黃 川綜述， 袁 鏗審校

(江西省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所，江西 南昌330006)

JNK、p38MAPK信號通路與腫瘤細(xì)胞凋亡

黃 川綜述， 袁 鏗審校

(江西省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所，江西 南昌330006)

JNK和p38MAPK通路是MAPK通路中至關(guān)重要的2條通路，這2條信號通路都在不同的應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用，隨著如今對這2條信號通路研究的深入和認(rèn)知的增強(qiáng)，人們發(fā)現(xiàn)JNK、p38MAPK信號通路的激活參與了不同刺激所致的一些常見的惡性腫瘤細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)，例如胃癌、肺癌、乳腺癌以及白血病。探討JNK、p38MAPK信號通路在腫瘤凋亡中的作用將有助于腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究，以及為惡性腫瘤的治療提供重要的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

JNK；p38MAPK；腫瘤細(xì)胞凋亡

惡性腫瘤依舊是當(dāng)今人類無法攻克的頑疾之一，已經(jīng)嚴(yán)重危害了人類健康。據(jù)最新研究統(tǒng)計(jì)，惡性腫瘤有極高的發(fā)病率和死亡率，4個(gè)死亡病例中有1個(gè)就是死于惡性腫瘤[1,2]。腫瘤細(xì)胞生長失控，過度增殖，從細(xì)胞凋亡的角度解析，可以認(rèn)為是腫瘤的凋亡機(jī)制受到抑制不能正常進(jìn)行細(xì)胞死亡清除的結(jié)果。而JNK和p38MAPK通路是參與啟動(dòng)細(xì)胞凋亡重要通路，它們被細(xì)胞外刺激激活后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞功能，主要介導(dǎo)分化、增殖、凋亡等生理功能。因此，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療歸轉(zhuǎn)中弄清其作用機(jī)制顯然很有必要。隨著人們對JNK和p38MAPK信號通路研究的進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)JNK和p38MAPK的異常表達(dá)與惡性腫瘤的形成、發(fā)展有著密切的聯(lián)系[3]。探討JNK和p38MAPK信號通路在腫瘤形成和發(fā)展中的作用將有助于對腫瘤的早期診斷及其治療提供強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。本文將對JNK和p38MAPK信號通路與惡性腫瘤的關(guān)系作一個(gè)簡要概述。

1 JNK與p38MAPK信號通路的基本概述

促分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases,MAP激酶,MAPK)在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過程中起著重要的作用。MAPK是存在于細(xì)胞中的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在多種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中充當(dāng)一種共同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成份。并且掌控著大量的細(xì)胞基本的活動(dòng)。細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK),c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun N-terminal kinase,JNK),P38和ERK5都是MAPK家族的成員。這些激酶雖然有著相似的結(jié)構(gòu)，卻有著迥異的功能。JNK和p38 MAPK被細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、 白 介 素 1(interleukin1,IL-1)、表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、G蛋白偶聯(lián)受體、應(yīng)激(如電離輻射、滲透壓、熱休克和氧化損傷)等多種因素激活，從而在炎癥與細(xì)胞凋亡等應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[4]。而ERK則被各種細(xì)胞生長、分化刺激快速激活，所以它在有絲分裂原信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)起中心作用，調(diào)控細(xì)胞生長和分化[5]。JNK和p38 MAPK信號通路都是在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用,JNK和p38MAPK信號通路誘發(fā)細(xì)胞凋亡作用首次在神經(jīng)元細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。細(xì)胞凋亡對神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)育具有顯著作用,凋亡障礙會(huì)使神經(jīng)元變性退化過程發(fā)生紊亂,從小鼠PC-12嗜鉻細(xì)胞瘤中去除神經(jīng)生長因子后,引起了持續(xù)性的JNK和p38MAPK酶的激活及ERK的抑制,從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[6]。

