徐國(guó)琴，陳建才，林文弢

（廣州體育學(xué)院，廣州 510500）

2型糖尿病的運(yùn)動(dòng)治療機(jī)制研究進(jìn)展

徐國(guó)琴，陳建才，林文弢

（廣州體育學(xué)院，廣州 510500）

應(yīng)用文獻(xiàn)資料法對(duì)2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制和運(yùn)動(dòng)治療機(jī)制進(jìn)行綜述，研究表明糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、低度炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激均與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)改善糖脂代謝狀態(tài)、外周組織胰島素抵抗、內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)、炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激狀態(tài)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)誘發(fā)因子等途徑治療糖尿病。

2型糖尿病；運(yùn)動(dòng)；治療機(jī)制；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

2型糖尿病是以血糖升高為主要表現(xiàn)的代謝性疾病，其發(fā)生發(fā)展主要?dú)v經(jīng)胰島素抵抗、高胰島素血癥、β細(xì)胞分泌功能減退的過(guò)程，同時(shí)導(dǎo)致一系列并發(fā)癥的出現(xiàn)。運(yùn)動(dòng)是治療2型糖尿病的一個(gè)有效方法，但其治療機(jī)理及作用機(jī)制還未明了。本研究通過(guò)對(duì)2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制及運(yùn)動(dòng)治療機(jī)制作一綜述，為2型糖尿病運(yùn)動(dòng)治療的靶點(diǎn)及運(yùn)動(dòng)處方制定的觀察指標(biāo)提供理論依據(jù)。

1 2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制

2型糖尿病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有高血糖毒性、組織蛋白質(zhì)非酶糖基化、氧化應(yīng)激、多元醇旁路、脂中毒以及PKC、核因子κB（NF－κB）通路激活、炎癥學(xué)說(shuō)等多套機(jī)制理論。從近幾年的美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)及歐洲糖尿病學(xué)會(huì)的探討內(nèi)容來(lái)看，研究者關(guān)注較多的是糖脂毒性學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)等在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用。

1.1 糖脂代謝紊亂與2型糖尿病

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肥胖 （尤其是中心性肥胖）、高血脂等是糖尿病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。1963年Randle等［1］即提出葡萄糖－脂肪酸循環(huán)學(xué)說(shuō)，為游離脂肪酸和胰島素抵抗關(guān)系的研究奠定了理論基礎(chǔ)。研究表明，血清中游離脂肪酸與胰島素抵抗之間存在相關(guān)性［2］。脂代謝異常使糖原儲(chǔ)存或脂肪氧化缺陷，升高的血漿游離脂肪酸可明顯抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌以及抑制胰島素在肝臟和周?chē)M織的生物效應(yīng)，而且抑制作用呈濃度依賴(lài)性［3］。血漿游離脂肪酸增高可以通過(guò)抑制葡萄糖氧化，抑制葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，抑制肌糖原的合成，促進(jìn)糖異生等導(dǎo)致糖代謝紊亂；高FFA還通過(guò)抑制細(xì)胞胰島素受體絡(luò)氨酸激酶活性而抑制胰島素受體底物－1（IRS－1）表達(dá)及其活性，加重糖代謝紊亂，并進(jìn)一步加重胰島素抵抗 （IR）。此外，肥胖時(shí)脂肪細(xì)胞分泌功能紊亂，分泌的腫瘤壞死因子α、抵抗素增多，瘦素和脂聯(lián)素分泌減少以及在脂肪組織特異性表達(dá)的蛋白過(guò)氧化物酶體增殖活化受體－γ（PPAR－γ）減少等因素也進(jìn)一步促進(jìn)了胰島素抵抗的發(fā)生。

隨著近年來(lái)糖尿病發(fā)病機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)高糖高脂毒性同樣損害胰島β細(xì)胞的功能。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA非氧化代謝過(guò)程中形成的神經(jīng)酰胺 （ceramide）增多，神經(jīng)酰胺可作為第二信使，激活核轉(zhuǎn)錄因子KB（NF－k B）通路，上調(diào)誘生型一氧化氮合成酶的表達(dá)，NO生成增加，同時(shí)NO的過(guò)氧化物增多，引起胰島細(xì)胞凋亡［4］。長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸抑制β細(xì)胞線(xiàn)粒體內(nèi)膜的屏障蛋白－腺嘌呤核苷轉(zhuǎn)運(yùn)子 （ANT）的表達(dá)，使線(xiàn)粒體膜失去其屏障功能，線(xiàn)粒體膜滲透性增加，腫脹、破裂、釋出細(xì)胞色素C，而致細(xì)胞凋亡［5］。

