王蓓蓓 沙衛(wèi)紅

將近100年前，Lamu發(fā)現(xiàn)飲用苦艾酒者食管癌發(fā)病率升高。從此，大量的流行病學(xué)資料證明酒精是上消化道腫瘤的高危因素。在美國癌癥學(xué)會（ACS）一項樣本量超過750000例的流行病學(xué)研究中，Bofetta和Garfinkel發(fā)現(xiàn)每天攝入12g酒精，發(fā)生食道癌的相關(guān)風(fēng)險（RR）為1.37，而每天攝入72克酒精，則RR上升至5.8。證據(jù)顯示長期飲酒增加HCC的發(fā)生率，并且加速了乙型肝炎和丙型肝炎的發(fā)病過程。自從1974年Breslow和Enstrom首次提出飲用啤酒可能導(dǎo)致直腸癌發(fā)生率升高以來，不斷有新的證據(jù)表明長期飲酒可能與結(jié)腸腺瘤發(fā)生率增加有關(guān)。

一、乙醇致癌作用的可能機制

（一）乙醇的直接作用 高濃度的乙醇可以直接損傷上皮細胞。研究發(fā)現(xiàn)，長期使用高酒精含量漱口液的人群中，口腔癌發(fā)生的機率增加。濃度超過20%的乙醇直接刺激粘膜，影響細胞分裂和再生，最終可能導(dǎo)致DNA合成障礙[3，4]。而且，乙醇作為溶劑可增強致癌物的粘膜滲透性，協(xié)助環(huán)境致癌物質(zhì)直接損傷細胞膜。慢性乙醇中毒還可導(dǎo)致腮腺和下頜腺軟組織萎縮和脂肪變性，引起腺體功能損傷，分泌減少，延長粘膜與高濃度的活性致癌物質(zhì)接觸的時間[5]。過量飲酒還可以減弱食管運動，增加胃食管返流，導(dǎo)致食管炎和Barrett食管，這些都是食管癌的癌前病變[6～8]。

乙醇在胃內(nèi)可通過刺激胃粘膜，激活胃黏膜肥大細胞釋放組胺和血小板激活因子增加胃黏膜通透性[9]，促進其他致癌物吸收或引起胃黏膜損傷誘發(fā)潰瘍最終導(dǎo)致胃癌[10]。

（二）乙醇的系統(tǒng)性作用 體內(nèi)乙醇主要在肝臟代謝，先經(jīng)乙醇脫氫酶 (alcohol dehydrogenase，ADH)氧化為乙醛（acetaldehyde，AA），再經(jīng)乙醛脫氫酶(aldehyde dehydmgenase，ALDH)氧化為乙酸，其后進入三羧酸循環(huán)。在唾液和結(jié)腸中，乙醇也可以被正常菌群分解成乙醛。乙醛作為乙醇的首個代謝產(chǎn)物，一方面可導(dǎo)致人類淋巴細胞次黃嘌呤-鳥嘌呤-磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶位點點突變，誘導(dǎo)姐妹染色單體互換和總?cè)旧w畸變，同時誘導(dǎo)上皮炎癥和化生，延遲細胞周期進展，促進凋亡，導(dǎo)致與過度增生相關(guān)的細胞損傷；另一方面乙醛可通過直接抑制O6-甲基鳥苷轉(zhuǎn)移酶干擾DNA的修復(fù)機制，O6-甲基鳥苷轉(zhuǎn)移酶是一種修復(fù)烷基化物引起的加成物的酶，乙醛和DNA結(jié)合形成穩(wěn)定的加合物，觸發(fā)復(fù)制錯誤和/或致癌基因或抑癌基因突變，這種穩(wěn)定的DNA加合物已經(jīng)在長期攝入乙醇的嚙齒動物的不同組織中和乙醇中毒者的白細胞中發(fā)現(xiàn)[11，12]。而且，這種乙醛加合物還呈現(xiàn)出抗原性，觸發(fā)細胞毒性免疫反應(yīng)。2009年，國際癌癥研究中心(IARC)和WHO將乙醛列為1類致癌物質(zhì)[13]。

