厲有名

近年來，酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，在一些地區(qū)已成為第一大肝病，世界各國對該病已高度重視，開展了許多大規(guī)模的流行病學(xué)研究，包括酒精消費(fèi)政策的制定和基因流行病學(xué)的研究等。

一、西方國家ALD流行病學(xué)狀況

2005年5月第58屆世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）的世界衛(wèi)生大會(huì)明確指出酒精的危害，酒精導(dǎo)致4%的患病率和3.2%的死亡率[1]。在發(fā)展中國家，飲酒是威脅健康的頭號危險(xiǎn)行為，在發(fā)達(dá)國家則位于第三位。WHO 的全球酒精消費(fèi)報(bào)告分析了世界各國及地區(qū)的酒精消耗、飲酒方式、酒精相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)和飲酒導(dǎo)致的社會(huì)問題。發(fā)達(dá)國家的酒精消費(fèi)逐年減少，而發(fā)展中國家、中東歐則逐年增加。飲酒導(dǎo)致男性生活指數(shù)明顯減低[2]。

在發(fā)達(dá)國家，酒精是導(dǎo)致肝硬化的頭號病因，而在其他地區(qū)病毒性肝炎可能位于第一位。酒精導(dǎo)致肝硬化的相對危險(xiǎn)度在消耗40g 酒精/日的男性或20g/日的女性是1.3，在消耗60g 酒精/日的男性或40g/日的女性則上升為13。在美國，肝硬化死亡率從1973年起基本維持同一水平，到2002年位于死亡原因的12 位，每年約27794 人。超過43.6%的肝硬化死亡原因與酒精相關(guān)的（死亡率4.2/100000），在35～44歲的肝硬化人群中占60.2%。在對意大利南部成年人和青少年肝功能異常者的調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)嗜酒導(dǎo)致的肝功能異常占46.5%，病毒性肝炎導(dǎo)致者占28.4%，非酒精性脂肪性肝病占4%[3]。在墨西哥，肝病是2000年死亡原因的第五位，預(yù)計(jì)到 2050年，ALD 患者大約有 996255 人，非酒精性脂肪性肝病患者大約有823666 人，是感染性肝病的 20 倍（46992 人）[4]。在瑞典，與烈酒的銷量增加呈正比，1969 至1976年間肝病死亡率逐年增加，尤其以男性患者為著。在減少了烈酒的稅收后，酒精相關(guān)疾病的死亡率、曠工曠課及其他有害作用都相應(yīng)增加。而飲用啤酒和葡萄酒的風(fēng)險(xiǎn)較烈酒小，具體原因尚不明確[5，6]。在英國，1950 至 2002年間，肝硬化死亡率呈上升趨勢，特別是1970年后，最令人震驚的是蘇格蘭人的肝病死亡率在90年代是以往的2倍，其中女性的死亡率增加了大約1/2[7]。這個(gè)結(jié)果促使英國政府改變酒精的管理政策[8]。在南非，7%的死亡和殘疾率與酒精損害相關(guān)，僅次于外傷和心血管事件，特別是酒精引起的暴力、酒精濫用和胎兒酒精綜合征。這提示社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)剝奪、ALD 和其他酒精相關(guān)疾病是相互影響的[9]。在挪威，酒精仍然是53%的肝硬化患者的主要原因[10]。

嗜酒在不同年齡人群中的分布存在差異。2004年美國的調(diào)查顯示12歲以上的美國人口中，22.8%的人在1 個(gè)月內(nèi)至少2 次喝5 瓶或 5 瓶以上啤酒。酒精濫用在26～29歲人群中是63.2%，60歲以上人群中降至35.2%，而在12歲人群中是2.3%，在21歲人群中上升至69.8%[11]。老年人的嗜酒經(jīng)常被低估或未發(fā)現(xiàn)，英國學(xué)者對208 例住院病人（＞60歲，重度嗜酒）的研究發(fā)現(xiàn)12 例患者的血液酒精濃度＞2000mg/dl，且與許多臨床癥狀相關(guān)，甚至導(dǎo)致死亡[12]。

