馬文靜 郭雙雙張立成 任守雷 朱鵬飛

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000；2.濟(jì)南軍區(qū)第88醫(yī)院，山東 泰安 271000)

肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，近年來肝癌的發(fā)病率和死亡率逐年增高。手術(shù)切除是其治療的首選方法，但由于其發(fā)病隱匿，大部分患者臨床發(fā)現(xiàn)時多為中晚期或由于其嚴(yán)重的心肺腎功能障礙已失去手術(shù)機(jī)會，同時，肝癌對放化療不敏感，治療效果非常有限。上世紀(jì)九十年代熱消融治療技術(shù)迅速興起，這是腫瘤非手術(shù)治療的重大進(jìn)展，熱消融技術(shù)主要包括微波消融、射頻消融、激光、冷凍和高強(qiáng)度聚焦超聲等[1]。微波消融(microwave ablation，MWA)治療技術(shù)具有熱效率高、痛苦小、高溫?zé)釄鼍鶆?、凝固區(qū)壞死徹底、充血帶窄、受血流影響因素小等特點(diǎn)在局部熱療中顯示出較大的優(yōu)勢[2]。本文就肝癌微波消融治療進(jìn)展作一綜述。

1 微波消融的簡介

微波是一種高頻電磁波，頻率為300 MHz～300GHz，波長為1 mm～1 m，臨床上最常用的是微波頻率2450 MHz，波長12.25 cm。其通過微波輻射器將電磁波能量轉(zhuǎn)換成微波輻射能，輻射能被組織吸收后轉(zhuǎn)換成熱能，從而使組織受熱溫度升高。微波對生物組織的加熱主要通過離子加熱和偶極子加熱來實現(xiàn)的，即在微波交變電場的作用下，鉀、鈉、氯等帶電離子的振動和水、蛋白質(zhì)分子等極性分子的轉(zhuǎn)動與鄰近的離子或分子摩擦碰撞而產(chǎn)生熱量，其加熱具有速度快、均勻、高效、易于控制等優(yōu)點(diǎn)[3]。微波消融治療就是通過影像技術(shù)的引導(dǎo)，將植入式微波天線插入到腫瘤中心在短時間內(nèi)產(chǎn)生局部60～100 ℃的高溫，癌細(xì)胞的熱耐受能力差，42 ℃以上就能殺死，54 ℃(3min)或60 ℃(即刻)便可使腫瘤組織發(fā)生不可逆凝固性壞死，即通過對生物組織的內(nèi)源性加熱使腫瘤原位滅活或局部根除[4]。

2 適應(yīng)癥、禁忌癥及并發(fā)癥

2.1適應(yīng)癥

微波消融治療肝癌的適應(yīng)癥[5]廣泛，主要包括：①直徑≤5 cm的單發(fā)腫瘤；②數(shù)目≤3個, 單個腫瘤最大徑≤3 cm的多發(fā)腫瘤；③腫瘤距離肝門部肝總管、左右肝管或胃腸管的距離≥0.5 cm；④無血管、膽管癌栓或肝外轉(zhuǎn)移灶；⑤肝功能分級為Child A級或B級, 無腹水或僅有少量腹水；⑥凝血酶原活性>50%, 血小板計數(shù)>70×109/L。微波消融以一次(可多點(diǎn)進(jìn)針)原位滅活為主要目的，對于晚期腫瘤，其也可降低腫瘤負(fù)荷，延長生存期。

2.2禁忌癥

微波消融的注意事項及禁忌癥[4]：①彌漫性肝癌、巨塊型肝癌；②嚴(yán)重的凝血功能障礙，凝血酶原活動度<40%，凝血酶原時間>30 s，血小板<30×109/L， 經(jīng)輸血、預(yù)防出血等治療仍無改善者；③重度黃疸或大量腹水，經(jīng)利尿、保肝、糾正白蛋白等治療后控制不良者；④肝功能分級Child C級者原則上禁用；⑤嚴(yán)重心肺腎功能損害，不能耐受手術(shù)者；⑥有急性或活動性的感染病變者應(yīng)在感染控制后治療；⑦腫瘤距肝總管、左右肝管或胃腸管的距離≤0.5cm者慎用。