1.2 氧化應(yīng)激與2型糖尿病

氧化應(yīng)激是指活性氧簇 （ROS）產(chǎn)生過(guò)多或發(fā)生代謝障礙并超過(guò)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)對(duì)其消除能力時(shí)，過(guò)剩的ROS參與對(duì)蛋白質(zhì)、脂和DNA等生物大分子的氧化損傷，造成結(jié)構(gòu)和功能上的破壞。多數(shù)研究表明，氧化應(yīng)激可導(dǎo)致外周胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能障礙與凋亡［6］。氧化應(yīng)激抑制PI3K的P85子單位向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)激活，阻止了GLUT4囊泡向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)也使GLUT4表達(dá)下調(diào)，抑制了葡萄糖攝取而引起胰島素抵抗［7］。高血糖、氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)JNK／SAPK激酶通路，使IRS－1的Ser307位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，降低了其酪氨酸的磷酸化，導(dǎo)致其與上游胰島素受體和下游的PI3K的結(jié)合能力降低［8］，導(dǎo)致胰島素抵抗。此外，絲氨酸磷酸化的IRS易被蛋白酶降解，導(dǎo)致胰島素作用通路信號(hào)傳導(dǎo)受阻、糖利用下降，引起胰島素抵抗［9］。胰島β細(xì)胞的內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)非常薄弱，高糖環(huán)境胰島β細(xì)胞易發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷，使葡萄糖刺激的胰島素分泌減少，加重糖尿病。氧化應(yīng)激產(chǎn)物的過(guò)度表達(dá)可引起胰島細(xì)胞DNA損傷，從而使β細(xì)胞量下降；ROS可損傷胰島β細(xì)胞核和線(xiàn)粒體，導(dǎo)致胰島素m RNA表達(dá)水平下降，胰島β細(xì)胞分泌胰島素水平降低，細(xì)胞凋亡增加；氧化應(yīng)激時(shí)JNK途徑被活化，在抑制胰島素基因表達(dá)的同時(shí)還可能通過(guò)改變PDX－1磷酸化狀態(tài)，使PDX－1 DNA活性下降，抑制胰島素基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致胰島素分泌水平下降；氧化應(yīng)激介導(dǎo)的氨基己糖途徑激活，可致胰島β細(xì)胞損傷凋亡引起胰島素分泌減少。此外，氧化應(yīng)激還與糖尿病發(fā)展中的心血管病變、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等糖尿病并發(fā)癥息息相關(guān)。近年來(lái)，已有許多研究表明［10］，通過(guò)抗氧化應(yīng)激治療能減緩糖尿病的發(fā)生與發(fā)展。

1.3 低度炎癥與2型糖尿病

機(jī)體的低度炎癥表現(xiàn)為炎性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白、TNF－α、IL－6等含量增加和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，但并不出現(xiàn)臨床上典型的紅腫熱痛的表現(xiàn)。有研究認(rèn)為CRP等炎性標(biāo)志物是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并能預(yù)測(cè)2型糖尿病的發(fā)生，炎癥因子的作用通過(guò)影響胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能障礙及破壞而導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展［11］。Pickup等［12］認(rèn)為，慢性炎癥可能是胰島素抵抗的啟動(dòng)因子。炎癥因子TNF－α、白介素－1β、白介素－6等通過(guò)核因子κB抑制物激酶途徑、c－Jun氨基末端激酶途徑、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子等途徑誘導(dǎo)IRS的絲氨酸／蘇氨酸磷酸化，阻礙IRS正常的酪氨酸磷酸化，降低其與胰島素受體的結(jié)合能力，干擾胰島素信號(hào)經(jīng)胰島素受體－IRS－磷脂酰肌醇－3激酶通路下傳，同時(shí)還可增加IRS的降解，以及使IRS成為胰島素受體激酶的抑制物而導(dǎo)致胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，引起胰島素抵抗。炎癥還可通過(guò)加快IRS－2的降解，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的凋亡；通過(guò)炎癥介質(zhì)白介素－6分泌的增加促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化產(chǎn)生大量IgG進(jìn)而促進(jìn)殺傷性T淋巴細(xì)胞激活，與其他細(xì)胞因子和效應(yīng)分子共同產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用致使胰島β細(xì)胞凋亡。研究表明，機(jī)體低度炎癥可造成糖尿病發(fā)展中的動(dòng)脈粥樣硬化［13］及心血管病變［14］等并發(fā)癥，且與糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥也有相關(guān)。近年來(lái)，已有許多研究表明［15］，通過(guò)抗炎應(yīng)激治療能減緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。

