楊 暤 綜述,唐 明 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院一分院 400015；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 400016)

牙周炎是一種病因復(fù)雜的微生物感染性疾病，其患病率高于齲病[1]，主要以G-菌和厭氧菌感染為主。致病菌一方面通過多種途徑分泌大量的內(nèi)毒素脂多糖(LPS)、酸性和堿性磷酸酶等毒性因子造成牙周組織破壞，另一方面激發(fā)宿主的炎性免疫反應(yīng)，成為某些全身性疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[2]。本世紀(jì)以來，藥物劑型和試劑研究進(jìn)入藥物釋放系統(tǒng)(DDS)時(shí)代，新型藥物釋放系統(tǒng)成為牙周學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。與全身用藥相比，牙周局部釋放系統(tǒng)因?yàn)榫哂杏盟幜可佟⒕植克幬餄舛雀?、不良反?yīng)小、靶向作用于病變部位和對(duì)患者依從性要求低等優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是牙周藥物治療最有前途的一種形式[3]。

1 牙周局部釋放系統(tǒng)類型與劑型

牙周局部釋放系統(tǒng)按給藥類型分為緩釋制劑和控釋制劑?？蒯屩苿┮?yàn)槠淠芸刂平o藥速度并保持藥效，往往能發(fā)揮更好的療效，是當(dāng)前研發(fā)的主要方向[4]。在劑型方面，主要有栓劑、復(fù)合膜劑、實(shí)心纖維條、纖維真空管等骨架傳遞系統(tǒng)類制劑，以及凝膠、軟膏、微囊和微球等可注射系統(tǒng)類制劑。

2 牙周局部釋放系統(tǒng)主要有效組分

2.1化學(xué)消毒劑 包括碘消毒劑、過氧化物類消毒劑、雙胍類消毒劑等。

2.2抗菌藥物

2.2.1硝基咪唑類 硝基咪唑類藥物是抗厭氧菌首選藥物，常用的該類藥物抗菌活性大小依次為奧硝唑、替硝唑和甲硝唑。它們?cè)隗w內(nèi)主要以具有細(xì)胞毒作用的原藥和具有細(xì)胞毒作用的中間產(chǎn)物作用于細(xì)菌的DNA，使其螺旋結(jié)構(gòu)斷裂或阻斷其轉(zhuǎn)錄復(fù)制而死亡，達(dá)到抗菌目的。有研究表明，輔助治療侵襲性牙周炎的首選二聯(lián)抗菌藥物是阿莫西林和甲硝唑[5]。Nunez和Gomez[6]發(fā)現(xiàn)塞克硝唑作為第4代硝基咪唑類藥物，其抗菌活性優(yōu)于替硝唑。

2.2.2四環(huán)素類 常用的有四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和二甲銨四環(huán)素。該類藥物不僅對(duì)多種牙周可疑致病菌有較強(qiáng)的抑制作用，還能通過與Ca2+、Zn2+等金屬的螯合，清除膠原酶前體氧化必需的活性氧，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)，干預(yù)組織破壞和阻止骨吸收。其中米諾環(huán)素具有顯著的抗炎、抗凋亡和抗氧化等作用，廣泛用于牙周病治療[7]。

2.2.3氟喹諾酮類 氟喹諾酮類藥抗菌譜廣，對(duì)多種牙周病原菌有抗菌活性，其通過拮抗細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻斷細(xì)菌DNA的復(fù)制而產(chǎn)生快速殺菌作用。用于牙周治療的有諾氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星等,宜與硝基咪唑類合用治療、葡萄球菌、假單胞菌等混合感染所致的難治性牙周炎和重癥牙周炎。在使用過程中應(yīng)注意超敏反應(yīng)導(dǎo)致的腎毒性，該反應(yīng)與藥物劑量無關(guān)[8]。

2.2.4克林霉素 克林霉素通過抑制細(xì)菌肽鏈的延長(zhǎng)而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，并減小細(xì)菌的黏附作用，使其易被吞噬殺滅。唐明等[9]測(cè)定出牙齦卟啉單胞菌(Pg)對(duì)克林霉素敏感率為80.18%～89.62%，較多種臨床常用抗生素對(duì)Pg有更強(qiáng)的體外抗菌活性。