2.3并發(fā)癥

微波消融的并發(fā)癥較少，且可以防治，其與消融范圍、穿刺次數(shù)及路徑、圍手術(shù)期的處理等有關(guān)，主要有以下幾點(diǎn)：

(1)術(shù)后出血：微波消融術(shù)后出血多由穿刺或消融過程中損傷肝內(nèi)血管所致，也與腫瘤的位置、患者的凝血及肝功能情況、操作者的熟練度等有關(guān)。唐裕福等[6]對156例肝癌患者行266次微波消融治療，術(shù)后11 例次( 11 例患者) 出血, 出血率為4.87%，其中膽道出血2例，腹腔出血9例。11例出血患者經(jīng)治療后10例恢復(fù)，1例因止血無效死亡。為預(yù)防出血，操作者應(yīng)熟悉肝臟解剖，明確穿刺方向，避開重要血管，避免多次穿刺，同時加強(qiáng)保肝、補(bǔ)充凝血因子的治療。

(2)術(shù)中血紅蛋白尿[7]：其發(fā)生的原因可能與腫瘤病灶與周圍血管的關(guān)系、在肝內(nèi)的位置、微波固化強(qiáng)度及持續(xù)時間等因素有關(guān)。血紅蛋白尿這一并發(fā)癥本身對患者的影響并不顯著,給予維生素C、堿化尿液等治療,術(shù)后24～72 h即可恢復(fù)正常。但是,術(shù)中血紅蛋白尿的發(fā)生往往提示病灶區(qū)域熱量集聚不良,病灶區(qū)腫瘤組織很難達(dá)到完全發(fā)生凝固性壞死的結(jié)果。因此，當(dāng)治療術(shù)中發(fā)生血紅蛋白尿時,應(yīng)當(dāng)聯(lián)合其他方法綜合治療以提高微波消融治療的療效。

(3)肝膿腫：其與腫瘤壞死、液化后壞死液不能及時排出或熱效應(yīng)損傷了肝內(nèi)微小膽管膽汁瘤形成繼發(fā)感染有關(guān)。

(4)針道種植：發(fā)生率較低，多發(fā)生于反復(fù)多次穿刺后的病例，有人認(rèn)為腫瘤種植多由于活檢病理造成或退針時未進(jìn)行針道燒灼所致[8]。

(5)其他并發(fā)癥：腹腔內(nèi)出血、血?dú)庑?、周圍臟器損傷、十二指腸穿孔、急性腹膜炎、電極板燙傷、心跳驟停等。

3 肝癌微波消融的原則、方法及評價

3.1原則[9]：(1)直徑≤4 cm的腫瘤,要求一次治療(含多電極組合)達(dá)完全凝固滅活；直徑>4 cm的腫瘤,可在一個療程(含多次治療)中完成。(2)若腫瘤的血供豐富,則應(yīng)先凝固阻斷其主要滋養(yǎng)血管,再凝固滅活腫瘤,以提高熱凝固的效果。(3)為保證完全凝固滅活腫瘤，消融范圍應(yīng)大于腫瘤外緣0.5 cm～1.0 cm。(4)盡量少損傷周圍正常的肝組織。(5)建立溫度監(jiān)控系統(tǒng)，了解微波治療時的溫度變化，以調(diào)控有效熱場范圍,保證消融效果。

3.2術(shù)前準(zhǔn)備

治療前檢查血常規(guī)、肝腎功、心電圖等常規(guī)檢查明確機(jī)體的一般狀況，行CT、MRI、活檢病理學(xué)檢查以進(jìn)一步確診肝癌，同時檢查患者的凝血情況及血糖水平，將這些指標(biāo)調(diào)整到較佳狀態(tài)時進(jìn)行。

