西安體育學(xué)院健康科學(xué)系（西安710068） 劉 濤 綜述 黃志剛 審校

阿爾茨海默?。ˋD）是以漸進(jìn)性遺忘為主要癥狀的一種神經(jīng)退行性疾病，其主要病理改變是神經(jīng)元外β－淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑和神經(jīng)元內(nèi)過度磷酸化的tau蛋白形成的纖維纏結(jié)細(xì)絲以及累及小動脈的血管淀粉樣變性。磷酸化tau蛋白構(gòu)成的神經(jīng)纖維纏結(jié)和血管淀粉樣變性的核心物質(zhì)為淀粉樣前體蛋白（APP），APP在β和γ裂解酶的作用下生成Aβ。在AD的這些特征性病理改變形成過程中，各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制起了非常重要的作用，本文對阿爾茨海默病信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 AD與Wnt信號傳導(dǎo)通路 Wnt信號通路是生物進(jìn)化中一條極為保守的通路。β－連環(huán)蛋白（β－catenin）和糖元合成激酶－3β（GSK－3β）是 Wnt信號通路的重要成員，這條通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對細(xì)胞粘附和細(xì)胞命運(yùn)決定有關(guān)鍵性的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常一定程度上引起了AD主要病理學(xué)改變的發(fā)生、發(fā)展。據(jù)報道，家族性AD的早老素－1（PS－1）蛋白來自與細(xì)胞粘附有關(guān)的Wnt信號蛋白β－catenin，在常染色體PS－1基因占優(yōu)勢突變引起的AD病人中，其β－catenin的水平明顯下降。PS－1基因突變可以使β－catenin轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，影響 Wnt信號的活性［1］。鋰是Wnt通路的抑制劑，研究表明，當(dāng)神經(jīng)元與Aβ原纖維共孵育時可顯示一個明顯的濃度依賴性的β－catenin的水平下降，當(dāng)Aβ與鋰共孵育時可逆轉(zhuǎn)這種下降，使神經(jīng)元免受Aβ的細(xì)胞毒性，維持神經(jīng)元胞體、軸突和樹突的形態(tài)結(jié)構(gòu)［2］。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)，β－catenin水平可以作為Aβ細(xì)胞毒性大小的標(biāo)志物。更進(jìn)一步的研究證實(shí)，Wnt信號阻止Aβ注入大鼠海馬引發(fā)的行為障礙，同時也證明當(dāng)將鋰和Aβ同時注入腦內(nèi)，鋰可以提高大鼠的空間記憶能力并阻止Aβ引發(fā)的行為學(xué)異常［3］。GSK－3β是一個進(jìn)化保守的絲／蘇氨酸激酶，它是 Wnt信號通路的中心環(huán)節(jié)。研究表明，Aβ可激活GSK－3β，活化的GSK－3β可誘導(dǎo)tau蛋白的過度磷酸化，導(dǎo)致神經(jīng)軸突運(yùn)輸障礙，引起神經(jīng)細(xì)胞死亡［4］。組織病理學(xué)顯示注入Aβ引起大鼠海馬齒狀回上葉神經(jīng)元丟失，并且有一個強(qiáng)烈的GSK－3β免疫陽性產(chǎn)物圍繞Aβ沉淀物，這些數(shù)據(jù)與過度表達(dá)GSK－3β的轉(zhuǎn)基因小鼠引起的神經(jīng)退化相一致。在AD病人腦中，GSK－3β在富含神經(jīng)纖維纏結(jié)的神經(jīng)元中高度表達(dá)，GSK－3β的表達(dá)與神經(jīng)纖維纏結(jié)的產(chǎn)生是平行的。在細(xì)胞水平，培養(yǎng)的原代海馬神經(jīng)元暴露于Aβ一定時間后可以激活GSK－3β。應(yīng)用GSK－3β反義核苷酸或GSK－3β抑制劑鋰可以抑制GSK－3β的活性，從而保護(hù)神經(jīng)元免受 Aβ的毒性［5－6］。GSK－3β也能調(diào)節(jié) APP代謝過程，活化的GSK－3β可通過增強(qiáng)APP的β裂解途徑增加Aβ的產(chǎn)量，這一過程與 AD的早期病理過程相似［7］。GSK－3β也是使tau蛋白過度磷酸化的激酶之一，過度磷酸化的tau蛋白是神經(jīng)纖維纏結(jié)的主要成分。GSK－3β可以順次激活tau的磷酸化位點(diǎn)，形成雙股螺旋結(jié)構(gòu)。GSK－3β在轉(zhuǎn)基因鼠的過表達(dá)會導(dǎo)致海馬神經(jīng)元的tau蛋白過度磷酸化，當(dāng)通過鋰抑制GSK－3β的活性后，tau的過度磷酸化被阻滯，去磷酸化的tau蛋白與微管結(jié)合，促進(jìn)微管組裝，保證神經(jīng)軸突的運(yùn)輸正常［8］。由GSK－3β活化引起的過度磷酸化的tau蛋白也會誘導(dǎo)Caspase－3裂解APP產(chǎn)生羧基端片段C31，C31的產(chǎn)生會反過來增強(qiáng)GSK－3β的表達(dá)和tau蛋白的磷酸化［9］。一些研究表明，Aβ的刺激也可導(dǎo)致蛋白激酶C（PKC）及其同工酶活性以不同的方式降低，而GSK－3β的失活可導(dǎo)致PKC激酶的激活。激活的PKC可以明顯增加細(xì)胞的活性，如在培養(yǎng)的原代大鼠海馬神經(jīng)元中，PKC的激活可以有效對抗Aβ的毒性［10］。雖然，Aβ的毒性與Wnt信號通路之間確切的聯(lián)系還不十分清楚，但針對Wnt信號的治療策略也是治療AD的方向之一。