2.2.5大環(huán)內(nèi)酯類 大環(huán)內(nèi)酯類藥物在血清中可達(dá)較高濃度，在牙齦組織中有較好的穿透和擴(kuò)散能力，因此在齦溝液中能達(dá)到足夠高的濃度抑制。Jaramillo等[10]發(fā)現(xiàn)從牙周膿腫標(biāo)本中分離出的菌株對(duì)阿莫西林、四環(huán)素、甲硝唑耐藥，但均對(duì)阿奇霉素敏感。

2.3生長(zhǎng)因子

2.3.1血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) VEGF是影響血管生成的最基本的細(xì)胞因子，在血管的發(fā)生和形成過程中起著主要的調(diào)節(jié)作用。其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化作用是由VEGFR-2介導(dǎo)的，VEGF通過與VEGFR-2結(jié)合對(duì)新生血管形成起調(diào)控作用。研究顯示VEGF還能誘導(dǎo)功能性破骨細(xì)胞的分化及成骨細(xì)胞的分化[11]。

2.3.2骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP) BMP是胚胎時(shí)期骨、牙體組織形成和成年骨修復(fù)中最主要的誘導(dǎo)分化因子，可促進(jìn)PDLCs的增殖、DNA合成和堿性磷酸酶活性，誘導(dǎo)牙周組織中的前體細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞和成牙骨質(zhì)細(xì)胞。骨形成蛋白2是TGF-β/BMP家族中最強(qiáng)的促成骨細(xì)胞外信號(hào)分子，參與細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)形成和重建等生物學(xué)過程[12]。

2.3.3堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF) bFGF是一種肝素粘合多肽，也是活性很強(qiáng)的促細(xì)胞有絲分裂原、血管生成因子和趨化因子，直接參與細(xì)胞的分裂和增殖，促進(jìn)血管的生長(zhǎng)和發(fā)育。Minamide等[13]揭示FGF2和BMP2協(xié)同作用可促進(jìn)細(xì)胞成骨分化，比單一因子作用顯著。

2.3.4轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β,TGF-β) TGF-β是損傷反應(yīng)過程中的重要生物介質(zhì)，可影響多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及其功能。在牙周膜的發(fā)育過程中，TGF-β及其受體在成骨細(xì)胞、成牙骨質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞內(nèi)均有較強(qiáng)的表達(dá)，提示TGF-β能夠調(diào)節(jié)牙周組織的發(fā)生和成熟[14]。

2.3.5血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF) PDGF在胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、創(chuàng)傷愈合以及某些疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。常見的PDGF由二硫鍵形成3種二聚體(PDGFAA、BB以及AB),PDGF-BB在細(xì)胞增殖、創(chuàng)傷愈合等方面的作用強(qiáng)于其他二聚體[15]。

2.4中藥及其提取物

2.4.1茶多酚(tea polyphenols，TP) 茶多酚為茶葉中含有的多酚類化合物，具有優(yōu)異的抗菌、抗氧化性能和顯著的清除自由基能力[16]。不僅對(duì)變形鏈球菌有抗菌作用，還可減少細(xì)菌黏附，降低葡糖基轉(zhuǎn)移酶的活性，因而用于菌斑控制具有良好的前景。此外TP對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用,誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡[17]。

2.4.2黃芩苷(baicalin) 黃芩主要化學(xué)成分黃芩苷一方面可以通過對(duì)金屬離子的整合作用而影響生物酶的活性，減少牙周致病菌的LPS含量，從而減少其致病性；另一方面能促進(jìn)牙周膜細(xì)胞的增殖和蛋白合成。葛志華等[18]發(fā)現(xiàn)，野黃芩苷對(duì)LPS誘導(dǎo)人牙周膜細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)有抑制作用。

2.4.3大黃素(emodin) 大黃的水溶性有效單體大黃素具有抗厭氧菌、免疫調(diào)控、清除氧自由基、細(xì)胞保護(hù)等作用。其通過干擾厭氧菌細(xì)胞壁形成，抑制細(xì)菌核酸的生物合成和呼吸過程而產(chǎn)生抗菌活性；此外可抑制牙周附著喪失和牙槽骨吸收,促進(jìn)牙槽骨形成[19]。

2.4.4黃芪多糖(astragalus membranaceus) 黃芪中所含有的中藥成分黃芪多糖具有增強(qiáng)免疫功能，促進(jìn)機(jī)體代謝，調(diào)節(jié)血糖，抗菌及抑制病毒等作用。將黃芪局部應(yīng)用于牙周,可有效抑制牙周致病菌，并能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化。張朝良等[20]發(fā)現(xiàn)適宜質(zhì)量濃度黃芪多糖水溶液在短期內(nèi)對(duì)體外牙周膜細(xì)胞的增殖具有一定的促進(jìn)作用。

