王書(shū)杰 張 濤 盧勝家

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科 長(zhǎng)沙 410007）

成人Still病（adult onset Still′s disease，AOSD）曾被稱(chēng)為變應(yīng)性亞敗血癥，是一種病因未明，以高熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎并伴有血象增高、肝脾及淋巴結(jié)腫大為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。男女罹病相近，散布世界各地，無(wú)地域差異，患病年齡多在16～35歲。由于無(wú)特異診斷標(biāo)準(zhǔn)，常常需排除感染、腫瘤后才考慮其診斷，因此，臨床上診斷AOSD十分因難。某些患者即便診斷為AOSD，還需在治療中密切隨診，以進(jìn)一步除外感染和／或腫瘤的發(fā)生。一青年男性，有酒精性肝硬化基礎(chǔ)病，在飲酒后病情加重合并AOSD病，以此為線(xiàn)索，探討在酒精性肝病基礎(chǔ)上AOSD的發(fā)病機(jī)制。

臨床資料患者，男，32歲，因反復(fù)乏力、納差9月，腹脹尿黃消瘦3月，癥狀加重伴身目黃7天，于2011年9月入院?；颊咴缬?010年12月開(kāi)始出現(xiàn)乏力、納差，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查肝功能輕度異常，其后癥狀反復(fù)，2011年6月癥狀加重，并伴有腹脹，尿黃，進(jìn)行性消瘦，在某市級(jí)醫(yī)院查B超示：肝硬化，腹水；肝功能輕度異常，診斷為“酒精性肝硬化”，經(jīng)戒酒、護(hù)肝等（具體不詳）治療半月后，癥狀緩解，肝功能正常出院。2011年8月下旬因大量飲酒，日飲過(guò)1kg，1周前出現(xiàn)乏力、納差、腹脹，身目尿黃染，膝關(guān)節(jié)酸痛。入院時(shí)查體溫39．1℃，心率103次／min，體重42kg，慢性肝病面容，皮膚及鞏膜深度黃染；可見(jiàn)肝掌及胸部數(shù)個(gè)蜘蛛痣，左鎖骨上窩和雙側(cè)腹股溝可觸及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，質(zhì)軟、無(wú)壓痛；咽部充血紅腫，扁桃體不大，心律齊無(wú)雜音，雙肺呼吸音清，腹部稍隆，臍周壓痛明顯，無(wú)反跳痛，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，腸鳴音較活躍；肝于肋下三橫指處可捫及，質(zhì)韌，輕度壓痛，脾肋下一橫指處可捫及，質(zhì)軟，無(wú)壓痛，雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛；雙下肢肌肉萎縮，肌力Ⅳ級(jí)，膝關(guān)節(jié)腫大，無(wú)壓痛，腓腸肌擠壓痛，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查示：白細(xì)胞17．36（1×109／L）、中性粒細(xì)胞比例82．14%、紅細(xì)胞2．47（1×1012／L）、血色素91g／L、血小板237（1×109／L）；谷丙轉(zhuǎn)氨酶50 IU／L、谷草轉(zhuǎn)氨酶172IU／L、谷酰轉(zhuǎn)肽酶1871IU／L、總膽紅素144．3μmol／L、直接膽紅素110．4μmol／L、白蛋白32．4g／L；凝血酶原時(shí)間16s、凝血酶原活動(dòng)度55%；多次血培養(yǎng)（－）；大便和痰培養(yǎng)均見(jiàn)少量真菌；腹水生化無(wú)異常，腹水培養(yǎng)見(jiàn)施氏葡萄球菌；病毒標(biāo)志物（－）；類(lèi)風(fēng)濕因子（－）；抗鏈球菌溶血素672 μmol／mL、風(fēng)濕病多肽抗體譜（－）；血沉62mm／h；PPD皮試（－）、結(jié)核抗體（－）；甲胎蛋白16．3μg／L；血清鐵蛋白437．56ng／mL；各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物、抗核抗體和自身抗體等均為陰性。骨穿報(bào)告示：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，其余正常。彩超示：肝臟彌漫性腫大和脾大，右下腹闌尾區(qū)未見(jiàn)異常聲像；X線(xiàn)示：左側(cè)少量包囊性胸腔積液；增強(qiáng)CT示：（1）左側(cè)包囊性胸腔積液，左側(cè)葉間胸膜增厚；（2）肝右葉脂肪侵潤(rùn)，血流灌注不良，門(mén)脈周?chē)馨退[；（3）慢性膽囊炎；（4）少量腹水。診斷：（1）成人Still?。唬?）酒精性肝?。ㄊТ鷥斊冢?。給予甲潑尼龍1g／天靜脈滴注沖擊治療3天，癥狀明顯改善，繼續(xù)維持甲潑尼龍40mg／天口服，并給予甲氨蝶呤15mg每周1次口服，期間輔以谷胱甘肽護(hù)肝、門(mén)冬氨酸鉀鎂退黃以及抗真菌藥等對(duì)癥支持治療，4周后肝酶接近正常，臨床癥狀消失。1個(gè)月后隨訪。

