、1個月、3個月、6個月上述指標的變化、心血管事件的發(fā)生情況和藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血脂水平的變化

各組前后對比, 治療后1周、1個月、3個月、6個月與治療前比較, LDL-C、TC水平均有顯著性下降（＜0.05）, HDL-C和TG水平的變化均無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。序貫治療組在服藥后1周LDL-C、TC水平出現(xiàn)大幅度下降, 平均降低31.2%和29.2%, 常規(guī)治療組降低12.5%和13.1%; 1個月時在原有基礎(chǔ)上進一步下降, 與治療前相比, 序貫治療組降低43.0%和41.3%, 常規(guī)治療組降低17.6%和22.3%, 組間比較, 降幅差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）, 3個月和6個月時比較, 兩組間TC和LDL-C差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05; 表1）。

2.2 兩組間血脂達標率的比較

除穩(wěn)定型冠心病以LDL-C＜2.59 mmol/L（100g/L）作為達標標準外, 其余均以LDL-C＜2.07mmol/L（80g/L）作為達標標準。兩組用藥后1周、1個月、3個月比較, 序貫治療組的達標率明顯高于乙組（＜0.05）, 6個月的達標率差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05; 表2）。

2.3 兩組hs-CRP的變化

兩組各自與治療前相比, hs-CRP水平差異均有統(tǒng)計學意義（＜0.05）, 提示兩治療組均可顯著降低hs-CRP水平, 而且序貫治療組在治療后1周和1個月的降低幅度明顯大于常規(guī)治療組（＜0.05; 表3）。

2.4 隨訪期主要的心血管事件

隨訪6個月, 序貫治療組和常規(guī)治療組相比, 總的心血管事件發(fā)生率分別為5.9%和15.3%, 差異有統(tǒng)計學意義（＜0.05）。序貫治療使總的心血管事件發(fā)生率與常規(guī)治療相比進一步降低了9.4%（表4）。

表1 兩組治療前后血脂水平的變化

注: LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇; TC: 總膽固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇; TG: 甘油三酯。與治療前比較,*＜0.05; 與常規(guī)治療組比較,#＜0.05

表2 兩組LDL-C達標情況比較

注: 與常規(guī)治療組比較,*＜0.05

2.5 不良反應(yīng)

皮疹考慮為阿托伐他汀藥物引起, 加用抗過敏藥物后皮疹逐漸消退; 不明原因的可逆性肌痛不伴CK異常升高, 兩組均未發(fā)現(xiàn)血肌酐異常增高; 序貫治療組ALT輕度升高（低于正常上限2倍）發(fā)生率為11.8%, 常規(guī)治療組為8.2%, 密切隨訪下堅持服藥, ALT逐漸恢復(fù)正常; 序貫治療組ALT大于正常上限2倍發(fā)生率為2.4%, 常規(guī)治療組為1.2%, 均發(fā)生在用藥1周內(nèi), 提前減至半量直至恢復(fù)正常繼續(xù)原治療。組間ALT升高的發(fā)生率以及總不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05; 表5）。

表3 兩組治療前后hs-CRP水平的比較

注: 與治療前比較,*＜0.05; 與常規(guī)治療組比較,#＜0.05

表4 兩組心血管事件發(fā)生情況比較

注: 與常規(guī)治療組比較,P＜0.05

表5 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

注: ALT: 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; CK: 肌酸激酶; SCr: 肌酐

3 討 論

他汀類藥物是膽固醇合成限速酶抑制劑, 通過抑制肝細胞合成和促進肝臟清除, 降低血漿總膽固醇、LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇水平。他汀類藥物作為冠心病治療的基石, 可有效降低臨床風險[2],提高存活率, 改善預(yù)后。近年來大量研究均已證實他汀類藥物的多效性作用, 即除降脂作用外, 還有抑制血管局部炎癥、改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定和縮小粥樣斑塊、抗氧化抑制血管平滑肌細胞增殖和血小板聚集等作用[3-5]。但基于目前國內(nèi)的用藥方法, 要發(fā)揮這樣的作用, 可能需要數(shù)周、甚至數(shù)月的時間才能產(chǎn)生。目前認為, 動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病, 斑塊破裂誘發(fā)炎癥反應(yīng)與急性冠狀動脈綜合征的發(fā)病和進展密切相關(guān)[6], 同時PCI術(shù)本身的過程和結(jié)果同樣造成了人為的斑塊損傷、破裂和促進了局部炎癥反應(yīng)。研究表明, PCI后炎癥加重的程度與術(shù)后臨床預(yù)后相關(guān), 選擇性PCI或急診PCI后均存在心肌壞死[7], 這就使“更早發(fā)揮他汀多效性作用、改善患者臨床預(yù)后”的治療目標備受重視。