來自遺傳連鎖研究的結(jié)果顯示，酒精代謝酶基因編碼多態(tài)性和突變導(dǎo)致乙醛蓄積，增加了癌癥發(fā)生的風(fēng)險。ADH1B（ADH1B）和 ADH 1C(ADH1C)基因多態(tài)性都可能影響乙醛水平。ADH1B*2等位基因編碼的酶活性是40倍于ADH1B*1編碼的酶，ADH1C*1轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是ADH1C*2產(chǎn)物活性的2倍。ADH1B*2等位基因在亞洲人中高，在高加索人中低，因其產(chǎn)生大量的乙醛，表現(xiàn)出毒性副作用，從而阻止個體乙醇中毒。在高加索人中研究ADH1C多態(tài)性和UADT腫瘤的關(guān)系呈現(xiàn)出矛盾的結(jié)果。一些研究肯定了擁有ADH1C*1等位基因的人群口咽癌和喉癌發(fā)生增多[14，15]，其他病例對照研究并不能證明這一相關(guān)性，研究結(jié)果的差異可能歸因于不同的實驗設(shè)計，例如，極低的酒精攝入、種族混合和地理的差異等。一項研究比較飲酒伴上消化道腫瘤與飲酒不伴腫瘤患者ADH1C基因多態(tài)性發(fā)生頻率，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生風(fēng)險與ADH1C*1等位基因發(fā)生頻率相匹配。這些與擁有ADH1C*1純合子的個體唾液乙醛水平上升有關(guān)[16]。唾液中乙醛水平增加與失活A(yù)LDH基因個體相似，可能因為乙醛與黏膜直接接觸產(chǎn)生局部毒性作用，伴有醛脫氫酶失活，導(dǎo)致患癌風(fēng)險增加[17]。飼以乙醛的大鼠呈現(xiàn)上消化道黏膜過度增生[18]，與慢性飲酒的形態(tài)學(xué)改變十分相似[5，19]。但這些變化僅在唾液腺功能完好時才能觀察到，唾液腺被切除后，增生現(xiàn)象就消失了。60%乙醛代謝與ALDH2有關(guān)。ALDH2正常等位基因是谷氨酸純合型（ALDH21），但由于其發(fā)生點突變后產(chǎn)生變異基因型賴氨酸純合型（ALDH22），使乙醛脫氫酶失去活性，導(dǎo)致飲酒后乙醛在血液中蓄積。ALDH2等位基因突變在東亞人群中多見[20]。流行病學(xué)研究肯定了在ALDH2缺乏的飲酒者中發(fā)生上消化道腫瘤，特別是食管鱗癌的風(fēng)險，遠遠高于正常人群[21，22]。亞洲型的ALDH2A基因突變在歐洲人群中并不存在，一些其他類型的ALDH2突變可能與高加索人乙醇相關(guān)腫瘤發(fā)生有關(guān)[23]。

乙醛也能夠被胃腸道細菌產(chǎn)生。胃酸缺乏的萎縮性胃炎是胃癌的癌前病變。微生物作用下產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇和乙醛可能是萎縮性胃炎惡變的一個原因。由于胃酸的作用，正常的胃內(nèi)是沒有細菌的，但是在胃內(nèi)PH達到4.0時，微生物可能存活，PH達到5.0時，微生物可以繁殖。胃內(nèi)微生物的生長可以分解葡萄糖產(chǎn)生微量內(nèi)源性乙醇和乙醛。萎縮性胃炎患者飲酒后1小時內(nèi)胃內(nèi)乙醛水平比正常人群升高6.5倍[24]。

腺窩細胞的改變支持結(jié)直腸癌的發(fā)展。乙醇相關(guān)的結(jié)腸粘膜過度增生與年齡增長相關(guān)，慢性飲酒可能增加了患結(jié)直腸癌風(fēng)險。與此相反，關(guān)于細胞角蛋白模式的細胞分化并不會被慢性飲酒和致癌物質(zhì)和/或凋亡作用中的調(diào)節(jié)因子所影響。盡管糞細菌產(chǎn)生的AA產(chǎn)物在結(jié)腸中明顯占優(yōu)勢，近期的研究發(fā)現(xiàn)有ADH1C*1等位基因純合子的個體也出現(xiàn)結(jié)直腸癌風(fēng)險的增加，可能歸因于乙醛水平提高。