2.4.5骨碎補(bǔ)總黃酮(total flavones of rhizome drynariae,TFRD) 骨碎補(bǔ)能促進(jìn)骨對(duì)鈣的吸收，提高血鈣和血磷水平，有利于骨折的愈合，推遲骨細(xì)胞的退行性病變。李春光等[21]發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)總黃酮TFRD聯(lián)合淫羊藿苷ICA對(duì)于人牙周膜細(xì)胞增殖有著協(xié)同作用，其應(yīng)用效果優(yōu)于TFRD、ICA單獨(dú)應(yīng)用，但其聯(lián)合作用效果不如BMP-2。

3 牙周局部釋放系統(tǒng)釋放的載體

3.1天然高分子材料 天然高分子材料主要有甲殼素、殼聚糖、纖維素、海藻酸鹽、淀粉、明膠、膠原蛋白等，具有良好的生物相容性和細(xì)胞親和性[22]。但該類材料普遍具有力學(xué)性能不理想、加工性能差、穩(wěn)定性不佳等缺點(diǎn)，難以符合醫(yī)學(xué)應(yīng)用的要求。

3.2半合成高分子材料 這類材料以纖維素衍生物為主，常用的有羧甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙甲纖維素及纖維素醋酸酯等[23]。普遍具有毒性小、黏度大、成膜性能良好的優(yōu)點(diǎn)，但易水解、不耐高溫、穩(wěn)定性差，有些需現(xiàn)用現(xiàn)配。

3.3全合成高分子材料 全合成高分子材料的優(yōu)點(diǎn)是化學(xué)穩(wěn)定性好、成膜性能優(yōu)良、低毒、無免疫反應(yīng)、安全性較好且有很好的生物相容性， 因此已成為當(dāng)前藥物釋放體系的主要藥物載體材料。

3.3.1聚酯類及其衍生物與共聚物 該類材料是迄今研究最多、應(yīng)用最廣的可生物降解的合成高分子材料[24]。

3.3.2甲殼質(zhì)衍生物 殼聚糖經(jīng)過?；-羥基化而得到的一系列衍生物。它具有良好的生物相容性和體內(nèi)生物降解性，且本身具有抗癌和抗菌作用，是很有應(yīng)用前景的高分子藥物載體材料[25]。

3.3.3聚乙二醇(PEG) 作為載體材料可與蛋白質(zhì)和多肽類藥物形成結(jié)合物，通過改變蛋白質(zhì)藥物的性質(zhì)，減弱或消除免疫原性、抗原性和毒性，改善藥物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),增加藥物的治療指數(shù)，擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍[26]。

3.3.4聚酸酐 具有獨(dú)特的表面溶蝕特性，降解產(chǎn)物在體內(nèi)無長(zhǎng)期積累和不良反應(yīng)，作為局部植埋材料在體內(nèi)有較好的組織相容性和力學(xué)性能[27]。

3.3.5雙親性高分子聚合物 這種聚合物既含有疏水鏈段，又含有親水鏈段；其分子在水溶液中通過自組裝行為可以形成膠束，從而通過物理化學(xué)方式載入藥物，其親水鏈段可以對(duì)膠束起穩(wěn)定和保護(hù)作用，因此作為藥物載體具有極好的發(fā)展前景[28]。

4 展 望

牙周局部釋放系統(tǒng)作為牙周病治療的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，能夠有效地殺滅牙周致病菌，具有用藥少、局部藥物濃度高、不良反應(yīng)小和作用持久等優(yōu)點(diǎn)，特別適用于主動(dòng)性強(qiáng)及口腔衛(wèi)生維護(hù)良好的患者。但牙周局部緩釋藥物自身存在滲透力差，對(duì)已侵入袋壁組織的放線桿菌與螺旋體等病原微生物無效，對(duì)舌背及頰黏膜等細(xì)菌“儲(chǔ)存器”處的致病菌無效，同時(shí)可能誘導(dǎo)袋內(nèi)耐藥菌株產(chǎn)生[29]，偶爾還會(huì)出現(xiàn)局部疼痛、繼發(fā)性膿腫和味覺改變等不良反應(yīng)。因此，在藥物組分、劑型、載體和智能釋放體系等方面還存在廣泛的研究空間。

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