1.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與糖尿病

有研究顯示：在有機(jī)體、細(xì)胞、分子水平上，ER應(yīng)激是聯(lián)系肥胖、外周胰島素抵抗和2型糖尿病的紐帶［16］，并有可能是2型糖尿病發(fā)病中的胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙的一條共同分子通路。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及其非折疊蛋白反應(yīng)對(duì)胰島細(xì)胞具有雙重作用，在生理情況下可作為細(xì)胞的有益調(diào)節(jié)器，但在慢性應(yīng)激時(shí)也是β細(xì)胞功能紊亂和細(xì)胞凋亡的觸發(fā)器［17］。高糖可引起胰島細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激特征性標(biāo)志分子如CHOP和GRP78表達(dá)增加，推測(cè)高糖通過(guò)引起β細(xì)胞對(duì)胰島素m RNA的翻譯增加，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)合成的過(guò)度負(fù)荷，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；而慢性高糖刺激導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激同時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)IRE1－a過(guò)度表達(dá)，造成胰腺β細(xì)胞胰島素mRNA降解，抑制IRE1－a信號(hào)能阻止胰島素mRNA降解，這種機(jī)制保證內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的胰島素都能正確地折疊與分泌，從而決定胰腺β細(xì)胞是否發(fā)生凋亡［18］。此外，長(zhǎng)期高糖高脂或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑均可顯著增加類(lèi)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白－1 （SREBP－1）與IRS－2啟動(dòng)子的結(jié)合活性，繼而激活SREBP－1，損害β細(xì)胞，說(shuō)明高脂高糖飲食通過(guò)糖脂毒性誘發(fā)β細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，造成β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗，從而導(dǎo)致2型糖尿病發(fā)生。研究表明，F(xiàn)FA能使β細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，且軟脂酸比油酸作用更強(qiáng)［19－20］。軟脂酸能導(dǎo)致PERK和eIF2α的磷酸化，抑制蛋白合成，并能誘導(dǎo)ATF4和CHOP而造成β細(xì)胞凋亡［21］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂及其應(yīng)激反應(yīng)還會(huì)導(dǎo)致肥胖體內(nèi)JNK活性異常、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗，阻止JNK活性能改善肥胖小鼠糖代謝［22］。Marchetti［23］也認(rèn)為糖負(fù)荷增加對(duì)β細(xì)胞分泌功能的影響與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2 運(yùn)動(dòng)治療糖尿病的機(jī)制研究進(jìn)展

2.1 運(yùn)動(dòng)改善糖脂代謝狀態(tài)

運(yùn)動(dòng)時(shí)，機(jī)體代謝率增加，可迅速增加能量消耗，對(duì)能源物質(zhì)特別是糖的需求量增大。研究表明，單次的急性運(yùn)動(dòng)即可增加骨骼肌糖的轉(zhuǎn)移，同時(shí)運(yùn)動(dòng)后交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性增加使血胰島素水平下降［24］；運(yùn)動(dòng)后增加了肌肉與脂肪組織對(duì)糖的利用，糖原合成與貯存增加，使增高的胰島素水平下降［25］。運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)骨骼肌中葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵信號(hào)的表達(dá)，使運(yùn)動(dòng)中肌葡萄糖的攝取增加20倍以上，肌糖原合成成倍增加，可使肌細(xì)胞內(nèi)胰島素刺激的葡萄糖磷酸化作用加強(qiáng)，從而達(dá)到增加胰島素敏感性的效果［26］。陳瓔珞等［27］研究發(fā)現(xiàn)，單次步行可顯著降低2型糖尿病患者餐后峰值血糖和血糖曲線(xiàn)下面積。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)還可改善糖尿病患者情緒，調(diào)節(jié)植物神經(jīng)系統(tǒng)，使運(yùn)動(dòng)后兒茶酚胺分泌減少，從而增加肌糖原合成和細(xì)胞內(nèi)葡萄糖－6－磷酸的清除，進(jìn)一步降低血糖［28］。