二、亞洲國家ALD流行病學(xué)狀況

1970年起，亞洲國家包括中國、印度、韓國、斯里蘭卡等也開展了一系列流行病學(xué)研究。Horie 等對日本住院患者的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，排除肝癌后，病毒陰性的ALD 的發(fā)生率大于70%。在酒精性肝硬化而沒有肝癌的患者中，病毒陰性者占80%。然而，病毒陰性的肝細(xì)胞癌在嚴(yán)重嗜酒的患者中的發(fā)生率是27%。在肝細(xì)胞癌患者中，6%是HBV、HCV 陰性的嚴(yán)重嗜酒者，而96.2%有肝硬化[13]。Matsuka 等研究了1043 名健康日本男性中日酒精消耗和生化標(biāo)志物之間的關(guān)系。有趣的是，在嚴(yán)重嗜酒者中，相關(guān)性不明顯，而在輕中度嗜酒者中，酒精消耗量與肝功能指標(biāo)異常程度呈正比[14]。另一項(xiàng)對日本ALD 患者的研究顯示ALD 的發(fā)生率在1980年達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期，然后穩(wěn)定下來。大約2/3 的ALD 患者單純由飲酒引起，剩余的1/3 是由于酒精和HCV 的聯(lián)合作用。ALD 相關(guān)肝硬化的肝細(xì)胞癌發(fā)生率從1976 至1991年持續(xù)線性增加。亞洲人HBV 和HCV 感染的發(fā)生率影響ALD 的流行病學(xué)。日本學(xué)者對HCV 感染的ALD 患者的調(diào)查顯示其炎癥評分較HCV 陰性的對照組高。在另一項(xiàng)對韓國162 例酒精性肝硬化患者的研究中，HBV 和HCV 感染率各占29%和10.5%。對中國東部地區(qū)ALD 的研究顯示HBV 感染率是8.8%。

三、相關(guān)遺傳因素

遺傳性因素是家族甚至人群中促進(jìn)ALD 的危險(xiǎn)因素。中國臺(tái)灣、北京和浙江等地的學(xué)者發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)貪h族人群的 ALD 易感基因 ADH2、ADH3 和ALDH2 等的等位基因頻率以及基因型分布不同于西方國家，可能是中國嗜酒人群ALD 的發(fā)病率低于西方國家的原因之一。用基因芯片技術(shù)檢測ALD 的乙醇代謝相關(guān)酶的單核苷酸多態(tài)性發(fā)現(xiàn)ADH2、ADH3 和ALDH2 基因型的單獨(dú)以及共存可能對ALD 患病率有一些影響，ALDH2 基因型在ALD 的發(fā)病中起了關(guān)鍵作用，ALDH2*1/*1 基因型是ALD患病的危險(xiǎn)因子，而ALDH2*2/*2 基因型是ALD 發(fā)病的保護(hù)因子[15]。細(xì)胞色素P4502E1（cytochrome p450 2E1，CYP2E1）也是ALD 的易感基因。李昌平等、張順財(cái)?shù)确謩e觀察了CYP2E1 基因型在ALD 患者中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CYP2E1 的限制性酶切位點(diǎn)多態(tài)性與 ALD 的易感性相關(guān)[16，17]。PsaI/PstI 酶切位點(diǎn)的多態(tài)性形成三種基因型：A 型（純合子c1/c1）、B 型（雜合子c1/c2）和C 型（純合子c2/c2）。正常人以A型為主，B 亞型次之，C 亞型罕見。ALD 患者中，A 型少見，B 型多見，認(rèn)為可能與酒精刺激相關(guān)。

四、我國ALD流行病學(xué)狀況

我國對嗜酒人群的流行病學(xué)調(diào)查主要在改革開放后，我國人群中嗜酒者的比例呈上升趨勢。1982年中國12 個(gè)地區(qū)調(diào)查資料表明，一般人群中嗜酒者為0.21%，1991年北京市16 個(gè)區(qū)縣調(diào)查發(fā)現(xiàn)嗜酒者在一般人群中占14.3%[18]，2000年浙江地區(qū)酒精性肝病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示嗜酒者占調(diào)查人群的14.8%[19]，2000年西安地區(qū)的調(diào)查顯示人群中飲酒人數(shù)占總數(shù)的35.1%[20]?？梢钥闯霾坏?0年嗜酒者增長了70 倍以上。

