呂蓓麗（綜述） 王文君（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 上海 200090）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指連續(xù)自然流產(chǎn)2次及2次以上者，在育齡期婦女中的發(fā)生率約為1%～5%［1］，其已知的病因可歸結(jié)為遺傳因素（如夫妻染色體異常和胚胎染色體異常）、內(nèi)分泌因素（如黃體功能不全、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥等）、免疫性因素（如封閉抗體缺乏等）、感染因素（如弓形蟲、衣原體、支原體感染等）、解剖因素（如子宮畸形、宮頸機能不全、子宮肌瘤、宮腔粘連等）以及不良生活習(xí)慣或合并有內(nèi)科疾病。但仍有30%～40%的患者流產(chǎn)原因不明，許多研究者通過測定患者體內(nèi)胰島素水平，發(fā)現(xiàn)有RSA史的患者在孕早期胰島素抵抗（insulin resistance，IR）的發(fā)生率較普通孕婦增加［2］。本文通過分析RSA與IR之間的相關(guān)性，期望能幫助臨床醫(yī)師拓寬思路，對于流產(chǎn)原因尚不明確的RSA患者，如能在孕前或者孕早期明確流產(chǎn)原因，從而采取針對性的治療措施，對防止再次發(fā)生流產(chǎn)有積極的臨床意義。

西醫(yī)關(guān)于RSA與IR相關(guān)性的認識

高胰島素可導(dǎo)致高雄激素引起流產(chǎn) 目前研究已表明，過高的胰島素不僅可通過多途徑促使卵巢產(chǎn)生過多雄激素，也可以促使腎上腺雄激素分泌增加，產(chǎn)生過高水平的雄激素［3］。而且高胰島素可導(dǎo)致高雄激素引起流產(chǎn)，高胰島素也可抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG），從而使循環(huán)中SHBG進一步下降，游離睪酮進一步升高。另外，高胰島素也可抑制肝臟合成胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（insulin－like growth factor－binding protein－I，IGFBP－I），使循環(huán)中胰島素生長因子（insulin－like growth factor，IGF）升高，后者也可促使卵巢分泌過多雄激素［4］。Okon等［5］研究發(fā)現(xiàn)，15%～26%RSA患者存在高雄激素血癥，導(dǎo)致其流產(chǎn)率增加的機制可能為：子宮內(nèi)膜上存在著雄激素受體，增高的雄激素與之結(jié)合，影響了子宮內(nèi)膜的增生、黃體期子宮內(nèi)膜的分泌反應(yīng)及妊娠蛻膜發(fā)育。同時高胰島素血癥也可通過增加的雄激素共同影響患者的受孕及胚胎著床而致流產(chǎn)。

胰島素樣生長因子系統(tǒng) IGFs結(jié)構(gòu)與胰島素相似，由 IGF－Ⅰ、IGF－Ⅱ、IGF 受 體、IGFBP 及IGFBP水解酶組成，具有促進細胞增殖、分化、代謝等多種生物學(xué)效應(yīng)。陳莉等［6］通過研究發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)組血清中IGF－Ⅰ、IGF－Ⅱ、IGFBP－Ⅰ水平低于對照組，得出以下結(jié)論：IGF－Ⅰ可增加體外培養(yǎng)與孕早期滋養(yǎng)細胞的增殖活性，直接刺激胎兒神經(jīng)、骨骼、血液和內(nèi)分泌等系統(tǒng)的發(fā)育［3］，故IGF－Ⅰ與早期胚胎和胎盤的正常生長密切相關(guān)。

IGF－Ⅱ同胰島素一樣，可刺激葡萄糖在胎盤內(nèi)的轉(zhuǎn)運、合成，對胎盤的形成與功能有顯著影響，進一步影響胎兒生長發(fā)育［7］。據(jù)報道，在妊娠的前3個月，IGF－Ⅱ是早期合體滋養(yǎng)層細胞增殖和（或）分化的自分泌調(diào)節(jié)者，在孕6周，IGF－Ⅱ隨絨毛外合體滋養(yǎng)層滲透入母體蛻膜，參與調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細胞的侵襲過程［8］。