1.1 JNK的基本概述 JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是1991年發(fā)現(xiàn)的一類MAPK通路。MAPK信號通路是多級蛋白激酶的級聯(lián)反應(yīng)，3個(gè)關(guān)鍵激酶分別為:MAPK,MAPK激酶 (mitogen-activated protein kinase,MKK)和MAPK激酶的激酶(mitogen-activated protein kinase kinase,MKKK)[7]。JNK則是3個(gè)激酶模塊中的一部分。JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在主宰細(xì)胞命運(yùn)中起到了一個(gè)重要的作用，并且與多數(shù)疾病緊密相連，這些疾病包括腫瘤疾病、神經(jīng)方面疾病、免疫/炎癥狀態(tài)疾病。JNK是一類絲氨酸／蘇氨酸激酶，由于JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用，主要被細(xì)胞因子和來自周圍的應(yīng)激反應(yīng)所激活，參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞衰亡和應(yīng)激反應(yīng)等一系列的細(xì)胞調(diào)控，因而JNK也被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶。JNK上游至少有兩類激酶,MAPKKKs和MAPKKs。它們通過級聯(lián)式的反應(yīng)依次磷酸化并激活JNK。已經(jīng)有研究證實(shí)，激活JNK的MAPKKs主要有兩種,包括MKK4和MKK7。激活 JNK 的MAPKKKs有11種， 如 ASK1、MEKKs、MLKs等[8]。MKK4、MKK7通過雙磷酸化JNK的Thr、Tyr位點(diǎn)激活 JNK。TXY序列是MKK活化JNK的雙磷酸化位點(diǎn),MKK4和MKK7通過磷酸化TXY序列的第183位蘇氨酸殘基(Thr183)和第185位酪氨酸殘基(Tyr185)激活 JNK1。MKK4、MKK7 是JNK的特異性激酶。MKK7蛋白激酶主要由細(xì)胞因子激活、MKK4主要由環(huán)境應(yīng)激所激活。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，只有MKK7可以特異性的激活JNK，而MKK4激活JNK的同時(shí)也可以激活p38MAPK。

JNK位于胞漿，蛋白激酶有3個(gè)基因編碼，它們分別是：JNK1、JNK2和JNK3。JNK1和JNK2基因在全身廣泛表達(dá)，而JNK3則是呈限制性表達(dá)。這3種基因都能編碼產(chǎn)生46kD和55kD的蛋白產(chǎn)物,因?yàn)椴煌植嫉娜N基因，執(zhí)行的細(xì)胞功能也各有差異，改變了JNK與底物停泊位點(diǎn)相互作用的能力從而影響了底物特異性。JNK1和JNK2主要在生物學(xué)和病理過程中發(fā)揮作用，尤其是免疫系統(tǒng)。而JNK3卻主要表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是神經(jīng)細(xì)胞死亡[9]。Guma M[10]等人研究發(fā)現(xiàn)，缺失JNKl／JNK2的小鼠會(huì)導(dǎo)致胚胎死亡，表現(xiàn)出嚴(yán)重的腦內(nèi)凋亡調(diào)節(jié)障礙，即在早期胚胎發(fā)育過程中，后腦凋亡減少，伴隨著腦部呈現(xiàn)畸形，但前腦的形態(tài)發(fā)生明顯增強(qiáng)的細(xì)胞凋亡反應(yīng)，而其余缺失JNK1、JNK2、JNK3、JNK1／JNK3 或 JNK2／JNK3 的小鼠則正常存活。說明JNK1和JNK2調(diào)節(jié)腦發(fā)育早期區(qū)域特異的凋亡。

目前認(rèn)為，JNK促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制主要有2點(diǎn)：(1)上調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)。JNK通過使轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物 AP-1活性增強(qiáng)進(jìn)一步促進(jìn) p53、Bax、Fasl、TNF等促凋亡蛋白的表達(dá)；(2)作用于線粒體。如Bax、Bak等促使細(xì)胞色素C釋放進(jìn)入胞漿，細(xì)胞色素C和caspase-9結(jié)合，最終作用于caspase-3，激活的caspase-3與凋亡底物結(jié)合引起細(xì)胞凋亡。

