王國(guó)胤，羅川江

(重慶郵電大學(xué)計(jì)算智能重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400065)

0 引言

生物科學(xué)與計(jì)算機(jī)科學(xué)是目前發(fā)展最迅速的兩大學(xué)科，而作為這兩大學(xué)科的交叉產(chǎn)物—生物信息學(xué)在基因組研究中發(fā)揮了重要的作用，基因芯片作為其中一個(gè)嶄新的研究領(lǐng)域，正日益受到國(guó)際研究者的廣泛關(guān)注?；蛐酒瑸榛蚬δ艿难芯刻峁┝艘环N強(qiáng)有力的工具，對(duì)疾病分類、病例診斷以及藥物研制等具有非常重要的實(shí)際意義。由于實(shí)驗(yàn)成本很高，基因樣本數(shù)量常常很少，只有幾十或者上百例，而檢測(cè)的基因數(shù)目相對(duì)而言很大，往往高達(dá)幾千甚至幾萬(wàn)［1］。因此，很多傳統(tǒng)的方法難以處理這種高維小樣本數(shù)據(jù)。一方面，高維基因數(shù)據(jù)集中存在大量的噪聲，這些噪聲基因?qū)︻悇e無分辨能力;另一方面，高維基因數(shù)據(jù)集中存在大量冗余，這些冗余的基因不會(huì)給分類帶來額外信息。噪聲和冗余基因不僅會(huì)導(dǎo)致分類器過度學(xué)習(xí)，而且會(huì)導(dǎo)致計(jì)算復(fù)雜度急劇升高。Li等［2］指出，對(duì)于高維小樣本基因數(shù)據(jù)，不到50個(gè)特征基因就能夠?qū)︻悇e進(jìn)行完全分辨。因此，對(duì)基因數(shù)據(jù)的處理，實(shí)質(zhì)上就是對(duì)具有“高維小樣本”特征的海量數(shù)據(jù)的挖掘過程。在此過程中，基因特征選擇就顯得尤為重要?；蛱卣鬟x擇去掉大部分噪聲和冗余基因，使得分類精度上升，計(jì)算復(fù)雜度下降;同時(shí)，基因特征選擇留下小部分具有生物特性的基因，便于醫(yī)學(xué)研究，病例診斷。

目前，基因特征選擇方法主要包括2類［3］:過濾法(filter)和纏繞法(wrapper)。過濾法基于基因內(nèi)在結(jié)構(gòu)信息，設(shè)計(jì)不同的準(zhǔn)則函數(shù)，對(duì)單個(gè)基因的分辨力進(jìn)行估計(jì)，選擇權(quán)值較大的作為特征基因。該方法不依賴于分類器對(duì)基因子集的評(píng)價(jià)，計(jì)算復(fù)雜度低，適合大規(guī)模的基因數(shù)據(jù)處理。例如統(tǒng)計(jì)學(xué)中的T統(tǒng)計(jì)量、F統(tǒng)計(jì)量、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)以及Kruskal－Wallis秩和檢驗(yàn)廣泛用于基因特征選擇中。另外類似T統(tǒng)計(jì)量的基因顯著性分析方法(significance analysis ofmicroarray，SAM)［4］，以及 F 統(tǒng)計(jì)量的集成特征選擇與分類的方法(prediction analysis formicroarrays，PAM)［5］同樣被證實(shí)對(duì)基因特征選擇的有效性。纏繞法將分類器嵌入到特征選擇過程中去，以分類器的準(zhǔn)確率為依據(jù)，選擇的基因子集往往具有高分辨力、低冗余度。但該方法計(jì)算復(fù)雜度高，并不適合大規(guī)模的基因數(shù)據(jù)處理。例如，遞歸特征排除策略被廣泛用于纏繞法中，代表有SVM－RFE［6］(support vectormachine recursive feature elimination)和 RFE－Relief［7］(recursive feature elimination relief)。另外啟發(fā)式搜索策略同樣被用于纏繞法中，如王樹林等［8］首先對(duì)基因進(jìn)行初選，然后采用啟發(fā)式寬度優(yōu)先搜索策略對(duì)基因進(jìn)行精選。Peng等［9］同時(shí)考慮基因“分辨力”和“冗余度”，采用最小冗余最大關(guān)聯(lián)度量基因子集的重要性基因，然后搜索基因的方式選擇基因子集。