長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)使腎上腺激素誘導(dǎo)的脂解作用降低［29］，并改善白色脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，從而抑制了激素敏感性脂酶 （HSL）的活性，使脂肪組織的脂解作用降低和再酯化FFA能力增強(qiáng)。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可增加脂蛋白脂酶的活性，激活脂肪細(xì)胞的β氧化途徑，使肌肉能更多攝取和利用游離脂肪酸FFA供能，減少FFA經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈直接進(jìn)入肝臟，進(jìn)而促使TG從肝臟中運(yùn)出［30］，增加肝內(nèi)胰島素異化的作用，使外周胰島素滅活增加。研究表明［31］經(jīng)常運(yùn)動(dòng)能降低血漿TG、TC水平，增高 HDL－C，降低LDL－C，提高 HDL－C／TC比值，同時(shí)增加血清APO－A濃度，降低血清APO－B濃度，起到有效改善載脂蛋白組成，增強(qiáng)清降膽固醇的作用，從而改善肥胖2型糖尿病患者脂代謝紊亂。

2.2 運(yùn)動(dòng)改善糖尿病外周組織胰島素抵抗

綜述國(guó)內(nèi)外研究，運(yùn)動(dòng)改善糖尿病外周組織胰島素抵抗包括胰島素受體前、胰島素受體、胰島素受體后作用機(jī)制［32］。通過(guò)運(yùn)動(dòng)增加血液循環(huán)可促使胰島素與受體接觸機(jī)率增加，與受體結(jié)合量增加，受體后作用改善，從而減少了胰島素抵抗。

運(yùn)動(dòng)可通過(guò)胰島素受體前作用機(jī)制改善胰島素抵抗。Lillioja等［33］研究發(fā)現(xiàn)，存在IR的患者骨骼肌慢纖維數(shù)量減少，毛細(xì)血管密度減低，認(rèn)為骨骼肌血流量減少在IR產(chǎn)生過(guò)程中所起作用比胰島素刺激組織細(xì)胞利用葡萄糖能力減低更為重要。運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉及脂肪組織的血流量增加，血液動(dòng)力學(xué)的改變導(dǎo)致肌肉、脂肪獲得高胰島素和高葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)［34］，且發(fā)現(xiàn)葡萄糖利用的升高與肌肉的血流量的增加高度呈正相關(guān)?？梢?jiàn)，胰島素和運(yùn)動(dòng)協(xié)同作用于肌肉等外周組織，增加了葡萄糖的攝取與利用，改善了胰島素抵抗。

運(yùn)動(dòng)可通過(guò)胰島素受體作用機(jī)制改善胰島素抵抗。研究表明，耐力訓(xùn)練可通過(guò)增加肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和白肌細(xì)胞膜胰島素受體結(jié)合力減輕胰島素抵抗［35］。中等強(qiáng)度急性運(yùn)動(dòng)負(fù)荷 （60%VO2max）30 min運(yùn)動(dòng)即發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞胰島素受體的最大特異性結(jié)合率較運(yùn)動(dòng)前升高，血糖、血漿胰島素顯著下降，表明中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可提高胰島素受體的敏感性，提高結(jié)合能力，加速血糖的利用［36］。Oppert等［37］報(bào)道由運(yùn)動(dòng)引起的長(zhǎng)期能量負(fù)平衡可顯著降低血漿胰島素水平，并隨腹腔內(nèi)臟脂肪的減少，胰島素與其受體結(jié)合活性增加，胰島素敏感性增加。