討論AOSD的診斷采用 Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)［1－2］：主要條件：（1）發(fā)熱≥39．0℃并持續(xù)l周以上；（2）關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上；（3）典型皮疹；（4）血白細(xì)胞≥10（1×109／L）。次要條件：（1）咽痛；（2）淋巴結(jié)和／或脾腫大；（3）肝功能異常；（4）類(lèi)風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性。尚需排除感染性疾病，惡性腫瘤和其他風(fēng)濕病。符合5項(xiàng)或更多條件（至少含2項(xiàng)主要條件）可作出診斷。本案例符合主要條件中的（1）、（2）、（4）項(xiàng)，次要條件完全符合，只是咽痛癥狀不典型。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室資料可排除惡性腫瘤和其他風(fēng)濕病，但大便和痰培養(yǎng)均見(jiàn)少量真菌，以及腹水培養(yǎng)見(jiàn)施氏葡萄球菌，依據(jù)藥敏結(jié)果予以頭孢他啶靜脈給藥聯(lián)合口服左氧氟沙星治療，同時(shí)予以氟康唑靜脈給藥聯(lián)合兩性霉素B霧化等治療，1周后復(fù)查結(jié)果陰性，但血象無(wú)明顯變化，因此排除感染性發(fā)熱。

酒精性肝硬化合并的感染，極有可能是AOSD發(fā)病的誘因。AOSD病因尚未完全明確，一般認(rèn)為可能與感染、免疫及遺傳因素有關(guān)［3］，本例是一酒精性肝硬化患者，近1年時(shí)間數(shù)次住院治療，用藥頻繁，加之此次又合并有真菌感染和施氏葡萄球菌雙重感染，這極有可能是并發(fā)AOSD的誘因。感染的大量細(xì)菌作為重要的協(xié)同因素影響自身免疫反應(yīng)的發(fā)生，此類(lèi)感染所引起的變態(tài)反應(yīng)可能是慢性感染與過(guò)敏反應(yīng)或自身免疫反應(yīng)的組合，這在AOSD急性期起一定的作用。而AOSD可能有I型和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)同時(shí)參與發(fā)病，即Th1／Th2的失衡，Chen等［4］認(rèn)為AOSD患者外周血中Thl／Th2比例較高，并與活動(dòng)性相關(guān)，對(duì)有皮疹及滑膜炎的患者活檢也得到同樣的結(jié)果，并提出Thl分泌的細(xì)胞因子在AOSD發(fā)病中可能占主導(dǎo)地位。

酒精性肝硬化的發(fā)生與TNF－α和IL－8等細(xì)胞因子升高密切相關(guān)［5］。酒精性肝炎患者的TNF－α水平升高，且與酒精性肝損傷的生化指標(biāo)相關(guān)，本例患者肝功能重度損傷，提示TNF－α水平顯著升高。TNF－α是由活化的單核－巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的致炎細(xì)胞因子，參與自身免疫的炎癥過(guò)程，是介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)的重要效應(yīng)因子，因此，在酒精性肝硬化伴嚴(yán)重肝損傷的患者，單核－巨噬細(xì)胞處于高度活化狀態(tài)。單核－巨噬細(xì)胞的活化是AOSD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)［6］。有研究結(jié)果表明［7］，AOSD活動(dòng)期血清TNF－α水平升高，且血清TNF－α水平與病情活動(dòng)性相關(guān)。因此，酒精性肝硬化中單核－巨噬細(xì)胞的活化是AOSD發(fā)病的基礎(chǔ)。IL－8同樣是由活化的單核－巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是一種重要的促炎癥性細(xì)胞因子，在乙醇誘導(dǎo)下，通過(guò)內(nèi)毒素、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物（如花生四烯酸）、INF－α、IL－1等的刺激，由單核－巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞及Kupfer細(xì)胞產(chǎn)生，在酒精性肝硬化發(fā)病中具有介導(dǎo)肝中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和促進(jìn)乙醇誘導(dǎo)的肝損傷作用。IL－8可以促進(jìn)骨髓生成白細(xì)胞，并在發(fā)熱時(shí)聚集白細(xì)胞，從而引起活動(dòng)期AOSD患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高和肝脾腫大。因此，IL－8水平的升高是單核－巨噬細(xì)胞活化的產(chǎn)物，不僅在AOSD的發(fā)病和進(jìn)展中均起著重要作用。另外，Chen等［4］對(duì)未治療的50例活動(dòng)性AOSD研究發(fā)現(xiàn)，IL－8、TNF－α的水平與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和正常對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步證實(shí)IL－8、TNF－α在 AOSD的病理機(jī)制中起著重要作用。因此，酒精性肝硬化合并AOSD與肝硬化后的感染及免疫抑制狀態(tài)的改變密切相關(guān)。本例患者使用糖皮質(zhì)激素藥物甲潑尼龍和免疫抑制劑甲氨喋呤后病情得到有效控制且未復(fù)發(fā)，可能是兩藥對(duì)機(jī)體的免疫抑制作用所致。

酒精性肝硬化； 成人Still?。ˋOSD）； 發(fā)病機(jī)制

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