1.2 p38MAPK的基本概述 p38MAPK是絲氨酸/蘇氨酸激酶高度相關(guān)的蛋白激酶超家族，是細(xì)胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一，存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，是真核細(xì)胞將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)至細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞反應(yīng)的一類重要信號系統(tǒng)，是1993年由Brewster等人在研究高滲環(huán)境對真菌的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)的[11]。之后也發(fā)現(xiàn)存在于哺乳動(dòng)物內(nèi)，也是MAPK通路之一。P38與JNK一樣，都屬于應(yīng)激活化蛋白激酶。Han J[12]等用高滲和內(nèi)毒素刺激小鼠肝臟細(xì)胞,首次從小鼠肝臟cDNA文庫中篩選出編碼p38MAPK的基因,證明了P38是由360個(gè)氨基酸構(gòu)成的、分子質(zhì)量約為38kD的蛋白質(zhì)。隨后Han等人又發(fā)現(xiàn)了P38的3種新亞型，分別為P38β、P38γ與P38δ。它們與之前發(fā)現(xiàn)的P38α有同源性。因?yàn)镻38α和P38β都有兩種剪接方式,所以P38擁有6種亞型。這6種P38亞型分布在不同的組織內(nèi)，P38α與P38β分布廣泛,幾乎可以在所有的組織細(xì)胞中得到表達(dá);P38β2主要在腦;P38γ主要在骨骼肌;P38δ的表達(dá)主要在腺體組織中。研究發(fā)現(xiàn)，P38的6種亞型受到LPS刺激后，移位的表現(xiàn)也不盡相同，這可能與它們在組織和細(xì)胞中分布的特異性及其作用途徑相關(guān)。

研究證實(shí),一些能激活JNK通路的因素同樣能激活p38MAPK通路。此外，p38MAPK通路還可以被脂多糖以及G+細(xì)菌細(xì)胞壁成分所激活。p38MAPK信號通路也由三級激酶鏈組成，亦是磷酸 化 級 聯(lián) 反 應(yīng) ：MEKKs/TAK—MKK6/MKK3—p38MAPK。其上游激酶有MKK3、MKK4和MKK6,與MKK4不同，其中MKK3和MKK6能直接特異性磷酸化酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸殘基激酶P38[13,14]。體外轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)表明，MEKK2和MEKK3可通過激活MKK4同時(shí)激活JNK和P38。MEKK3可以激活MKK3特異性激活P38。相同的刺激去刺激不同的P38異構(gòu)體可以產(chǎn)生不同的反應(yīng)。且不同的異構(gòu)體對底物的選擇也有著不同的選擇性，P38β2對ATF2的磷酸化作用強(qiáng)于P38，P38γ可以磷酸化ATF2，但卻不能激活MAPKAP-K2和MAPKAPK3[15]。不同的異構(gòu)體與不同的上游激酶偶聯(lián)，MKK6 可以激活 P38α、P38β2、P38γ，而 MKK3 僅能激活P38α和P38β2，p38MAPK信號通路控制多種轉(zhuǎn)錄因子的基因表達(dá)活性,如激活作用轉(zhuǎn)錄因子、生長停滯及DNA損傷基因、核因子2κB、熱休克轉(zhuǎn)錄因子等[16],其中有些轉(zhuǎn)錄因子是P38直接底物,而有些是P38間接底物，p38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用于很多細(xì)胞活動(dòng)，包括細(xì)胞生長細(xì)胞分化、以及細(xì)胞凋亡等。

目前認(rèn)為，p38MAPK促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制通過增強(qiáng)c-myc表達(dá)、磷酸化P53、參與Fas/Fasl介導(dǎo)的凋亡、激活c-jun和c-fos、誘導(dǎo)Bax轉(zhuǎn)位以及增強(qiáng)TNF-α表達(dá)等多種途徑，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[17]。

2 腫瘤細(xì)胞凋亡與JNK、p38MAPK通路

一些常見的治療腫瘤的藥物如長春花堿(vinblastine)、阿霉素(doxorubicin)、依托泊苷(etoposide)以及卡莫司汀(Carmustine)，它們都能夠激活JNK以及p38MAPK通路，同時(shí)被證實(shí)可以在不同的細(xì)胞系中促發(fā)細(xì)胞凋亡[18,20]。通過對幾種常見腫瘤細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，JNK和p38MAPK通路的激活參與了不同刺激所致腫瘤細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)。