現(xiàn)有的基因特征選擇存在如下需要改進(jìn)的地方:1)基因選擇的數(shù)目依賴于先驗(yàn)知識(shí)。多數(shù)方法結(jié)合分類器準(zhǔn)確率，采用交叉測(cè)試的方法，人為地給定基因數(shù)目。然而，針對(duì)大規(guī)?；驍?shù)據(jù)，基因選擇的數(shù)目應(yīng)該依賴于數(shù)據(jù)本身，基因選擇的方法應(yīng)該是數(shù)據(jù)自主式的;2)缺少高效的基因去冗方法。多數(shù)基因特征選擇方法并沒有考慮基因之間的相似性、冗余度。而另一些基因特征選擇方法采用纏繞法，搜索基因的方式選擇基因子集，復(fù)雜度較高，且基因選擇數(shù)量難以確定。針對(duì)以上問題，本文分兩步過濾噪聲和冗余基因，并結(jié)合置換檢驗(yàn)的方法，能自主地選擇出可解釋性高的基因子集，計(jì)算復(fù)雜度低，適合處理大規(guī)?；驍?shù)據(jù)。

1 相關(guān)工作

基因特征選擇既要去掉噪聲基因，又要去掉冗余基因。針對(duì)該問題，Peng等［9］提出了一種最小冗余最大關(guān)聯(lián)基因特征選擇算法mRMR(minimal－redundancymaximal－relevance)。用VS表示基因子集S的分辨力，WS表示基因子集S的冗余度，則基因子集S的重要性可用如下表達(dá)評(píng)價(jià)

而φ(gi，h)表示基因與類別的關(guān)聯(lián)性，φ(gi，gj)表示基因之間的冗余度。

從mRMR不難發(fā)現(xiàn)，一個(gè)好的基因子集應(yīng)該具有最強(qiáng)的分辨力、最小的冗余度。最強(qiáng)的分辨力要求該基因子集能夠?qū)λ蓄悇e加以分辨識(shí)別;最小的冗余度要求該基因子集中基因之間不應(yīng)具有相同的分辨力。然而，mRMR在選擇特征基因的時(shí)候需要搜索整個(gè)候選基因子集，復(fù)雜度高，不適合大規(guī)?；驍?shù)據(jù)處理，后文實(shí)驗(yàn)證實(shí)了分析結(jié)果;并且mRMR同時(shí)將“相關(guān)性”和“冗余度”融合在一起，并不能有效地去掉冗余基因，后文實(shí)驗(yàn)證實(shí)了分析結(jié)果。針對(duì)該問題，本文拆分mRMR中的“相關(guān)性”和“冗余度”，采用過濾噪聲和冗余基因方法，并結(jié)合置換檢驗(yàn)，自主的選擇基因。

2 兩步基因特征選擇

2.1 過濾噪聲基因

在基因特征選擇過程中，只要基因在不同類別不同樣本之間存在著顯著性差異，那么我們就認(rèn)為該基因具有分辨能力，應(yīng)該被選作特征基因。基因在不同類別上的差異可以通過方差分析度量。這種差異性的大小通過F統(tǒng)計(jì)量的值來度量