（三）細胞色素P4502E1的誘導(dǎo)作用 即使是少量的乙醇攝入，都會導(dǎo)致嚙齒動物和人類肝臟和其他組織，包括消化道粘膜的細胞色素CYP2E1酶發(fā)生誘導(dǎo)作用。CYP2E1酶不僅參與乙醇代謝生成乙醛，還參與各種外源性物質(zhì)的代謝，包括活化前致癌物質(zhì)生成致癌物（亞硝胺、黃曲霉毒素、氯乙烯、多環(huán)羥和聯(lián)氨）[6]。大鼠飲酒后其食管中來源于煙草的亞硝基吡咯烷微粒體活化，加強了致癌作用。乙醇可能是CYP2E1被誘導(dǎo)，并且活化AOM的一個重要條件。在酒精相關(guān)的結(jié)直腸癌致癌作用中，可能通過CYP2E1的誘導(dǎo)作用導(dǎo)致飲食中亞硝胺和排泄物中多環(huán)羥活化增多。乙醇和前致癌物代謝間的相互作用是復(fù)雜的，可能取決于前致癌物代謝過程中CYP2E1誘導(dǎo)的程度、前致癌物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、體內(nèi)酒精存在與否等[6]。

另外，CYP2E1的誘導(dǎo)可導(dǎo)致ROS生成。ROS生成可能和上消化道腫瘤發(fā)生有關(guān)。慢性飲酒增加了甲基芐基亞硝胺誘導(dǎo)的食管致癌作用與ROS增多有關(guān)，當(dāng)給予維生素E可抑制這一作用。在動物實驗中觀察到，慢性飲酒可促進結(jié)直腸過度增生，持續(xù)給予維生素E則可抑制這種增生。

（四）營養(yǎng)因素 在過量飲酒者中，原發(fā)性和繼發(fā)性營養(yǎng)不良損害了機體的整體營養(yǎng)狀況。維生素和微量元素的缺乏可能和乙醇相關(guān)的致癌作用有關(guān)[6]。乙醇代謝中氧化應(yīng)激增加了對谷胱甘肽和α-生育酚以及甲基的需求，飲食中甲基攝入不足可能導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。葉酸缺乏在慢性飲酒人群中常見，可能和攝入減少和乙醛破壞有關(guān)，這種葉酸缺乏可以抑制轉(zhuǎn)甲基作用，在致癌作用的基因調(diào)節(jié)中有著重要的意義。在動物實驗中觀察到，長期給予乙醇后大鼠結(jié)腸中葉酸含量下降。在飲酒大于20 g/日的個體中，合并低葉酸和蛋氨酸攝入不足者，遠端結(jié)直腸癌的風(fēng)險增加超過7倍。鐵缺乏也被認為是上消化道腫瘤發(fā)生的可能機制。

在另一方面，水果、蔬菜及微量元素的規(guī)律攝入可能減少暴露于致癌因子下的風(fēng)險。鋅和硒的缺乏也可能產(chǎn)生致癌作用。由于乙醇導(dǎo)致的ROL代謝改變可能在乙醇相關(guān)致癌作用中尤為重要。乙醇和類視黃醇有著共同的通路：ADH、ALDH和CYP2E1。RA減少引起RA受體功能性下調(diào)，AP1基因表達，導(dǎo)致c-jun和c-fos增加和肝細胞增生，補充RA可逆轉(zhuǎn)這一改變。研究發(fā)現(xiàn)長期飲酒者肝外組織如胃腸道粘膜ROL濃度增加。視黃基動員增加和腸道ROL氧化抑制的作用可能是潛在的機制。這些可能是乙醇作用下在ROL代謝成RA的ADH結(jié)合位點競爭抑制的結(jié)果，特別是在結(jié)腸，結(jié)腸粘膜的ROL累及伴隨RA減少。ROL到RA的氧化可能是RA生成過程中的限速步驟，在食管粘膜中發(fā)現(xiàn)AA抑制RA生成。此外，結(jié)腸粘膜中RA降解的提高也可能通過CYP2E1誘導(dǎo)發(fā)生。值得注意的是，人類結(jié)直腸粘膜中不表達的IV類 ADH，但在長期飲酒者的結(jié)直腸息肉中卻發(fā)現(xiàn)IV類表達。它的表達可能是在RA缺乏下促進RA生成抑制粘膜增生。因此，慢性乙醇攝入引起的粘膜過度增生可能不僅是乙醛直接的毒性作用，還可能和乙醛所致的RA缺乏有關(guān)。流行病學(xué)研究顯示補充胡蘿卜素在同時吸煙和飲酒的人群中不能減少肺癌的發(fā)生，可能是由于乙醇的作用。其他潛在的影響還包括低RA水平和CYP2E1誘導(dǎo)下RA的毒性代謝物作用。

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