2 AD與MAPK激酶途徑 MAPK是一組絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外和胞內(nèi)的各種刺激引起細(xì)胞反應(yīng)。這些反應(yīng)包括細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核靶蛋白的磷酸化從而激活轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。哺乳動物的MAPK家族包括細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、c－Jun氨基末端激酶（JNK）和p38蛋白激酶（p38kinases）。激活MAPK激酶可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖、死亡和生存。不同的研究都證實(shí)ERK1／2在促細(xì)胞生存信號通路中扮演著重要的角色，ERK1／2的激活對神經(jīng)元的存活是非常必要的［11］。在培養(yǎng)的小鼠原代神經(jīng)細(xì)胞系中，抑制ERK1／2的活性可以對抗氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)毒性［12］。有人還研究了ERK通路在Aβ所致細(xì)胞毒性中的作用，觀察到大鼠大腦皮層細(xì)胞在暴露于Aβ24h后引起ERK1／2的下調(diào)［13］。另有研究表明 MAPK通路在海馬長時程增強(qiáng)（LTP）中起非常重要的作用，高頻刺激后可以引起海馬CA1／CA2區(qū)活化的MAPK蛋白含量升高，而預(yù)先用ERK通路抑制劑PD098059或U0126可抑制MAPK的激活引起的大鼠空間學(xué)習(xí)記憶損害。有趣的是，在研究人類AD大腦，AD小鼠模型腦和各種體外AD模型發(fā)現(xiàn)激活壓力應(yīng)激性激酶特別是JNK，是AD相關(guān)性的神經(jīng)元退化的關(guān)鍵因素。將Aβ加入到培養(yǎng)的原代皮層神經(jīng)元中可以看到JNK通路被激活，并順次激活下游的Caspases蛋白和凋亡基因Bax［14］。免疫染色顯示，在AD病人腦中退化的神經(jīng)元中，JNK顯著激活并伴隨著細(xì)胞內(nèi)Aβ的聚集，JNK的活化也會導(dǎo)致tau蛋白的過度磷酸化［15］。所有證據(jù)都顯示抑制JNK的活性可以抑制Aβ的毒性并阻止Caspase的活化。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為，激活ERK1／2與細(xì)胞生存有關(guān)，而JNK和P38的激活與凋亡有關(guān)，現(xiàn)在看來這種觀點(diǎn)過于簡單。MAPK確切的作用機(jī)制高度依賴于細(xì)胞類型，細(xì)胞的生長狀態(tài)及所受刺激的種類和強(qiáng)度。