最近國外學者率先提出了強化降脂策略, 通過多個大規(guī)模臨床研究得出一致結(jié)論, 即高危冠心病人群中給予強化降脂治療, 可以進一步降低心血管事件的發(fā)生率和病死率[8,9]。Nissen等[5]和Schoenhagen等[10]的研究發(fā)現(xiàn), 強化降脂可有效延緩動脈粥樣硬化進展和逆轉(zhuǎn)斑塊。急性冠脈綜合征介入治療期間阿托伐他汀減少心肌損傷（Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty ——Acute Coronary Syndromes, ARMYDA-ACS）研究中, PCI術(shù)前應(yīng)用阿托伐他汀強化治療, 對照組口服安慰劑, 所有患者術(shù)后應(yīng)用阿托伐他汀40 mg/d維持, 結(jié)果顯示, 試驗組術(shù)后30 d主要不良心臟事件發(fā)生率從17%下降到5%[11]。國外阿托伐他汀強化治療給藥劑量通常為80 mg, 然而出于對中國人藥物耐受性以及大劑量他汀藥物安全性的顧慮,國內(nèi)學者多采用20 mg作為強化降脂劑量。藥物劑量過小, 使血脂難以達標、改善冠心病PCI術(shù)患者預(yù)后的目標難以實現(xiàn), 因此, 我們提出了阿托伐他汀序貫治療方案, 即術(shù)前即刻服用80 mg負荷劑量, 術(shù)后繼以40 mg/d口服1個月, 后改為20 mg/d長期維持, 并遵循早期（入院后立即啟動）、足量強化（80 mg負荷量）、序貫（劑量逐漸減至維持量）和長期（建議終身維持用藥）的原則。

本研究在治療有效性方面的結(jié)果, 與國外強化降脂的結(jié)果是一致的, 即序貫治療組較常規(guī)治療組能夠更有效地降低LDL-C和TC的水平[8,12]。LDL-C在服藥后1周即迅速降低, 幅度達31.2%, 1月繼續(xù)降低至43.0%, LDL-C在1周內(nèi)的達標率高達48.2%, 1個月為77.6%, 充分體現(xiàn)了該治療方案強化降脂的效果, 并符合盡早達標的原則。hsCRP作為炎性指標, 間接反映ACS和斑塊的穩(wěn)定程度[13]。序貫治療降低hsCRP效果在1周即開始體現(xiàn), 并在1個月時仍保持優(yōu)勢, 提示序貫治療能夠更早地發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊方面的積極作用, 使患者更早獲益。同時, 序貫治療組6個月的心血管事件發(fā)生率較常規(guī)治療組顯著降低, 表明序貫治療方案可以顯著改善冠心病介入術(shù)患者的臨床預(yù)后。

本研究結(jié)果同時顯示, 序貫治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)治療組沒有顯著性差異, 不良反應(yīng)輕微。研究中未發(fā)現(xiàn)肌病、肌溶解、腎功能損害的病例, 轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率雖有增高趨勢, 但多呈輕度一過性升高, 僅有2例明顯升高（2.4%）, 且為可逆性。結(jié)果充分證實序貫治療方案安全可行, 患者耐受性良好。

綜上所述, 阿托伐他汀序貫治療在冠心病PCI術(shù)患者中的早期應(yīng)用, 具有良好的療效和安全性, 有較好的風險收益比, 充分體現(xiàn)了早應(yīng)用早獲益、強化治療更大獲益的理念, 值得臨床推廣。

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（編輯: 王雪萍）

Early atorvastatin sequential therapy in coronary heart disease patients after percutaneous coronary intervention

SUN Jinjin, ZHANG Haitao, ZHANG Ying, LUO Huilan, YU Xinya, WANG Junhua, HUANG Congchun

(Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital of Air Force, Beijing 100142, China)

To evaluate the safety and effectiveness of early atorvastatin sequential therapy in coronary heart disease (CHD) patients after percutaneous coronary intervention (PCI).A total of 170 CHD patients ready to receive PCI were randomly divided into sequential dose group (group A: atorvastatin 80mg as loading dose, then 40mg/d for 1 month and 20mg/d subsequently,=85) and ordinary dose group (group B: atorvastatin 20mg/d,=85).Laboratory records, such as blood lipid, hepatic function, renal function, creatine kinase (CK), hypersensitive Creactive protein (CRP) were observed at different time points including 1 week, 1month, 3months and 6months. Mainadverse cardiac events and adverse effects were also analyzed.Compared with baseline, the level of low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) and total cholesterol (TC) was significantly decreased at each time points in both two groups(＜0.05). The decreasing degree of LDL-C and TC level at 1week had significant differences between two groups(LDL-C:31.2%12.5%;TC:29.2%13.1%;＜0.05); meanwhile, the decreasing degree was keeping enlarged at 1month between two groups(LDL-C: 43.0%17.6%;TC: 41.3%22.3%;＜0.05). The change in LDL-C and TC level was not significantly different between the two groups at 3 and 6 months (＞0.05). The rate that LDL-C met predefined standard in group A was significantly higher than that in group B at 1week, 1month and 3months respectively. The hsCRP level was significantly decreased in both groups, which was more significant in group A than in group B at 1 week and 1 month[group A: (8.17±5.69)mg/L at pretreatment, (4.23±2.43)mg/L at 1 week, and (1.96±0.77)mg/L at 1 month respectively; groupB: (7.75±4.31)mg/L at pretreatment, (4.87±2.70)mg/L at 1 week, and (3.21±1.27)mg/L at 1 month respectively;＜0.05]. Incidence of main adverse cardiac events was significantly lower in group A than in group B at 6months (5.9%15.3%,＜0.05), which further decreased by 9.4% in group A. The adverse effects were very trivial and had no significant difference between two groups (＞0.05).The atorvastatin sequential therapy early used in CHD patients after PCI is superior to ordinary atorvastatin therapy in efficacy, which shows better clinical prognosis without increase of adverse effects.

coronary heart disease; statin sequential therapy; atorvastatin; percutaneous coronary intervention

R541.4

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00049

2011-11-15;

2011-12-17

黃叢春, Tel:010-66928118-6220, E-mail: hlshiyi@sina.com