2.1 胃癌細(xì)胞凋亡與JNK、p38MAPK通路 研究發(fā)現(xiàn)，JNK和p38MAPK通路在胃癌凋亡中起到了重要的作用。Lin HH等[21]研究發(fā)現(xiàn),用錦葵科木槿屬的玫瑰茄提取物(H.sabdariffa L.extracts,HSE)作用于胃腫瘤細(xì)胞AGS細(xì)胞系，并且在HSE作用前處理JNK抑制劑Ⅰ和Ⅱ以及p38MAPK的抑制劑(SB203580)。觀察得到對處理了JNK抑制劑或者SB203580的AGS細(xì)胞,HSE對其的作用被抑制住，在處理了HSE而未處理抑制劑的細(xì)胞中可以觀察到c-Jun的磷酸化一直在增加，而且持續(xù)激活導(dǎo)致Fasl的激活。說明可能是通過抑制c-Jun的磷酸化而引發(fā)的腫瘤細(xì)胞凋亡。Ha YM等[22]研究表明抗壞血酸(ascorbic acid，AA)可以引發(fā)胃癌細(xì)胞系A(chǔ)GS細(xì)胞凋亡，并且Bax蛋白和激活的caspase-3的表達(dá)水平增加，但是Bcl-2的表達(dá)水平下降。在處理了AA的AGS細(xì)胞中添加了p38MAPK抑制劑后發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor,TfR)的調(diào)節(jié)性被抑制，細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)了。轉(zhuǎn)染了TfR-siRNA的細(xì)胞用AA處理后凋亡水平降低?？梢妏38MAPK通路啟動(dòng)凋亡可能與其調(diào)節(jié)TfR水平有關(guān)。Tseng HJ等[23]發(fā)現(xiàn)，潛伏于胃癌細(xì)胞系A(chǔ)GS細(xì)胞中的幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)鞘磷脂酶(sphigomyelinase，SMase)抑制細(xì)胞的增殖，并且伴隨著細(xì)胞凋亡。但是在加入JNK抑制劑(SP600125)后，SMase的細(xì)胞毒性完全被抑制。這有可能是通過外生幽門螺桿菌鞘磷脂酶(exogenous H.pylori SMase)激活A(yù)GS細(xì)胞中的JNK轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。說明，H.pylori SMase誘發(fā)JNK激酶的激活可能可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)染了H.pylori的AGS細(xì)胞凋亡。另外，Xia HH等[24]使用JNK特異抑制劑 (SP-600125)分別作用于三種胃癌細(xì)胞系 AGS,BCG-823和MKN-45時(shí)發(fā)現(xiàn)，處理了SP-600125的不同的細(xì)胞系72h后不僅細(xì)胞增殖率有10%～50%被抑制，并且細(xì)胞凋亡率有增加1.5～4.5倍，且激活了Caspase-3和caspase-8的表達(dá)。可見在胃癌細(xì)胞系中SP-600125抑制細(xì)胞增殖,引發(fā)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯。

2.2 肺癌細(xì)胞凋亡與JNK、p38MAPK通路 Su JC等[25]研究發(fā)現(xiàn),新型的吲哚并喹啉衍生物—IQDMA誘發(fā)肺腺癌細(xì)胞A549細(xì)胞凋亡，并伴隨著Bax蛋白的表達(dá)水平增加，Bcl-2和Mcl-1的蛋白表達(dá)水平下降。然而處理了JNK抑制劑 (SP600125)和p38 MAPK抑制劑(SB203580)的A549細(xì)胞則抑制了IQDMA誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，并且抑制了IQDMA誘導(dǎo)的Bax蛋白的表達(dá)水平增加以及Bcl-2蛋白表達(dá)水平下降。這些發(fā)現(xiàn)說明JNK/p38MAPK通路在IQDMA誘發(fā)A549細(xì)胞凋亡中有可能對Bax/Bcl-2,起到的作用。Suri SS等[26]研究發(fā)現(xiàn)，玫瑰花結(jié)納米管 (RNTs)的功能性脂類lysine RNTs(KRNT)共聚功能性脂類Arg-Gly-Asp-Ser-Lys RNTs(RGDSK-RNT)可以導(dǎo)致肺腺癌細(xì)胞系Calu-3細(xì)胞凋亡。在預(yù)先處理了RGDSK/K-RNT的肺腺癌細(xì)胞系Calu-3細(xì)胞中加入p38MAPK抑制劑(SB239063)后，抑制了TNF-α的分泌，而未加入p38MAPK 抑制劑(SB239063)，RGDSK/K-RNT在誘導(dǎo)肺腺癌細(xì)胞系Calu-3細(xì)胞凋亡的過程中，依賴p38MAPK的TNF-α分泌增加，caspase-3活動(dòng)增強(qiáng)，說明RGDSK/K-RNTs誘導(dǎo)Calu-3細(xì)胞中的p38MAPK磷酸化，并且調(diào)節(jié)TNF-α的分泌以及caspase-3的激活最終使其凋亡?？梢?，在這一實(shí)驗(yàn)中p38MAPK通路的激活，抑制了一些抗腫瘤細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡受阻。Jin HO等[27]研究發(fā)現(xiàn)，以蘇靈大和砒霜(ATO)作為藥物增效劑，比單純的使用藥物誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)細(xì)胞系H1299細(xì)胞凋亡的凋亡率明顯增高。

