王今朝 王 璐 紀(jì) 毅

（黑龍江省中醫(yī)研究院·哈爾濱 150036）

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)由Berger和Hinglais于1968年首次提出的一種全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病,又稱(chēng)Berger’s病。以血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓和腎功能受損，病理以彌漫性腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)增多、系膜區(qū)IgA為主的免疫球蛋白及其復(fù)合物顆粒樣沉積為主要特點(diǎn)。其診斷必須要有腎活檢和免疫熒光或免疫組化的結(jié)果支持。是導(dǎo)致終末期腎臟病的常見(jiàn)原發(fā)性腎小球疾病之一，但現(xiàn)已明確認(rèn)識(shí)到IgAN是一個(gè)緩慢進(jìn)展的疾病，起病后每10年約有20%～30%IgAN患者會(huì)發(fā)展到終末期腎衰[1]。盡管對(duì)IgAN的研究已取得不少進(jìn)展，但確切的病因和發(fā)病機(jī)制仍未明，有關(guān)免疫機(jī)制仍是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。本文就IgAN的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

免疫機(jī)制

現(xiàn)已證實(shí)IgA免疫復(fù)合物來(lái)自循環(huán),IgAN為一全身性疾病。IgA是外分泌液中的主要免疫球蛋白,尤其存在腸道分泌液及支氣管分泌液中,在機(jī)體抗感染(病毒和細(xì)菌)防御第一線中起重要作用。

1 IgA的結(jié)構(gòu)異常

IgA分為IgA1和IgA2兩個(gè)亞型?，F(xiàn)已明確，沉積在腎小球系膜區(qū)的IgA主要是多聚型IgA1。單純IgA水平的增高并不能解釋腎系膜上IgA的沉積，因?yàn)镮gA骨髓瘤和其它一些IgA增高的疾病，幾乎不伴有IgA的腎組織沉積。因此，推測(cè)在IgAN中，IgA分子存在著免疫學(xué)或化學(xué)結(jié)構(gòu)的特征性變化。IgA1占血清中IgA的90%。IgA1分子不僅帶有4條N-聚糖，而且其絞鏈區(qū)上還有多達(dá)10個(gè)可能的O糖鏈位點(diǎn)。IgAN患者血液中IgA1增多,但糖基化不完全,主要表現(xiàn)為O型低聚糖側(cè)鏈末端的半乳糖缺失,稱(chēng)為aIgA。其致病機(jī)理可能有:容易自我聚集,形成大分子p IgA1[2];可以作為自身抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生IgG抗體,再同它結(jié)合形成IgA1-IgG免疫復(fù)合物,沉積于腎小球系膜區(qū),故IgAN患者腎小球系膜常見(jiàn)到IgA1和IgG同時(shí)沉積;同細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)組成成分的結(jié)合增加。因此認(rèn)為,IgA1的O-糖鏈末端半乳糖缺失是導(dǎo)致IgA免疫復(fù)合物和系膜區(qū)IgA沉積主要原因[3]。

2 IgA1 的糖基化和清除異常

IgA1 是少見(jiàn)的既含有O－糖鏈又含有N－糖鏈的血清蛋白之一。近年來(lái)在IgAN患者外周血和腎組織中均發(fā)現(xiàn)O糖基化缺陷的IgA1分子,越來(lái)越多的證據(jù)表明,IgA1分子鉸鏈糖基化缺陷是IgAN起病和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。異常糖基化的IgA1不能被正常肝細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞上的IgA1受體識(shí)別、攝取和清除，從而導(dǎo)致血中致病性IgA1增高，促成IgAN的腎小球免疫應(yīng)答。人IgAFc受體，即FcαRI(CD89)和肝細(xì)胞分泌的脫唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)是清除IgA及IgG-IC的兩個(gè)主要受體。糖基化異常的IgA1鉸鏈區(qū)抗原決定簇暴露后與抗IgA1抗體形成免疫復(fù)合物,異常糖基化使IgA1與肝細(xì)胞的脫唾液酸糖蛋白受體結(jié)合發(fā)生障礙而免受肝細(xì)胞清除,造成IgA1體內(nèi)的大量沉積并超出腎臟清除能力,從而沉積于系膜區(qū)[4]。在IgA腎病時(shí)，無(wú)論是肝臟清除還是骨髓CD89表達(dá)均明顯下調(diào)，從而大大影響 IgA從循環(huán)中清除，繼而引起血清IgA水平增加［5］。

3 IgA的異常沉積

研究證實(shí)系膜區(qū)IgA沉積物主要以多聚lgAl(plgAl)為主[6]，多聚lgAl分子在腎小球系膜區(qū)沉積，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，引起IgAN的發(fā)生和發(fā)展。異常糖基化的IgA1在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)成分親和力增加，增加了系膜捕獲和腎小球沉積，是導(dǎo)致IgA免疫復(fù)合物形成和系膜區(qū)IgA沉積的主要原因[7]。IgA在系膜區(qū)的積累是由于其沉積的速率超過(guò)了被清除的速率。Moura等[4]在原發(fā)性IgA腎病患者腎活檢組織中發(fā)現(xiàn)，系膜細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白（TfR）可以與IgAl特異結(jié)合。在IgA腎病腎活檢組織中，TfR表達(dá)陽(yáng)性，與系膜區(qū)IgA沉積在定位上具有一致性，進(jìn)一步提示TfR可能是系膜細(xì)胞上的IgA受體。