目前認(rèn)為胰島素受體后信號(hào)傳導(dǎo)障礙是胰島素抵抗發(fā)生的主要原因，通過(guò)運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)胰島素受體后信號(hào)傳導(dǎo)而改善胰島素抵抗。胰島素受體后信號(hào)傳導(dǎo)異常涉及多種細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)蛋白、效應(yīng)蛋白及與胰島素作用相關(guān)的酶或蛋白質(zhì)，如胰島 素 受 體底物－1 （IRS－1）、胰島 素 受 體 底 物－2（IRS－2）、磷 脂 酰肌 醇－3 激 酶 （PI－3K）、葡 萄 糖 轉(zhuǎn) 運(yùn) 蛋 白（GLUT）、葡萄糖激酶 （GK）、糖原合成酶 （GS）等。Kim等［38］研究證明，耐力訓(xùn)練能夠提高胰島素受體和受體后信號(hào)的基因表達(dá)，且這種變化與運(yùn)動(dòng)后胰島素敏感性的增加相聯(lián)系。急性運(yùn)動(dòng)能直接促使骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的GLUT4向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，并使其內(nèi)在活性增加，有規(guī)律的體育鍛煉后，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)GLUT4蛋白和GLUT4 m RNA含量均增加，而且促進(jìn)GLUT4從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向質(zhì)膜轉(zhuǎn)位［39］，血糖下降，降低胰島素抵抗，其機(jī)制可能與Ca2＋和MAPK信號(hào)通路有關(guān)［40］。Heled［41］研究還發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能增強(qiáng)胰島素受體磷酸化作用，同時(shí)IRS－1磷酸化和PI3活性顯著升高，認(rèn)為運(yùn)動(dòng)改善胰島素抵抗與提高胰島素信號(hào)的反應(yīng)、加強(qiáng)胰島素受體磷酸化作用和提高PKC活性有關(guān)。

值得探討的是，運(yùn)動(dòng)通過(guò)胰島素受體后途徑改善胰島素抵抗的效應(yīng)與運(yùn)動(dòng)的時(shí)間有關(guān)。研究表明，長(zhǎng)時(shí)耐力性運(yùn)動(dòng)［42］（每周訓(xùn)練5次，共9周），在最后一次運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后48 h，骨骼肌中胰島素受體和IRS－1 mRNA增加。但人在短時(shí)間耐力運(yùn)動(dòng)時(shí)［43］（每天60 min，共9 d），對(duì)胰島素受體和IRS－1 m RNA無(wú)影響；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)，患糖尿病時(shí)IRS－1活性降低，大鼠在運(yùn)動(dòng)1天后，骨骼肌中IRS－1蛋白表達(dá)無(wú)改變，但酪氨酸磷酸化增強(qiáng)，而運(yùn)動(dòng)5天后，雖然胰島素刺激的IRS－1酪氨酸磷酸化仍增強(qiáng)，IRS－1蛋白表達(dá)卻降低。杜曉平等［44］研究也發(fā)現(xiàn)，一次性2 h游泳運(yùn)動(dòng)刺激可以增加飲食誘導(dǎo)性胰島素抵抗大鼠PI3K磷酸化水平，但不能改善因胰島素抵抗造成的PI3K蛋白總量下降。說(shuō)明單次運(yùn)動(dòng)或短期運(yùn)動(dòng)干預(yù)主要改善蛋白激酶的活性，不影響蛋白激酶總量的合成。綜述者認(rèn)為其原因可能是運(yùn)動(dòng)通過(guò)改善糖尿病人的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)，加強(qiáng)對(duì)已合成蛋白的修飾作用而增強(qiáng)信號(hào)蛋白的活性，但還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 運(yùn)動(dòng)改善糖尿病機(jī)體內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)

患有糖尿病時(shí)，胰島分泌胰島素及脂肪細(xì)胞分泌脂肪細(xì)胞因子都處于內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，造成機(jī)體高胰島素血癥或胰島素分泌功能障礙，高瘦素血癥，抵抗素、內(nèi)脂素等細(xì)胞因子分泌增多，脂聯(lián)素分泌減少。上述有關(guān)運(yùn)動(dòng)影響胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素敏感性的研究報(bào)道也同時(shí)表明，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)改善機(jī)體血糖、血脂等內(nèi)環(huán)境而調(diào)節(jié)胰島內(nèi)分泌狀態(tài)，減少胰島素的分泌，從而降低胰島的負(fù)荷而防止胰島細(xì)胞凋亡的發(fā)生。2型糖尿病患者的胰島素同甘油三酯和血壓呈正相關(guān)，運(yùn)動(dòng)療法可有效降低2型糖尿病患者高胰島素血癥［45］，起到降糖、降脂、降壓的作用。