2.3 乳腺癌細(xì)胞凋亡與 JNK、p38MAPK通路Brosseau CM等[28]用1,25二羥維生素D3(1,25-D3)分別作用于乳腺癌細(xì)胞系MCF-12A和MCF-7細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)1,25-D3作用MCF-12A和MCF-7細(xì)胞后，JNK和p38MAPK明顯被激活，且1,25-D3促使該腫瘤細(xì)胞凋亡。如果用JNK和p38MAPK抑制劑處理后，1,25-D3的作用被完全抑制住。說明1,25-D3誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡是通過激活JNK及p38MAPK通路而實(shí)現(xiàn)的。Uehara N等[29]研究發(fā)現(xiàn)，伏立諾他(Vorinostat)是一個(gè)組蛋白脫乙酰酶抑制劑，可以有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。Vorinostat可以誘導(dǎo)組蛋白H3高度乙酰化，而這和誘導(dǎo)凋亡的作用緊密相關(guān)。用Vorinostat處理過的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231在p38 MAPK通路被抑制后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡亦被顯著抑制，并且伴隨著caspase-3失活。提示Vorinostat可能是通過激活JNK及p38MAPK通路誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。辛伐他汀(simvastatin)是一種廣泛治療膽固醇過高的抑制素，有趣的是Koyuturk M等[30]研究發(fā)現(xiàn)用辛伐他汀作用于乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB 231和MCF-7細(xì)胞可以誘導(dǎo)這些細(xì)胞發(fā)生凋亡。在預(yù)處理了辛伐他汀的MDA-MB 231和MCF-7細(xì)胞中添加JNK抑制劑辛伐他汀明顯降低了對這些腫瘤細(xì)胞的凋亡作用。并且發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡是依賴雌激素受體(ER)和P53的表達(dá)來激活JNK信號通路。可是Davidson B等[31]研究卻表明增強(qiáng)JNK和p38MAPK的激活作用在乳腺癌積液中可能是一個(gè)應(yīng)激機(jī)制，可以提供乳腺癌細(xì)胞生存優(yōu)勢而不是讓乳腺癌細(xì)胞走向凋亡。這樣的結(jié)果提示JNK、p38MAPK的激活有可能受到某些激素的影響。

3 Th17細(xì)胞與JNK、p38MAPK通路

Th17細(xì)胞的首次發(fā)現(xiàn)是Langrish CL等[32]在患有自身免疫性腦脊髓膜炎的小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)了一種與IL-23相關(guān)且分泌IL-17(IL-17A)的新Th細(xì)胞亞群,后被命名為Th17細(xì)胞,Th17細(xì)胞主要特異性分泌IL-17來介導(dǎo)體內(nèi)炎癥反應(yīng)、自身免疫疾病,并在腫瘤的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[33]。Th17細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用近些年都倍受矚目。