3 AD與Akt激酶途徑 Akt又稱蛋白激酶B（PKB）是一種絲氨酸／蘇氨酸激酶，它可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、遷移、糖代謝、轉(zhuǎn)錄、蛋白合成、血管發(fā)生和細(xì)胞生存等效應(yīng)。成年人的Akt1和Akt2基因在正常情況下處于失活狀態(tài)，在一些神經(jīng)營養(yǎng)因子或細(xì)胞因子刺激后其基因表達(dá)迅速增加。叉頭轉(zhuǎn)錄因子（Foxo3a，F(xiàn)KHRL1）、GSK－3β和Bad是 Akt的三種重要底物。Foxo3a存在于胞質(zhì)中，隨著其活化而轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，可導(dǎo)致細(xì)胞變性以至死亡。在AD細(xì)胞模型中，當(dāng)Foxo3a保持磷酸化狀態(tài)超過12h后，就會引起Caspase級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，這可能是AD的發(fā)病機(jī)制之一。據(jù)報道［16］，在神經(jīng)系統(tǒng)遭受氧化應(yīng)激的損傷過程中，F(xiàn)oxo3a的蘇氨酸32位點(diǎn)和絲氨酸253位點(diǎn)被磷酸化而處于活化狀態(tài)，而活化的Akt可使Foxo3a去磷酸化從而起到保護(hù)效應(yīng)。Akt也調(diào)節(jié)GSK－3β的活性，激活A(yù)kt信號通路可以抑制GSK－3β的活性。在AD動物模型和細(xì)胞模型受損的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，通過激活A(yù)kt可降低GSK－3β的活化從而減輕 Aβ的神經(jīng)毒性效應(yīng)［17］。Bad是Bcl－2同源性亞科成員，它是促凋亡蛋白之一，也是Akt的重要底物。Akt可以通過磷酸化Bad的絲氨酸殘基使其失活，維持線粒體膜電位，阻止細(xì)胞色素C釋放到胞質(zhì)中，從而抑制凋亡［18］。Bcl－2家族成員與AD的神經(jīng)元損傷有密切關(guān)系。Aβ1－42可以激活Bax和Caspse－3引起細(xì)胞凋亡。另有研究報道，將Aβ1－40注射到大鼠的側(cè)腦室可導(dǎo)致Bax的上調(diào)和Bcl－2表達(dá)的下降，而應(yīng)用藥物激活A(yù)kt信號通路可以逆轉(zhuǎn)Aβ1－40引起的變化，起到保護(hù)效應(yīng)［19］。當(dāng)然，Akt信號通路非常復(fù)雜，它的下游分子還有很多，和其它信號通路也有“串話”效應(yīng)，其保護(hù)機(jī)制值得進(jìn)一步探索。

4 展望與前景 從以上綜述可以看出，在AD的特征性病理改變形成過程中 Wnt、MAPK和Akt以及其它一些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子起了很重要的作用，但是，目前的研究還僅僅停留在對不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子進(jìn)行檢測的水平上，尚無同時檢測幾種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，然后對它們之間的關(guān)系做一個系統(tǒng)的分析，從而得出關(guān)于AD的信號機(jī)制的大致面貌的研究。因此，有必要進(jìn)行這方面的研究，并希望以此能為AD治療開辟一條新的途徑。

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