(4)式中:ˉg表示樣本在基因gi上的均值;ˉgk表示類別為k的樣本在基因gi上的均值;σ2表示樣本在各類別上的合并方差

顯然F(gi)值越大，基因在不同類別不同樣本的差異越大，而在相同類別不同樣本的差異越小，則該基因的分辨能力越大，應(yīng)該排在前面。

2.2 過濾冗余基因

基因特征選擇的一個(gè)重要目的就是在不降低分類器分辨能力的前提下，選擇最少的，最有“鑒別”能力的基因子集。我們采用方差分析中的F統(tǒng)計(jì)量對(duì)DCOG數(shù)據(jù)集(數(shù)據(jù)集來自歐洲生物信息中心，編號(hào)為 E－GEOD－13351)基因排序，選擇權(quán)值最大的100個(gè)基因，對(duì)基因?qū)哟尉垲?，聚類結(jié)果如圖1所示。

圖1 DCOG數(shù)據(jù)基因?qū)哟尉垲惤Y(jié)果Fig.1 Hierarchical clustering of DCOG data

2.3 置換檢驗(yàn)

鄧林等［11］指出方差分析以及線性相關(guān)系數(shù)需要假設(shè)數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，才能夠采用假設(shè)檢驗(yàn)的方法確定基因選擇數(shù)目;而當(dāng)數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布時(shí)，這些基因選擇方法便不能獲得最佳實(shí)驗(yàn)結(jié)果。采用假設(shè)檢驗(yàn)的方法對(duì)結(jié)腸癌數(shù)據(jù)集、白血病數(shù)據(jù)集和乳腺癌數(shù)據(jù)集以實(shí)驗(yàn)的方式進(jìn)行了正態(tài)性檢

從圖1中我們可以發(fā)現(xiàn)大量具有相同分辨能力的基因聚集在一起，這些基因大部分都是冗余的。對(duì)DCOG數(shù)據(jù)中排在第90位的基因228057_at，該基因?qū)yperdiploid類別有分辨能力，但是如果我們只選擇最好的89個(gè)或者更少的基因，將無法對(duì)該類別進(jìn)行識(shí)別。相反如果我們選擇最好的90個(gè)或者更多的基因，將造成大量冗余基因。一個(gè)好的方法是去掉96個(gè)冗余的基因，留下4個(gè)非冗余的基因。因此，基因特征選擇第二步需要檢驗(yàn)兩個(gè)基因是否存在相似性。

Mitra等［10］指出了3種度量基因相似性的方法，包括線性相關(guān)系數(shù)(correlation coefficient)，最小二乘回歸誤差(least square regression error)以及最大信息壓縮指標(biāo)(maximal information compression index)。其中線性相關(guān)系數(shù)廣泛用于度量?jī)山M隨機(jī)變量之間的相似性。對(duì)于基因gi和gj，他們之間的線性相關(guān)系數(shù)被定義為驗(yàn)，零假設(shè)是樣本服從高斯分布，所選取的顯著性水平為0.05，實(shí)驗(yàn)表明這3種腫瘤數(shù)據(jù)集都不服從正態(tài)分布。

從2.1節(jié)中我們知道，對(duì)于分辨能力基因，基因在不同類別中存在顯著性差異，基因表達(dá)值是不可“交換”的;相反，對(duì)于噪聲基因，基因服從隨機(jī)分布，基因表達(dá)值是可以“交換”的。同理，從2.2節(jié)中我們知道，對(duì)于存在相關(guān)性的兩個(gè)基因，基因表達(dá)值是不可以“交換”的;否則基因表達(dá)值是可以“交換”的?；谠撍枷?，我們采用置換檢驗(yàn)［12］來確定基因的分辨能力以及基因的相關(guān)性。首先給出F和C的顯著性和顯著性臨界值的定義。

定義1 基因顯著性。令Fobs和Cobs分別表示原始觀察數(shù)據(jù)的F和C值，F(xiàn)perm和Cperm分別表示隨機(jī)置換后的F和C值。經(jīng)過多次隨機(jī)置換后(Anderson等［12］指出隨機(jī)置換次數(shù) no.of perms不應(yīng)該少于1 000，5 000已經(jīng)足夠)，F(xiàn)和C值的顯著性由如下表達(dá)式給出