國內(nèi)一些實(shí)驗(yàn)明顯表面，IL-17細(xì)胞與JNK和p38 MAPK信號通路有著千絲萬縷的聯(lián)系。孫創(chuàng)斌等[34]分別用 IL-17、苦參堿(matrine,Mat)、IL-17 和Mat刺激人角質(zhì)形成細(xì)胞 (HaCaT細(xì)胞)發(fā)現(xiàn)，IL-17可使HaCaT細(xì)胞上p38MAPK的磷酸化明顯上升。處理了Mat的HaCaT細(xì)胞，p38MAPK的磷酸化則明顯降低。而Mat與IL-17合用后,可明顯抑制p38MAPK磷酸化。提示Mat可通過抑制IL-17R的表達(dá),阻止p38MAPK的磷酸化。董光富等[35]抽取狼瘡腎炎 (lupus nephritis,LN)病人外周血單個(gè)核細(xì)胞 (PBMC)用IL-17刺激后發(fā)現(xiàn)，LN患者PBMC的JNK活性水平明顯高于正常對照組，且LN病人PBMC IL-6 mRNA過度表達(dá)。 IL-17在刺激LN病人PBMC IL-6 mRNA過度表達(dá)的同時(shí)亦誘導(dǎo)了JNK活性明顯升高。提示JNK途徑是IL-17介導(dǎo)LN病人PBMC IL-6過度表達(dá)、分泌的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一,然而IL-17的刺激培養(yǎng)未能使正常對照PBMC JNK活性出現(xiàn)明顯升高，提示單純IL-17刺激并不足以激活JNK,可能需要共刺激信號存在。P38α是P38家族成員在T細(xì)胞內(nèi)最為廣泛表達(dá)的形式。Huang G等[36]發(fā)現(xiàn) P38α需要浸潤樹突狀細(xì)胞(DC)來維持Th17細(xì)胞應(yīng)答。激活老鼠和人DC中的P38α后發(fā)現(xiàn)P38α為DC在Th17的分化和炎癥反應(yīng)中整合有益信號的主要通路。

輔助性T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中承擔(dān)著舉足輕重的作用，它們會(huì)根據(jù)入侵病原體種類的不同，分化成Th1、Th2和Th17三種類型中的一種，進(jìn)而誘導(dǎo)針對入侵病原體最適合的免疫應(yīng)答。以上文獻(xiàn)證實(shí)IL-17參與JNK和p38MAPK信號通路的啟動(dòng)，說明Th17細(xì)胞通過特異性分泌IL-17來參與并介導(dǎo) JNK、p38MAPK的一系列活動(dòng),并且 JNK、p38MAPK信號通路可能還影響Th17細(xì)胞的分化和增殖。

4 展望

在近些年，促使腫瘤細(xì)胞凋亡的因素和藥物研究都取得了可喜的進(jìn)展，JNK和p38MAPK通路的研究也取得了長足的進(jìn)步。雖然我們對于JNK、p38MAPK通路的機(jī)制尚未了解透徹，但大量的實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)證實(shí)JNK和p38MAPK通路與腫瘤細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。JNK、p38MAPK是MAPK通路中兩條至關(guān)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，JNK、p38MAPK通路的激活參與和啟動(dòng)了不同刺激所誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，其中JNK在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用，主要被細(xì)胞因子和來自周圍的應(yīng)激反應(yīng)所激活，JNK被激活后參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞衰亡和應(yīng)激反應(yīng)等一系列的細(xì)胞調(diào)控，因此在細(xì)胞凋亡過程中，其除了上調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)及激活caspase-3與凋亡底物結(jié)合，可能對細(xì)胞周期影響較大；而p38MAPK存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，是真核細(xì)胞將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)至細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞反應(yīng)的一類重要信號系統(tǒng),其除了增強(qiáng)c-myc表達(dá)、激活cjun和c-fos、參與其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可能影響細(xì)胞代謝較大。因此，這兩條通路對于細(xì)胞命運(yùn)的主宰起著至關(guān)重要的作用。另外，也有文獻(xiàn)證實(shí)JNK和p38MAPK通路的激活反而更有利于腫瘤細(xì)胞的增殖，這可能與接收刺激的靶細(xì)胞生物學(xué)特性有關(guān)?？梢奐NK、p38MAPK還受到諸多因素的制約及調(diào)控，因此值得深入探究。

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R730.23

A

1674-1129(2012)05-0447-06

10.3969/j.issn.1674-1129.2012.05.010

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號:30960151)

黃川(1989-)，女，南昌大學(xué),碩士研究生

袁鏗(1956-)，女，南昌大學(xué),研究員,碩士生導(dǎo)師