脂肪細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子也與糖尿病及胰島素抵抗息息相關(guān)。脂肪細(xì)胞分泌數(shù)十種脂肪細(xì)胞因子，其中不少因子如 TNF－α、IL－6、FFA、瘦素 （leptin）、脂聯(lián)素、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制因子1（PAI－1）等均可引起、介導(dǎo)或直接、間接參與炎癥反應(yīng)，同時(shí)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、肌肉、胰臟、心臟、血管內(nèi)皮系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)形成復(fù)雜的神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，調(diào)控免疫、炎癥反應(yīng)。運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子的影響目前還在研究階段，許多脂肪細(xì)胞因子對(duì)運(yùn)動(dòng)應(yīng)激的反應(yīng)還具不確定性，其原因還需進(jìn)一步研究。

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以明顯減少脂肪，通過(guò)影響脂肪細(xì)胞的分泌而調(diào)節(jié)體內(nèi)TNF－α、瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素以及在脂肪組織特異性表達(dá)的蛋白PPAR－γ等多種物質(zhì)的濃度，從而達(dá)到預(yù)防和減輕胰島素抵抗的作用。吳毅等［46］對(duì)糖尿病大鼠進(jìn)行游泳訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng) （每天游泳40 min，8周）在降低血糖、改善機(jī)體對(duì)胰島素敏感性的同時(shí)，也改善了對(duì)瘦素的敏感性；劉一平等［47］研究發(fā)現(xiàn)，采用中等強(qiáng)度規(guī)律的健步走運(yùn)動(dòng)干預(yù)可降低抵抗素水平，提高胰島素敏感性，改善糖代謝。認(rèn)為其機(jī)制可能是健步走有氧運(yùn)動(dòng)可改善身體成分，降低血清抵抗素及游離脂肪酸水平，降低胰島素抵抗。國(guó)外研究也表明，2型糖尿病男性患者經(jīng)過(guò)4周運(yùn)動(dòng)和低熱量膳食共同干預(yù)后，瘦素水平下降，并與血清甘油三酯和膽固醇相關(guān)［48］。Straczkowski［49］研究發(fā)現(xiàn)規(guī)律的運(yùn)動(dòng)能降低IL－6和TNF－a的濃度與活性，進(jìn)而提高胰島素的敏感性。但也有運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪細(xì)胞因子無(wú)影響的研究。Febbraio［50］研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病人經(jīng)過(guò)25 min自行車(chē)訓(xùn)練后 （60%VO2max），腿部血液TNF－a水平訓(xùn)練前后兩組均無(wú)顯著性差異，認(rèn)為一次性運(yùn)動(dòng)對(duì)TNF－a水平無(wú)顯著性影響。Hisayo［51］研究了有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)2型糖尿病患者脂聯(lián)素及胰島素抵抗的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，3周功率自行車(chē)運(yùn)動(dòng) （40 min／d，5 d／w，平均50.6%最大心率）及步行 （10 000步／d）均對(duì)血漿脂聯(lián)素的變化無(wú)影響。

2.4 運(yùn)動(dòng)改善糖尿病機(jī)體的炎癥狀態(tài)