我國尚缺乏酒精性肝病的全國性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料，但各地有一些相關(guān)的臨床統(tǒng)計(jì)資料報(bào)道。隨著國民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，生活方式的改變及飲食習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國酒精性肝病的患病率也不斷增加。白求恩醫(yī)科大學(xué)的王輝等報(bào)道，1991年酒精性肝病占同期肝病的百分比為4.2%，1995年為17.5%，到1996年增至21.3%，且北方患病率高于南方[21]。吉林大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科237例酒精性肝硬化臨床分析顯示：酒精性肝硬化占肝硬化發(fā)病總數(shù)的百分比已從1999年的10.8%上升為2003年24.0%[22]。2000年浙江省酒精性肝病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示：人群酒精性肝病患病率為4.34%，其中酒精性肝硬化為0.68%，酒精性肝炎為1.51%，酒精性脂肪肝為0.94%，輕癥酒精性肝損傷為1.21%[19]。2002年至2003年上海市成人脂肪肝流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)酒精性脂肪肝、可疑酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝患病率分別為0.79%、1.15%、15.35%[23]。

一般認(rèn)為，女性比男性易感酒精性肝病。浙江省男性酒精性肝病患病率為6.36%，女性為0.36%；前者是后者的17.67 倍；而男性嗜酒人群現(xiàn)患率為21.77%，女性嗜酒人群現(xiàn)患率為1.26%，前者是后者的17.3 倍[19]。資料提示我國酒精性肝病患者存在明顯的性別差異，造成此現(xiàn)象主要是男女嗜酒人群的現(xiàn)患率不同，而女性則比男性易患酒精性肝病。中國兩性嗜酒現(xiàn)患率差異高于西方國家，可能與文化背景相關(guān)。新近研究顯示雌激素增強(qiáng)急性乙醇產(chǎn)生的內(nèi)毒素血癥應(yīng)答反應(yīng)，并擴(kuò)大肝臟對內(nèi)毒素的炎癥反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給予雌激素受體拮抗劑能部分阻止酒精性肝損傷，進(jìn)一步證實(shí)了雌激素有促進(jìn)酒精性肝損傷的作用。

中國酒精性肝病主要以酒精性肝炎為主，與西方國家的以酒精性脂肪肝為主具有明顯差別。在浙江，不同區(qū)域和職業(yè)嗜酒人群的酒精性肝病的發(fā)病率和發(fā)病形式均不同，其中以強(qiáng)體力勞動(dòng)的嗜酒者的酒精性肝病的患病率最高，相同勞動(dòng)強(qiáng)度的嗜酒者漁民的酒精性肝病患病率低于工人；城市的酒精性肝病以酒精性脂肪肝為主，均支持酒精性肝病的發(fā)病與飲食習(xí)慣和職業(yè)等相關(guān)。

我們對浙江省461 例酒精性肝病患者的一個(gè)7年隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)[24]，日酒精攝入量≥40g、飲酒年限≥10年和肥胖與酒精性肝損指標(biāo)異常緊密相關(guān)，相對危險(xiǎn)度（RR）（95%CI）分別是 2.014（1.108～3.662），2.085（1.106～3.928）和 1.772（1.140～2.754）（所有P＜0.05）。與其他組比較，日酒精攝入量≥40g/飲酒年限≥10年且肥胖組的酒精性肝損7年累積發(fā)病率最高，分別為51.47%和47.12%。在日酒精攝入量 40～80g、80～160g、≥160g 人群中，其酒精性肝損的人群特異歸因危險(xiǎn)度百分比（PAR%）分別是7.22%、7.20%、2.18%（所有 P＜0.05）。在飲酒年限10～20年、20～40年人群中，其酒精性肝損的 PAR%分別是 24.18%、22.38%（P 均 ＜0.05）。

[1]World Health Organization.58th World Health Assembly.Agenda Item 13.14.Public health problems caused by harmful use of alcohol.http:// www.who.int/gb/ebwha/pdf_files/wha58/A58_18_en.pdf [Accessed 15 December 2005].

[2]World Health Organization.Global status report on alcohol 2004.Geneva: World Health Organization，2004.

[3]Pendino GM，Mariano A，Surace P，et al.ACE Collaborating Group.Prevalence and etiology of altered liver tests: a population-based survey in a Mediterranean town.Hepatology，2005，41（5）:1151-1159.