顯然，對(duì)于噪聲基因，隨機(jī)置換不會(huì)改變?cè)紨?shù)據(jù)分布，F(xiàn)perm≥Fobs在隨機(jī)置換中出現(xiàn)頻率較高，則P－Value較大;相反，對(duì)于分辨能力的基因，隨機(jī)置換會(huì)改變?cè)紨?shù)據(jù)的分布，F(xiàn)perm≥Fobs在隨機(jī)置換過程中出現(xiàn)頻率較低，則P－Value較小。根據(jù)經(jīng)典的統(tǒng)計(jì)理論，當(dāng)P－Value小到一定程度，例如1% ，我們拒絕零假設(shè)，認(rèn)為數(shù)據(jù)不服從隨機(jī)分布;并接受備擇假設(shè)，認(rèn)為基因具有分辨能力，基因之間存在相關(guān)性。

定義2 顯著性臨界值。令Fperms和Cperms分別表示多次隨機(jī)置換后，統(tǒng)計(jì)值F和C從大到小的序列。給定置信度α和β，則F和C的顯著性臨界值Fcrit和Ccrit由如下表達(dá)式給出

2.4 基因特征選擇算法

我們提出的基于置換檢驗(yàn)的基因選擇算法描述如下。本文中，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，分別取置信度α=1%和β=0.1%?；谥脫Q檢驗(yàn)的兩步基因特征選擇算法如下。

如圖2－圖5描述對(duì)DCOG數(shù)據(jù)集作特征選擇的過程。算法第1步去掉冗余噪聲，圖2表示對(duì)基因數(shù)據(jù)做5 000次隨機(jī)置換，得到關(guān)于F的統(tǒng)計(jì)分布。此時(shí)置信度α=1%，其顯著性臨界值Fcrit=4.18。當(dāng)FobsFcrit時(shí)，我們接受零假設(shè)，認(rèn)為基因無分辨能力;相反當(dāng)Fobs≥Fcrit，我們拒絕零假設(shè)，認(rèn)為基因具有分辨能力。如圖3所示，從54 675個(gè)原始基因中，去掉39 172個(gè)噪聲基因，留下15 503個(gè)有分辨能力的基因。算法第2步去掉冗余基因，圖4對(duì)基因數(shù)據(jù)做5 000次隨機(jī)置換，得到關(guān)于C的統(tǒng)計(jì)分布。此時(shí)置信度β=0.1%，其顯著性臨界值Ccrit=0.32。當(dāng)CobsCcrit時(shí)，我們接受零假設(shè)，認(rèn)為基因之間不存在相關(guān)性;相反當(dāng) Cobs≥Ccrit，我們拒絕零假設(shè)，認(rèn)為基因之間存在相關(guān)性。如圖5所示，從剩余15 503個(gè)基因中，去掉15 106個(gè)冗余基因，留下379個(gè)有分辨能力的基因。

2.5 算法時(shí)間復(fù)雜度

容易計(jì)算算法的時(shí)間復(fù)雜度，算法第1步中，需要掃描數(shù)據(jù)集一次，計(jì)算每個(gè)基因的F統(tǒng)計(jì)量的表達(dá)值，即時(shí)間復(fù)雜度為O(nm)。算法第2步中，需要計(jì)算基因之間的相關(guān)系數(shù)C，其時(shí)間復(fù)雜度是O(n2m)。實(shí)際上，算法時(shí)間復(fù)雜度與剩余的基因數(shù)目相關(guān)，假設(shè)最后選擇的基因個(gè)數(shù)為k，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果k?n。則復(fù)雜度分別是O(knm)。

3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析

3.1 分類器

本文采用一種簡(jiǎn)化的PAM(prediction analysis for microarrays)分類器評(píng)估基因子集的分辨能力。PAM是Tibshirani等［5］提出的一種集成特征選擇與分類方法，能夠?qū)Χ囝悇e問題進(jìn)行特征選擇與分類。本文采用Nikulin等［1］的方法，將PAM分類器簡(jiǎn)化為