IGFBP作為IGFs的重要組成部分，不僅以高親和力結(jié)合、運轉(zhuǎn)IGF，延長其半衰期，調(diào)控其生物活性，且具有獨立的生物活性。IGFBP－Ⅰ可抑制IGF－Ⅱ的生物活性，同時可與滋養(yǎng)層細胞表面整合素相互作用，阻礙滋養(yǎng)層細胞侵襲，使胚胎著床淺而易于流產(chǎn)。Jakubowicaz等［9］發(fā)現(xiàn)IR使孕早期IGFBP－Ⅰ的濃度降低，即胰島素可以負性調(diào)節(jié)IGFBP－I的濃度，從而增加孕早期流產(chǎn)的幾率。

因此，IGFBP－Ⅰ與IGF－Ⅱ共同組成一個調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，使胚胎精確地在子宮蛻膜內(nèi)著床并形成胎盤，而胰島素可以調(diào)節(jié)其濃度，致使流產(chǎn)風(fēng)險增加。因而可以將IGFs作為預(yù)測自然流產(chǎn)的敏感因子。

高胰島素可導(dǎo)致高半胱氨酸血癥引起流產(chǎn) 胚胎的丟失可能與高半胱酸血癥有關(guān)。高半胱氨酸血癥可增加血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活血小板，促進血栓形成，并刺激血管平滑肌細胞增殖，促進內(nèi)皮凋亡，干擾母胎界面的子宮內(nèi)膜血流和血管完整性，使子宮內(nèi)膜環(huán)境不利于胚胎種植或使早期流產(chǎn)可能性增加。Yilmaz等［10］研究發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者存在高半胱酸血癥與IR呈正相關(guān)，因此，高胰島素可通過增加血管半胱氨酸水平導(dǎo)致孕卵種植失敗。

胰島素和血纖溶系統(tǒng) 研究發(fā)現(xiàn)，血漿纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI）的活性是一個顯著而獨立的流產(chǎn)危險因素。Sun等［11］認為PAI－1的合成受到胰島素的調(diào)節(jié)，即高胰島素血癥能上調(diào)PAI－1水平，而PAI－1能誘發(fā)絨毛血栓形成，從而影響胎盤循環(huán)，使滋養(yǎng)層發(fā)育不良，導(dǎo)致胎兒血供不足而發(fā)生流產(chǎn)。

由此看來，IR可引起性激素異常，而性激素異常也會影響胰島素的敏感性，兩者互為因果。對于IR，目前國內(nèi)外的研究大都集中在多囊卵巢綜合征PCOS患者中，這一人群IR發(fā)生率較高，考慮到有些患者確實存在PCOS但尚未得到診斷，因此有RSA史的患者應(yīng)進行葡萄糖耐量（oral glucose tolerance test，OGTT）及胰島素釋放試驗、雄激素水平測定、超聲監(jiān)測卵泡等，以明確有無PCOS。Craig等［3］選取74例有RSA史的患者，測定其非孕時空腹血糖和胰島素，發(fā)現(xiàn)有RSA史患者的IR發(fā)生率增高。Li等［12］對107例接受輔助生殖治療的患者進行一項隊列研究，認為IR可能是獨立于PCOS及肥胖之外的引起自然流產(chǎn)的獨立危險因素。除了非孕期的研究，王蘊慧等［13］還對有RSA史而非PCOS患者進行孕早期空腹血糖、胰島素水平檢測及OGTT、胰島素釋放試驗，得出結(jié)論：有RSA而非PCOS患者在孕早期空腹血糖及胰島素水平無明顯差異，但IR發(fā)生率較普通孕婦有所增加的。