2型糖尿病表現(xiàn)為慢性低度炎癥，規(guī)則運(yùn)動(dòng)能有效改善炎癥狀態(tài)。通過(guò)運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致糖尿病患者胰島素敏感性增加，TNF－a及其受體、CRP等炎癥因子下降，能降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。Ji等［52］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠經(jīng)過(guò)單次力竭運(yùn)動(dòng)后，NF－k B和AP－1的活性增強(qiáng)。Lemos等［53］研究發(fā)現(xiàn)，8周齡雄性糖尿病大鼠經(jīng)12周游泳運(yùn)動(dòng)后，高血糖、高血脂及高胰島素血癥均得到了改善，同時(shí)脂聯(lián)素顯著提高，而CRP及胰島細(xì)胞IL－6、TNF－a顯著降低，認(rèn)為胰島素敏感性的改善是運(yùn)動(dòng)改善糖尿病大鼠炎癥狀態(tài)所致。左天香等［54］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)4周后血清白細(xì)胞介素6含量明顯低于糖尿病模型組。Schenk等［55］研究表明，運(yùn)動(dòng)可減少脂肪酸代謝產(chǎn)物的蓄積，并抑制JNK的磷酸化及活性等炎癥反應(yīng)通路的激活而防止胰島素抵抗。運(yùn)動(dòng)除能降低糖尿病機(jī)體炎癥反應(yīng)外，還具有一定的抗炎作用。在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，肌纖維生成IL－6，刺激循環(huán)中其他抗炎細(xì)胞因子如IL－1ra（白介素－1受體拮抗劑）和IL－10的增加并抑制致炎細(xì)胞因子 TNF－a生成而防止胰島素抵抗［56］。kadoglou等［57］研究發(fā)現(xiàn)，肥胖2型糖尿病患者經(jīng)6個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)后，血漿脂聯(lián)素、TNF－a和體重變化不顯著，但CRP和IL－18顯著減少，同時(shí)具有抗炎保護(hù)作用的IL－10顯著增加和IL－18／IL－10顯著減少，且經(jīng)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，IL－18與高敏CRP顯著相關(guān)。認(rèn)為有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病患者具有抗炎效應(yīng)。此外，IL－6提高脂肪循環(huán)，刺激脂解作用和脂肪氧化，表明規(guī)則運(yùn)動(dòng)抑制TNF－a從而保護(hù)TNF－a誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

2.5 運(yùn)動(dòng)改善糖尿病機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)

氧化應(yīng)激在糖尿病并發(fā)癥發(fā)生中起關(guān)鍵作用，而運(yùn)動(dòng)是重要的防治方法之一。運(yùn)動(dòng)不但能造成氧化應(yīng)激，而且還能成為氧化還原的有效調(diào)節(jié)因索，其調(diào)節(jié)能力與運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)量 （運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、訓(xùn)練頻率）以及組織特異性（肌肉、血管內(nèi)皮、神經(jīng)）有關(guān)。研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)能增強(qiáng)機(jī)體的SOD、CAT、GSH－Px等抗氧化酶的含量和活性，改善機(jī)體NO、NOS代謝紊亂狀態(tài)，能有效預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生［58］。

Ji等［52］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠經(jīng)過(guò)單次力竭運(yùn)動(dòng)后，深層股外側(cè)肌和淺層股外側(cè)肌Cu／ZnSOD均增加但不伴有相應(yīng)mRNA增加，認(rèn)為單次運(yùn)動(dòng)對(duì)SOD的影響可能存在翻譯水平的調(diào)節(jié)，持續(xù)的SOD的表達(dá)有賴(lài)于氧化還原敏感性通路的持續(xù)性和積累性的激活。林文弢等［59］研究表明，糖尿病運(yùn)動(dòng)組的大鼠血清SOD活性比糖尿病安靜組有顯著增高；對(duì)糖尿病大鼠運(yùn)動(dòng)干預(yù)8周后，大鼠肝臟MnSOD、CuZn－SOD活性及 MnSOD mRNA與安靜組相比有明顯提高［60］，大鼠肝臟GSH－Px活性及肝臟GSH－Px mRNA表達(dá)量也呈一致性增加［61］。說(shuō)明運(yùn)動(dòng)可通過(guò)提高SOD、GSH－Px活性，增強(qiáng)糖尿病的抗氧化能力，以達(dá)到治療或控制糖尿病的目的。Vassilakopoulos等對(duì)雄性SD大鼠進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練4周，發(fā)現(xiàn)腓腸肌一氧化氮合酶活性約增加4倍，內(nèi)皮細(xì)胞源性NOS（eNOS）和神經(jīng)源性NOS（n NOS）的表達(dá)各自增加約480%和240% ，但并未發(fā)現(xiàn)誘生型NOS（iNOS）的表達(dá)增加，認(rèn)為運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)可以?xún)A向于保護(hù)性反應(yīng)。林文弢等［62］研究也發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能有效降低糖尿病大鼠血清、肝臟中的NO、NOS含量，減輕NO、超氧陰離子等自由基對(duì)胰島β細(xì)胞的破壞作用。

2.6 運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病機(jī)體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)誘發(fā)因子的影響