圖5 C統(tǒng)計(jì)量在DCOG數(shù)據(jù)上的分布圖Fig.5 Frequency distribution of C under DCOG

3.2 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

本文主要采用了 RSCTC'2010 Discovery Challenge［1］12個(gè)競(jìng)賽數(shù)據(jù)集，數(shù)據(jù)集來自歐洲生物信息中心，在 http://tunedit.org/repo/RSCTC/2010/下載。數(shù)據(jù)集描述如表1所示。

表1 基因數(shù)據(jù)集Tab.1 Gene datasets

3.3 實(shí)驗(yàn)分析

3.3.1 基因相似性分析

為了檢驗(yàn)冗余基因?qū)Ψ诸惤Y(jié)果的影響，我們?cè)O(shè)計(jì)去掉冗余基因與未去掉冗余基因分類器性能對(duì)比實(shí)驗(yàn)。首先觀察算法的3個(gè)階段:1)原始階段，沒有進(jìn)行特征選擇;2)第1步，去掉噪聲;3)第2步，去掉噪聲和冗余。采用PAM分類器對(duì)data1－data12等12個(gè)數(shù)據(jù)集進(jìn)行LOOCV留一測(cè)試。令Crr(S)表示基因子集S的正確識(shí)別率;Swfs，Sorn和Srnr分別表示:沒有進(jìn)行特征選擇(without feature selection)、去掉噪聲(only removed noisy)和去掉噪聲和冗余(removed noisy and redundancy)的基因子集。從圖6我們不難發(fā)現(xiàn):隨著算法處理步驟的增加，基因子集的識(shí)別率呈現(xiàn)階梯上升趨勢(shì)，即Crr(Swfs)≤Crr(Sorn)≤Crr(Srnr)。原因是算法第1步，我們?cè)诩尤刖哂蟹直婺芰虻耐瑫r(shí)也加入了大量的冗余基因，這些冗余基因?qū)е路诸惼鬟^訓(xùn)練、過學(xué)習(xí)。當(dāng)加入算法第2步后，冗余基因被去掉，此時(shí)基因子集具有最強(qiáng)的分辨能力，最小的冗余度，因此分類器識(shí)別率達(dá)到最大值。

圖6 算法不同狀態(tài)識(shí)別率對(duì)比Fig.6 Correct recognition rate of different states

不僅如此，試驗(yàn)中我們還記錄每次基因選擇的數(shù)目，如表2所示。令Num(S)表示基因子集S的基因數(shù)目，從表2中不難發(fā)現(xiàn)，雖然識(shí)別率上升了，但是我們選擇的基因數(shù)目卻下降了，即Num(Swfs)≥Num(Sorn)≥Num(Srnr)。Li等［2］認(rèn)為由于基因數(shù)據(jù)中樣本數(shù)目較少，試驗(yàn)中只需要50左右的少量基因，就能完全分辨所有的樣本。在本文中，雖然基因數(shù)目達(dá)到2～5萬(wàn)，但最后留下的50～200基因子集能夠很好地識(shí)別樣本，證明了本算法在選擇基因數(shù)目上的有效性。

3.2.2 基因識(shí)別率分析

Nikulin等［1］采用集成 Wilcoxon秩和檢驗(yàn)與Fisher準(zhǔn)則函數(shù)融合方法ENS(WXN+FDC)對(duì)da－ta1－data6等6個(gè)基因數(shù)據(jù)集進(jìn)行特征選擇，并采用PAM分類器進(jìn)行LOOCV留一測(cè)試，得到正確識(shí)別率和基因選擇數(shù)目如表3所示，N表示基因選擇數(shù)目，P表示正確識(shí)別率。Piotr等［13］采用改進(jìn)的SAM5方法，對(duì)data7－data12等6個(gè)基因數(shù)據(jù)集進(jìn)行特征選擇，并采用類似PAM的加權(quán)投票分類器WVC－8_v1.4進(jìn)行LOOCV留一測(cè)試，得到正確識(shí)別率如表3所示。