中醫(yī)關(guān)于RSA與IR相關(guān)性的認識RSA屬中醫(yī)屢孕屢墮、滑胎范疇。祖國醫(yī)學(xué)對滑胎的認識和治療由來已久，《女科要旨》記載有“慣患半產(chǎn)”，還有“應(yīng)期而墮”；《醫(yī)宗金鑒·婦科心法》記載有“無故至期數(shù)小產(chǎn)”；《諸病源候論》首先提出“數(shù)墮胎”之名，又指出“妊娠而恒腰痛者”為“喜墮胎”之候，提示了腎虛和滑胎的關(guān)系。

現(xiàn)代中醫(yī)研究認為IR的發(fā)生發(fā)展主要是由于臟腑功能失調(diào)及其病理產(chǎn)物的產(chǎn)生，臟腑功能失調(diào)主要責(zé)之于腎、肝、脾，病理產(chǎn)物主要責(zé)之于痰、瘀、毒。中醫(yī)認為，痰濕形成主要責(zé)之于脾腎等臟腑氣化功能失調(diào)，津液代謝障礙。張曉金等［14］研究顯示，中醫(yī)辨證為痰濕型PCOS患者的空腹胰島素水平較高，IR癥狀較其他證型患者明顯。吳效科［15］提出，IR是中醫(yī)“痰濁”致病的重要病機之一，痰為陰邪，損傷脾腎之陽，使脾氣運化水液功能和腎主行水功能下降，體內(nèi)水液代謝失常，聚集成痰濕。

在臨床上有RSA史合并IR的患者多見腰膝酸軟、倦怠乏力、胃納如?；蚴秤ⅰ⒖谀?，可伴大便溏泄，舌質(zhì)淡胖可見齒痕，脈細濡等證候，常辨證為脾腎兩虛型居多?！毒霸廊珪烦珜?dǎo)“凡治墮胎者，必當(dāng)察此養(yǎng)胎之源，而預(yù)陪其損”的預(yù)防性治療措施，應(yīng)用胎元飲、泰山磐石散健脾補腎、益氣養(yǎng)血以安胎?！陡登嘀髋啤分赋觥把a先后二天之脾與腎，正所以固胞胎之氣與血，脾腎可不均補乎”。后世大多醫(yī)家也將滑胎的病因病機歸結(jié)于脾腎兩臟，認為腎不載胎、脾失攝養(yǎng)，沖任氣血不調(diào)、胎元不固是發(fā)病的關(guān)鍵。

IR的測定方法對于有RSA史的患者，無論其是否有PCOS史，尤其在尚未明確流產(chǎn)原因時，僅僅通過檢查空腹血糖和胰島素并不能很好地反映出其是否存在IR。因肝臟與周圍組織（肌肉、脂肪等）的IR程度存在分離現(xiàn)象，肝臟IR主要表現(xiàn)為空腹血糖升高，而周圍組織IR主要表現(xiàn)為糖負荷后血糖升高，但臨床上許多患者往往表現(xiàn)為空腹血糖、胰島素水平正常，糖負荷后血糖升高，說明其外周組織IR程度大于肝臟，呈現(xiàn)出血糖及胰島素峰值后延。李華等［16］提出胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment，HOMA－IR＝空腹血糖×空腹胰島素／22．5）結(jié)合OGTT后血糖和胰島素的曲線下面積及混合胰島素敏感度（ISIcomp）可以更好地反映患者存在的IR和糖代謝異常的變化特點。

結(jié)語綜上所述，可以認為不明原因RSA可能與IR有關(guān)，建議此類患者準備再次懷孕或者一旦懷孕后進行OGTT及胰島素釋放試驗，了解是否存在糖耐量異常及IR，對于存在上述問題的患者，可通過控制體重（包括低熱量飲食和耗能鍛煉兩種方式）、使用二甲雙胍類胰島素增敏劑改善IR，從而對預(yù)防再次流產(chǎn)起到積極的作用［17－18］。由于二甲雙胍妊娠期用藥的胎兒安全性問題目前尚缺乏確定的臨床證據(jù)，因此能否在孕早期繼續(xù)使用二甲雙胍類藥物來預(yù)防流產(chǎn)仍有待于進一步的研究與探索。

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