已有眾多研究表明，運(yùn)動(dòng)可加快機(jī)體的能量代謝，降低血糖，減輕胰島β細(xì)胞的負(fù)荷；運(yùn)動(dòng)可增加脂蛋白酯酶的活性，降低血脂，降低膽固醇；運(yùn)動(dòng)可促使血紅蛋白增加，增強(qiáng)機(jī)體利用氧的能力，降低血液粘滯性，增強(qiáng)心肺功能能力，有助于機(jī)體氧的供應(yīng)；運(yùn)動(dòng)可增加機(jī)體的抗氧化酶的活性，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，減少細(xì)胞的抗氧化損傷；運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)機(jī)體神經(jīng)－激素－免疫調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)作用，促進(jìn)機(jī)體的免疫能力，減少機(jī)體的免疫損傷和炎癥狀態(tài)［63］。可見(jiàn)，通過(guò)運(yùn)動(dòng)改善的許多因素都是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的誘發(fā)因素，而糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，體力活動(dòng)減少、高血糖、高血脂、煙酒嗜好等高危因素恰好都是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的誘發(fā)因素。從文獻(xiàn)研究也發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是影響糖尿病發(fā)生發(fā)展機(jī)制的重要途徑，單次運(yùn)動(dòng)或短期運(yùn)動(dòng)就能增加IRS－1酪氨酸磷酸化、PI3K磷酸化水平，增強(qiáng)蛋白激酶的活性，改善胰島素抵抗，而并不能增強(qiáng)蛋白的mRNA表達(dá)，綜述者推測(cè)運(yùn)動(dòng)通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而啟動(dòng)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而改善胰島素抵抗和治療糖尿病。通過(guò)廣泛查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前運(yùn)動(dòng)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響報(bào)道甚少。Gonzalez等［64］報(bào)道一次急性運(yùn)動(dòng)后肝臟GRP78和GRP94表達(dá)增加，而Hunter等［65］報(bào)道大鼠骨骼肌廢用性肌萎縮后肢不存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白反應(yīng)，Murlasits等［66］在研究運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，5天的耐力運(yùn)動(dòng) （60 min／d，70%VO2max）能顯著減少大鼠缺血再灌注后心肌梗塞面積，但并沒(méi)發(fā)現(xiàn)GRP78、GRP94、CHOP、caspase－12等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白的表達(dá)升高，作者認(rèn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)具有組織特異性，在肝臟組織中容易產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白。

3 小結(jié)

糖尿病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前還處于探討與形成各種學(xué)說(shuō)階段，如糖脂毒性學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)等。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)胰島素發(fā)生發(fā)展中形成胰島素抵抗和胰島細(xì)胞分泌障礙的各個(gè)環(huán)節(jié)的作用而達(dá)到改善胰島素抵抗和治療糖尿病的目的，但目前其作用機(jī)制還未完全明了。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用機(jī)制將有可能從另一方面揭示運(yùn)動(dòng)治療糖尿病的機(jī)制，為糖尿病的運(yùn)動(dòng)處方的制定提供新的依據(jù)，并有望成為糖尿病治療的新靶點(diǎn)。

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The Research Progress of Exercise Therapeutic Mechanisms of Type 2 Diabetes

XU Guo－qin，CHEN Jian－cai，LIN Wen－tao

（Guangzhou Sport University，Guangzhou 510500，China）

Using the literature review method，this paper reviews the pathogenesis of type 2 diabetes and exercise therapeutic mechanisms.The study results have shown that the disorders of glucose and lipid metabolism，oxidative stress，low－grade inflammation and endoplasmic reticulum stress are related with the development of type 2 diabetes.Exercise can improve glucose and lipid metabolism status，insulin resistance，endocrine disorder status，inflammatory status，oxidative stress and endoplasmic reticulum stress－induced factors to treat diabetes.

type 2 diabetes；exercise；therapeutic mechanism；endoplasmic reticulum stress

G804.55

A

1008－3596（2012）05－0065－07

2012－06－15

廣東高校優(yōu)秀青年創(chuàng)新人才培育項(xiàng)目 （LYM09139）；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目 （2010B060900113）作者簡(jiǎn)介：徐國(guó)琴 （1975－），男，湖北浠水人，副教授，博士，研究方向?yàn)槁约膊〉倪\(yùn)動(dòng)康復(fù)機(jī)制。