表2 算法不同狀態(tài)基因數(shù)目對(duì)比Tab.2 Number of gene to select under different states

本文首先采用兩步基因特征選擇算法對(duì)基因進(jìn)行特征選擇，然后采用PAM分類器與LOOCV留一測(cè)試法，得到正確識(shí)別率和基因選擇數(shù)目如表3所示。從表3可以看出:1)本文(Ours)和文獻(xiàn)［1，13］(Others)在進(jìn)行特征選擇后，分類器正確識(shí)別率較原始基因集(Orignal)大大提高，并且留下的基因數(shù)目大大減少;2)比較文獻(xiàn)［1，13］的結(jié)果，本文提出的算法在data1－data12等基因數(shù)據(jù)上不僅能選擇較少的基因子集，而且能獲得較高的識(shí)別率。其原因是文獻(xiàn)［1，13］并沒有考慮基因之間的冗余性，造成分類器過學(xué)習(xí)、過擬合。而本文采用兩步基因特征選擇算法，不僅去掉了噪聲基因，而且去掉了冗余基因。特征選擇后剩下的基因子集具有最強(qiáng)的分辨力、最小的冗余度，提高了分類器識(shí)別率。

Nikulin［1］和 Piotr［13］沒有考慮基因之間的冗余性，Peng［9］考慮基因之間的相似性、冗余度，采用貪心搜索算法，逐步向基因子集中添加基因，添加基因時(shí)采用最小冗余最大關(guān)聯(lián)度量基因的重要性。假設(shè)已經(jīng)選擇的基因子集用S表示，對(duì)基因gi∈{G}－{S}，其權(quán)值為

(13)式中:φ(gi，h)表示基因 gi與類別 h的關(guān)聯(lián)性，用 F(gi，h)度量;φ(gi，gj)表示基因 gi，gj的冗余度，用 C(gi，gj)度量。

我們采用mRMR選擇最好的200個(gè)基因與本文的方法作對(duì)比。采用PAM分類器，對(duì)選擇的基因做LOOCV留一測(cè)試，得到正確識(shí)別率如表3所示，其中:時(shí)間P表示識(shí)別率;T表示時(shí)間，單位為秒;N表示基因數(shù)目。從表3中不難發(fā)現(xiàn)，本文提出的算法不僅能選擇較少的基因子集，獲得較高的識(shí)別率，而且計(jì)算時(shí)間復(fù)雜度低，適合大規(guī)模的基因特征選擇。其原因是mRMR需要搜索整個(gè)候選基因集，并且不能很好地去掉冗余基因。例如，對(duì)于基因gi和gj，他們具有相同的分辨力，同時(shí)他們具有很強(qiáng)的相似性。然而，在式(12)中，gi和gj對(duì)基因子集S的冗余度可能較小，原因是基因子集S可能存在大量與gi和gj不相似的基因，這樣在冗余度計(jì)算的時(shí)候，弱化了gi和gj的相似性。

表3 算法正確識(shí)別率對(duì)比Tab.3 Comparison of different algorithm

4 結(jié)束語(yǔ)

高度相關(guān)的基因是冗余的，并不會(huì)對(duì)分類器性能帶來提升，因?yàn)槲覀儾荒軓闹蝎@取額外有用信息;相反，過多冗余的基因?qū)е路诸惼鬟^訓(xùn)練、過學(xué)習(xí)，降低分類器性能。本文提出的基于置換檢驗(yàn)的兩步基因特征選擇算法，不僅能夠過濾噪聲基因，而且能夠過濾冗余基因，結(jié)合置換檢驗(yàn)，能夠高效選擇基因子集。

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(編輯:田海江)