劉鵬亮 王炳元

肥胖和飲酒是導(dǎo)致青少年肝臟損害的重要原因，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的提高，酒精消耗量快速增加，肥胖人群迅速增多，兩者單獨(dú)或共同導(dǎo)致的脂肪肝正成為我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]，不僅引起嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，還會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療資源的消耗及社會(huì)生產(chǎn)力的下降[2]。

一、青少年肥胖、飲酒的現(xiàn)狀及特點(diǎn)

無(wú)論是發(fā)展中國(guó)家還是發(fā)達(dá)國(guó)家，兒童肥胖患病率較成人高且有增加趨勢(shì)，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）成為兒科最頻發(fā)的慢性肝病。2008年徐州市10 所中小學(xué)單純性肥胖的檢出率為18.4%[3]；2009年某市高中生超重及肥胖的患病率分別為16.3%及 8.5%，而 2001年僅為 13.7%和 3.9%，NAFLD 在肥胖個(gè)體中達(dá)到74%[4]。

由代謝問(wèn)題導(dǎo)致的兒童及青少年脂肪肝越來(lái)越受到關(guān)注，但青少年酗酒尚未受到限制。狂歡性飲酒（狂飲）是18～25歲人群最常見的飲酒方式，男性遠(yuǎn)多于女性，2001年的美國(guó)分別為22.7%和7.2%[5]。一項(xiàng)關(guān)于青少年到成人飲酒的3790 例縱向研究提示，無(wú)論男女，青少年期的狂飲是成年人酗酒的一個(gè)危險(xiǎn)因素[6]。兩餐之間飲酒及飲酒種類（如啤酒、雞尾酒等），是酗酒者酒精性肝硬化發(fā)展的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。

不考慮性別和種族，世界上酒精致死人群中15～29歲的個(gè)體死亡率最高，2006年死于飲酒相關(guān)的25～29歲的年輕人，比2005年增加了40%[7]。兒童時(shí)期飲酒及青少年時(shí)期酗酒成性會(huì)使成年后除罹患急慢性肝病的風(fēng)險(xiǎn)增加外，還包括惡性腫瘤、呼吸疾病、心血管疾病、精神及行為異常等[8]。

二、飲酒與肥胖疊加的病理學(xué)和病理生理學(xué)特點(diǎn)

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和酒精性脂肪性肝炎（ASH）具有相似的病理組織學(xué)特征，均表現(xiàn)為肝細(xì)胞小泡和/或大泡性脂肪變，并與不同程度的細(xì)胞氣球樣變、細(xì)胞凋亡、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（多為中性粒細(xì)胞）及Mallory 小體出現(xiàn)和纖維化相關(guān)聯(lián)。但兩者也有明顯的不同，與NASH 相比，ASH 中氣球樣變、細(xì)胞凋亡及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增多[1]?？赡芊从硟烧卟煌膿p傷特征：ASH（特別是狂飲者）是一系列繼發(fā)于慢性肝臟損傷基礎(chǔ)之上的急性損傷，NASH 是持續(xù)一致的慢性組織受累。但是ASH 和NASH 及其纖維化進(jìn)展的機(jī)理在加速疾病發(fā)展過(guò)程中起協(xié)同作用。

酗酒可以導(dǎo)致實(shí)質(zhì)器官的微血管床改變和脂肪變性，進(jìn)而發(fā)展為器官的萎縮和硬化，最初可出現(xiàn)在肝臟、肺、心臟和腦；肥胖可使體內(nèi)游離脂肪酸（FFAs）增加，后者除本身引起的脂毒性外，還可抑制葡萄糖的氧化、抑制糖原合成、影響β 細(xì)胞功能，加速甘油三酯（TG）在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積等。酒精和肥胖可使上述所有病理變化加重外，還可共同通過(guò)激活M1 巨噬細(xì)胞活化、乙二氰抵抗、增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體應(yīng)激等誘發(fā)脂肪性肝炎[9]，并能促進(jìn)活性氧和活性乙醛-4-羥基乙醛基產(chǎn)生增加，使ASH 和NASH 都處在高水平的氧化應(yīng)激狀態(tài)，促使炎癥和纖維化不斷升級(jí)[10]。

三、飲酒與肥胖疊加的臨床意義

糖脂代謝異常和酗酒還可以表現(xiàn)在對(duì)胰島素抵抗（IR）的協(xié)同作用。IR 是肥胖和超重人群代謝綜合征（MS）的一個(gè)重要標(biāo)志，同時(shí)也是FFAs 在肝臟聚集的標(biāo)志，肝細(xì)胞中的FFAs 可以作為非TG 代謝物的載體，加速組織破壞和炎癥浸潤(rùn)及纖維化[11]；酒精可以介導(dǎo)周圍型IR 并刺激肝臟脂肪酸代謝，還可以在乙醇脫氫酶介導(dǎo)乙醇氧化成乙醛過(guò)程中，由于NAD+向NADH 轉(zhuǎn)化使NAD+消耗增加，促進(jìn)FFAs 合成，抑制脂質(zhì)分解，最終導(dǎo)致TG 在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積。另外，與傳統(tǒng)飲酒者導(dǎo)致明顯的營(yíng)養(yǎng)缺乏和體重降低不同，狂飲者可能會(huì)食欲增加，更多的攝入纖維、高脂等食物，使酒精中獲得的額外能量不能通過(guò)減少食物攝入量來(lái)抵消，最終導(dǎo)致體重增加及肥胖[12]。調(diào)整日飲酒量及酗酒時(shí)間后，體質(zhì)指數(shù)、Perls 組織學(xué)分級(jí)及血糖水平是酒精介導(dǎo)肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

在慢性酗酒、糖尿病和肥胖條件下，黏膜損傷導(dǎo)致的腸道滲透，使腸道細(xì)菌分解產(chǎn)生的巨大分子物質(zhì)如病原體相關(guān)的分子模型（PAMPs）進(jìn)入腸內(nèi)循環(huán)。過(guò)量的PAMPs 通過(guò)門脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，激活肝星狀細(xì)胞表達(dá)TLRs[13]。在TLRs 配體刺激后，纖維原細(xì)胞激活MAP（Mitogen Acivated Protein）信號(hào)途徑，激活NF-kB，促使膠原肌纖維原細(xì)胞分泌大量前炎癥細(xì)胞因子及化學(xué)因子，使血管周圍建立炎癥反應(yīng)和纖維形成系統(tǒng)[14]。尤其是腫瘤壞死因子-α、白介素-6、血清內(nèi)毒素/脂多糖和血漿膠原激活抑制劑-1 等可以作為兒童NAFLD 向NASH 轉(zhuǎn)化的重要生物標(biāo)記物。

總之，青少年及年輕成人因狂飲和肥胖導(dǎo)致的肝臟損傷呈潛在增多趨勢(shì)，減少酒精消耗和糾正肥胖的綜合策略比單獨(dú)控制各因素可以獲得更大的收益，但需要社會(huì)、教育和科學(xué)的共同努力；機(jī)制的研究和治療方法的探索需要多中心循證醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)證據(jù)的匯總。

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