[4]Mendez-Sanchez N，Villa AR，Chavez-Tapia NC，et al.Trends in liver disease prevalence in Mexico from 2005 to 2050 through mortality data.Ann Hepatol，2005，4（1）:52-55.

[5]Stokkeland K，Brandt L，Ekbom A，et al.Morbidity and mortality in liver diseases in Sweden 1969-2001 in relation to alcohol consumption.Scand J Gastroenterol，2006，41 （4）:463-468.

[6]Andreasson S，Holder HD，Norstro¨ME，et al.Estimates of harm associated with changes in Swedish alcohol policy：results from past and present estimates.Addiction，2006，101（8）:1092-1105.

[7]Leon DA，McCambridge J.Liver cirrhosis mortality rates in Britain from 1950 to 2002: an analysis of routine data.Lancet，2006，367（9504）:52-56.

[8]Room R.British livers and British alcohol policy.Lancet，2006，367（9504）:10-11.

[9]Schneider M，Norman R，Parry C，et al.Estimating the burden of disease attributable to alcohol use in South Africa in 2000.S Afr Med J，2007，97（8 pt 2）:664-672.

[10]Haukeland JW，Lorgen I，Schreiner LT，et al.Incidence rates and causes of cirrhosis in a Norwegian population.Scand J Gastroenterol，2007，42（12）:1501-1508.

[11]Shore JH，Beals J，Orton H，et al.Co-morbidity of alcohol abuse and dependence with medical conditions in 2 American Indian reservation communities.Alcohol Clin Exp Res，2006，30（4）:649-655.

[12]Mehta MM，Moriarity KJ，Proctor D，et al.Alcohol misuse in older people：heavy consumption and protean presentations.J Epidemiol Comm Health，2006，60（12）:1048-1052.

[13]Horie Y，Ishii H，Hibi T.National survey of alcoholic liver disease in Japan.Nihon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi，2004，39（6）:505-510.

[14]Matsuka Y，Wang DH，Suganuma N，et al.Differential responses of serum gamma-glutamyltransferase to alcohol intake in Japanese males.Acta Med Okayama，2003，57（4）:171-178.

[15]Yu C，Li Y，Chen W，et al.Genotype of ethanol metabolizing enzyme genes by oligonucleotide microarray in alcoholic liver disease in Chinese people.Chin Med J（Engl），2002，115（7）:1085-1087.

[16]李昌平，鄒義君，陳光東，等.細(xì)胞色素P450 2E_1 基因多型性在酒精性肝病及肝癌發(fā)病中的作用.瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1995，18（4）：243-246.

[17]張順財(cái)，劉斯青，王吉耀，等.細(xì)胞色素P450 IIEI 基因型在酒精性肝病中的意義.臨床肝膽病雜志，1998，14（4）∶203.

[18]酒依賴與肝病問題調(diào)查協(xié)作組.中國9 個(gè)城市4 種職業(yè)人群酒依賴協(xié)作研究（一）（二）.中國心理衛(wèi)生雜志，1992，6（3）：112.

[19]厲有名，陳衛(wèi)星，虞朝輝，等.浙江省酒精性肝病流行病學(xué)調(diào)查概況.中華肝臟病雜志，2003，11（11）：647-649.

[20]魯曉嵐，陶明，羅金燕，等.飲酒與肝病流行病學(xué)調(diào)查.中華肝臟病雜志，2002，10（6）：467-468.

[21]王輝，王江濱.肝炎病毒感染與酒精性肝硬化關(guān)系的研究：附182 例酒精性肝病臨床病例報(bào)告.白求恩醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，24（6）：652-653.

[22]劉陽，遲寶榮.酒精性肝硬化237 例臨床分析.吉林醫(yī)學(xué)，2004，25（4）:40-42.

[23]范建高，朱軍，李新建，等.上海市成人脂肪肝患病率及其危險(xiǎn)因素流行病學(xué)調(diào)查.中華肝臟病雜志，2005，13（2）：83-88.

[24]Shen Z，Li Y，Yu C，et al.A cohort study of the effect of alcohol consumption and obesity on serum liver enzyme levels.Eur J Gastroenterol Hepatol，2010，22（7）：820-825.