治療當(dāng)日患者禁食水，建立靜脈通道及心電血壓監(jiān)護(hù)，行彩超檢查，充分了解腫瘤的大小、位置及血供情況。

3.3操作過程

根據(jù)腫瘤的大小、形態(tài)、部位等具體情況制定合理的穿刺部位和穿刺路徑，選擇合適的微波治療參數(shù)。一般多選擇在穿刺入路上至少有1 cm正常肝實質(zhì)的部位為穿刺點(diǎn),并在避開膽囊、大血管、胃腸管的前提下以最短的路徑穿刺腫瘤[9]。微波凝固腫瘤常用功率為40～60 W，臨床常用的能量組合為40 W,20～30 min 或50～60 W, 8～10 min。常規(guī)消毒、鋪洞巾，局部麻醉，超聲引導(dǎo)下將穿刺針穿刺入腫瘤內(nèi)，拔出針芯，導(dǎo)入微波天線定位于合適位置后發(fā)射微波，原發(fā)性肝癌凝固需大于腫瘤外緣0.5 cm，肝轉(zhuǎn)移癌凝固需大于腫瘤外緣1 cm[9]，如需多針組合，則兩電極的間距應(yīng)小于2 cm。消融達(dá)預(yù)定時間后，拔出天線，抽出消融后的壞死組織，拔出針套，壓迫止血，適當(dāng)包扎后安返病房。

3.4肝癌微波消融治療的療效評價

一般采用綜合指標(biāo)評價療效，包括影像學(xué)檢查，腫瘤標(biāo)志物的檢測，患者癥狀體征的改善，生活質(zhì)量的提高等，病理學(xué)檢查是評價的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)難以重復(fù)進(jìn)行，影像學(xué)檢查就成為最重要的評價方法。目的是了解消融靶區(qū)的轉(zhuǎn)歸，有無復(fù)發(fā)、再發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以了解患者的生存質(zhì)量和生存時間。

影像學(xué)評價主要應(yīng)用超聲、CT和MRI進(jìn)行評價，其中超聲造影具有實時、簡單、快捷的特點(diǎn)，在反映腫瘤血管和微血管的血流灌注上，能提供實時、動態(tài)的血流信息，最關(guān)鍵的是它能實時引導(dǎo)腫瘤定位及即刻補(bǔ)救發(fā)現(xiàn)的殘存腫瘤，是判斷消融治療后腫瘤是否殘存的方法之一[10]。增強(qiáng)MRI是評價消融后組織壞死范圍較準(zhǔn)確的影像學(xué)檢查，可對病灶進(jìn)行全方位的整體檢查及判斷并發(fā)癥的出現(xiàn)，具有更直觀、更可信的優(yōu)勢，一般于消融后的1月、3月、6月及之后每半年一次進(jìn)行超聲造影和增強(qiáng)MRI掃描，觀察消融區(qū)的變化及肝內(nèi)有無新生病灶的出現(xiàn)[9,11]。

4 微波消融前后的免疫變化

4.1肝癌患者免疫功能降低：肝癌發(fā)生和發(fā)展的原因之一就是患者的免疫功能低下，肝癌發(fā)生后患者外周血中的細(xì)胞免疫狀態(tài)也明顯低于常人，而由于取材難度大關(guān)于肝癌病灶局部免疫細(xì)胞的研究則相對較少。張晶等[12]對82例肝細(xì)胞肝癌的患者進(jìn)行肝癌局部免疫狀況的研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體免疫系統(tǒng)對肝癌有以細(xì)胞免疫為主的自發(fā)性抵抗現(xiàn)象，且這種免疫活性浸潤以肝癌被膜下的浸潤程度最高，腫瘤實質(zhì)內(nèi)最少，被膜下的細(xì)胞具有防止腫瘤擴(kuò)散和抵抗腫瘤的作用，但免疫細(xì)胞向病灶的局部趨化卻受到腫瘤細(xì)胞的抑制，提高腫瘤局部浸潤免疫細(xì)胞的功能意義重大。