4 IgA受體-IgA Fc受體

人FcαRI轉(zhuǎn)基因鼠模型中,人FcαRI與鼠多聚IgA形成復(fù)合物后,逐漸出現(xiàn)腎小球膜IgA沉積、血尿、輕微蛋白尿和腎小球部巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)[8]。如果給野生型接受者輸入轉(zhuǎn)基因鼠的血清IgA/可溶性FcαRI復(fù)合物,疾病能夠得到復(fù)制。如果不輸入病人血清IgA,人FcαRI轉(zhuǎn)基因SCID鼠不會(huì)自發(fā)形成IgA腎病。這說(shuō)明FcαRI參與了IgA腎病的發(fā)病機(jī)理;可溶性FcαRI形成的循環(huán)免疫復(fù)合物在IgA腎病的病程進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[8,9]。

5 骨髓的異常

Iwata等[10]的研究推測(cè)血清中IgA的質(zhì)和量可能在干細(xì)胞水平就被決定了，而骨髓細(xì)胞的異?？赡芫褪茄逯蠭gA，尤其是大分子IgA水平增高的原因，這也說(shuō)明骨髓來(lái)源的細(xì)胞參與了IgAN的發(fā)病過(guò)程。

在IgAN患者骨髓中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生pIgA1的漿細(xì)胞數(shù)量較正常人多，使用抗原刺激后血清pIgA1水平顯著升高，且對(duì)抗原的免疫反應(yīng)較強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)，但親和力不成熟，這與黏膜免疫組織產(chǎn)生的IgA性質(zhì)有許多相似之處[11]，因此考慮骨髓中產(chǎn)生這種pIgA1的漿細(xì)胞來(lái)源于黏膜部位的漿細(xì)胞，因?yàn)槊庖呒?xì)胞識(shí)別病原體的部位會(huì)影響T細(xì)胞及B細(xì)胞的分化類(lèi)型，導(dǎo)致產(chǎn)生不同類(lèi)型的抗體，所以，黏膜部位的漿細(xì)胞雖然遷移至骨髓，但產(chǎn)生的仍然是pIgA1，而不是平常骨髓漿細(xì)胞產(chǎn)生的mIgA1。Batra等人[12]支持黏膜部位的T和B細(xì)胞可以遷移到骨髓里，此時(shí)，骨髓就成了可產(chǎn)生致病性IgA1記憶細(xì)胞的儲(chǔ)存器，從而產(chǎn)生大量的 pIgA1[13]。

6 免疫調(diào)節(jié)異常

沈穎等［14］從臨床的角度觀察 IgAN患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群及 Fas/Fasl的表達(dá)低下，不能過(guò)度清除增生異?；罨腡c細(xì)胞( CD8T細(xì)胞)，導(dǎo)致腎組織持續(xù)性免疫炎癥反應(yīng)，從分子生物學(xué)水平進(jìn)一步證實(shí)了免疫炎癥介導(dǎo)在其發(fā)病機(jī)制中起主導(dǎo)作用。約35%～50%IgAN患者的血清IgA含量升高,這與B、T細(xì)胞都密切相關(guān)。目前認(rèn)為IgAN患者產(chǎn)生的pIgA是由多克隆活性B細(xì)胞生成,而B(niǎo)細(xì)胞分泌IgA則受到了T細(xì)胞的調(diào)控,T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能的紊亂能使失控的B細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的IgA[15]。研究發(fā)現(xiàn),IgAN血清中特異性輔助T細(xì)胞(Th,包括Th1和Th2)減少而抑制性T細(xì)胞增加,在自發(fā)性產(chǎn)生IgAN的ddY小鼠模型中,幼鼠呈Thl優(yōu)勢(shì),但隨年齡增長(zhǎng)卻呈Th2優(yōu)勢(shì),IgA分泌增加。由此認(rèn)為,IgA的產(chǎn)生與Thl/Th2失衡有關(guān)[16]。有研究采用不同的Th1/Th2細(xì)胞的表面標(biāo)志或特點(diǎn)分析患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC),發(fā)現(xiàn)Th1細(xì)胞數(shù)量顯著低于對(duì)照組,而Th2細(xì)胞數(shù)量顯著升高。Th2細(xì)胞增多后,一方面輔助B細(xì)胞產(chǎn)生更多的IgA1,另一方面還產(chǎn)生多種細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞活化、增生、分化并且抑制Th1細(xì)胞增生、應(yīng)答以及活化的Th2細(xì)胞通過(guò)Fas-FasL途徑進(jìn)入激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(AICD)。有研究發(fā)現(xiàn)，特異性輔助性T細(xì)胞(Th)的增多而抑制性T細(xì)胞(Ts)減少，Th/Ts比值升高，使得產(chǎn)生IgA的B細(xì)胞增多。在給Th2優(yōu)勢(shì)的Balb/c小鼠予金黃色葡萄球菌抗原刺激后，發(fā)生了IgA水平升高、系膜區(qū)IgA沉積，最終導(dǎo)致IgAN腎病[17,18]。

隨著對(duì)IgAN的深入研究，免疫學(xué)在IgAN中的發(fā)病機(jī)制仍是學(xué)者們研究的重要內(nèi)容。目前，關(guān)于IgAN的發(fā)病機(jī)制的研究很多，因IgAN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，許多研究結(jié)果難以重復(fù)驗(yàn)證。隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步和分子學(xué)微觀的進(jìn)展，IgAN的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究必將有新的突破，為更好地診斷IgAN和研究針對(duì)IgAN發(fā)病機(jī)制的治療方法提供新思路。

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