4.2微波消融后機(jī)體的局部免疫功能增強(qiáng)：肝癌患者微波消融治療后外周血和癌灶內(nèi)外的免疫細(xì)胞浸潤程度都明顯增加、細(xì)胞體積增大，機(jī)體局部的免疫功能大大增強(qiáng)。董寶瑋等[13]對78例初發(fā)結(jié)節(jié)、未接受其他治療的肝癌患者進(jìn)行經(jīng)皮微波消融治療后發(fā)現(xiàn)，癌灶內(nèi)的小血管腔里及被破壞的癌細(xì)胞間可見有免疫細(xì)胞的浸潤，說明微波消融治療后進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞是有功能的具有抗腫瘤活性的細(xì)胞，且免疫細(xì)胞浸潤的程度與癌組織破壞的程度有關(guān)，癌組織破壞的程度越重，浸潤的免疫細(xì)胞越少，癌組織被微波滅活但細(xì)胞輪廓尚可見時可有大量免疫細(xì)胞浸潤，但當(dāng)癌細(xì)胞徹底碎裂結(jié)構(gòu)完全消失時，局部就沒有了免疫細(xì)胞的浸潤，這說明微波消融可以將肝癌細(xì)胞殺滅，而凝固性壞死的腫瘤組織留在原位又作為一種抗原刺激了機(jī)體的免疫，適當(dāng)?shù)奈⒉釄鍪沟冒┘?xì)胞表面的抗原得以暴露，從而使機(jī)體的免疫功能增強(qiáng)，但只有大分子抗原才能成為免疫原啟動免疫反應(yīng)。

5 臨床療效

臨床療效的判斷主要通過腫瘤標(biāo)志物(AFP)、活檢病理標(biāo)本、腫塊的大小、CT掃描的強(qiáng)化程度等指標(biāo)來評價，消融前AFP增高者，消融后AFP是否降至正常范圍是判斷消融后腫瘤是否完全壞死的重要標(biāo)志[14]。療效的最終評價是生活質(zhì)量、生存期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況。

Dong等[15]在超聲引導(dǎo)下對直徑≤5 cm的216例肝細(xì)胞肝癌患者共275個結(jié)節(jié)，行經(jīng)皮微波消融術(shù)，術(shù)后1、2、3、4和5年的累計生存率分別為94.87%、88.81%、80.44%、74.97%和68.63%，統(tǒng)計分析結(jié)果表明腫瘤的大小、數(shù)目及肝功能Child分級對遠(yuǎn)期生存率有顯著影響。對于直徑5～15 cm的大肝癌，微波消融治療的有效率也可達(dá)到94.19%[16]。

對于肝轉(zhuǎn)移癌，微波消融同樣具有良好效果，梁萍等[17]對74例患者的149個結(jié)節(jié)進(jìn)行超聲引導(dǎo)下肝轉(zhuǎn)移癌微波消融術(shù)，全組1、2、3、4、5年生存率分別為91.4%、59.5%、46.4%、29.0%和29.0%，統(tǒng)計分析表明腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目、治療后病灶有無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移及腫瘤分化程度對生存率有顯著性影響，但腫瘤的大小對生存率的影響差異無顯著性。腫瘤數(shù)目的增加與死亡的危險性呈正相關(guān)。

6 問題與展望

微波消融治療肝癌問世的時間僅十余年，尚有許多問題有待解決。第一，放置消融器技術(shù)要求高，臨床實際操作時，由于患者的病情及腫瘤的大小、形狀、位置等病灶條件的不同，技術(shù)難度和臨床療效也有差別，尤其腫瘤過大、形態(tài)欠規(guī)整、浸潤性強(qiáng)或靠近重要臟器時給治療帶來困難，效果也較差。第二，國內(nèi)外的研究已證實，微波消融治療肝癌在使之原位滅活的同時，機(jī)體外周血和局部的免疫功能也會增強(qiáng)，這是其區(qū)別于手術(shù)治療的特色，這也有利于殺滅殘存的癌細(xì)胞，但如何長期增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫，鞏固療效，是臨床上面臨的實際問題。第三，如何進(jìn)一步增強(qiáng)微波消融的療效，如微波消融聯(lián)合生物治療、微波消融聯(lián)合TACE(肝動脈化療栓塞)、微波消融聯(lián)合超抗原等方法還需研究。

超聲引導(dǎo)下微波消融治療肝癌以其腫瘤完全壞死率高，療效好，并發(fā)癥少，且能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等優(yōu)點(diǎn)為肝癌的治療開辟了新的途徑?？梢韵嘈烹S著消融技術(shù)的研究和影像學(xué)的發(fā)展，肝癌微波消融存在的問題和不足會逐步解決，消融范圍更大、更徹底，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率也會降低，同時聯(lián)合其他手段治療，患者的生存質(zhì)量和生存期都將得到提高。微波消融技術(shù)也將在肝癌的治療中承擔(dān)更重要的角色，具有更廣闊的前景。

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