張治國 綜述，劉中民 審校

(同濟大學附屬東方醫(yī)院心胸外科，上海 200120)

體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)心臟手術(shù)在近50年中得到了迅猛的發(fā)展［1］。然而，由于體外循環(huán)引起的全身應(yīng)激反應(yīng)及體外循環(huán)所造成低溫、血液稀釋和非搏動性血流灌注，導(dǎo)致CPB后各器官灌注減少，并可能最終引起多器官功能失調(diào)。腸道是機體應(yīng)激反應(yīng)的一個重要的靶器官，CPB后對患者的腸道功能有很大的影響［2］。通過多年研究發(fā)現(xiàn)，CPB術(shù)后腸道并發(fā)癥如:腸道功能障礙(腸梗阻、腹脹、便秘)和腸道出血的發(fā)生率為0.3% ～3%，而由此引起的病死率可以高達10% ～60%［3］。盡管外科技術(shù)、心肌保護以及麻醉的進步使得心臟術(shù)后的并發(fā)癥明顯減少，但胃腸道的并發(fā)癥以及病死率并未明顯變化［4］。

1 CPB后引起腸功能障礙的原因

腸道的功能屏障可以分為4個部分:物理屏障、化學屏障、生物屏障、免疫屏障。腸道的黏膜上皮細胞(interstine epithelial cell，IEC)是腸道功能屏障的核心。

腸功能障礙是指各種原因?qū)е履c黏膜的損傷、萎縮，從而引起腸通透性增加，腸菌群失調(diào)，細菌和(或)內(nèi)毒素易位，由此可誘發(fā)和(或)加重全身炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙。

CPB引起腸功能障礙的機制目前尚不完全清楚，其主要原因可有以下幾點。

1.1 IEC 的缺血、缺氧

由于CPB時中低溫非搏動性血流灌注使得腎素—血管緊張素濃度增加，內(nèi)臟血管收縮，導(dǎo)致腸道低灌注;同時血液稀釋和控制性低壓可導(dǎo)致血漿兒茶酚胺濃度增加，致使微循環(huán)阻力增加。CPB期間機體高度應(yīng)激，氧耗增加，氧供應(yīng)相對不足，腸道黏膜血管逆流交換機制和代謝活躍導(dǎo)致IEC結(jié)構(gòu)破壞。而腸道的上皮細胞也不僅是腸道黏膜屏障的構(gòu)成部分，腸道黏膜屏障在平時可以協(xié)調(diào)信息，維持正常菌群的平衡。上皮細胞可以整合外部和內(nèi)部信號，并協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)［5］。上皮細胞的破壞對于免疫系統(tǒng)有很大的影響。

1.2 腸道通透性增加

CPB引起的腸道黏膜缺血缺氧狀態(tài)，使黏膜細胞無氧代謝增加，酸性代謝產(chǎn)物的增多導(dǎo)致黏膜細胞酸中毒。酸中毒引起細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，細胞間的緊密連接破壞而導(dǎo)致腸道的通透性增加。而這種緊密連接則是腸道黏膜最頂端連接復(fù)合體的重要組成結(jié)構(gòu)，是腸道黏膜屏障構(gòu)成的主要因素［6］。同時，大量的促炎癥因子的釋放也可以使得腸道通透性增加。這種對腸道黏膜形態(tài)的破壞(乳果糖、鼠李糖的吸收)也可以影響腸道黏膜屏障的功能(3-O-甲基-D-葡萄糖和D-木糖吸收)。CPB后期，主動脈開放后大量無氧代謝產(chǎn)物進入體循環(huán)，也加重了腸道缺氧和再灌注損傷，最終導(dǎo)致黏膜屏障破壞，通透性增加，細菌內(nèi)毒素移位［7］。

1.3 腸道內(nèi)毒素移位

IEC中的潘氏細胞是腸道黏膜分泌抗菌肽的主要來源，IEC完整性被破壞以及腸道的通透性增加到一定程度時，腸道細菌及內(nèi)毒素移位入血［8］。此時，血液中內(nèi)毒素水平可作為判斷CPB心臟手術(shù)患者腸黏膜完整性破壞和通透性增加的指標。目前，通過檢測CPB前后血液中的促炎因子，研究顯示體外循環(huán)破壞了腸黏膜的完整性，導(dǎo)致腸黏膜通透性的明顯增加，內(nèi)毒素進入血循環(huán)。內(nèi)毒素移位可觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能衰竭(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，并形成惡性循環(huán)。

CPB中的一過性低血壓和血液稀釋，可以引起全身血流重新分布，腸管微循環(huán)灌注不足。白細胞、內(nèi)皮細胞及血小板活化，可以引起補體激活，炎癥因子及氧自由基(oxygen free radical，OFR)釋放，使胃腸道血管通透性增加、血漿外滲、內(nèi)毒素入血，進一步加重內(nèi)臟損害。組胺和血栓素能增加胃酸分泌，粘液和HCO－3分泌減少;緩激肽又可抑制消化道的環(huán)狀括約肌，引起腸道運動障礙。近年來，研究［9］在炎性腸道疾病中發(fā)現(xiàn)活化的白細胞，說明嗜酸性粒細胞的浸潤對于腸道的炎性有重要作用。

2 CPB后腸功能障礙與谷氨酰胺(glutamine，Gln)缺乏

Gln是條件非必需氨基酸，在分解代謝疾病的過程中，它是必需氨基酸。Gln對人腸黏膜機械屏障的保護作用在腫瘤、燒傷、器官移植等領(lǐng)域的研究已經(jīng)被證實。Gln缺乏是引發(fā)腸功能障礙的重要因素［10］，但是機制尚不完全清楚。Gln對腸道的保護功能主要是表現(xiàn)為維持腸道的屏障結(jié)構(gòu)及功能。在炎癥、創(chuàng)傷和感染等嚴重應(yīng)激狀態(tài)下，腸道黏膜上皮細胞內(nèi)Gln很快耗竭，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加，腸道免疫功能受損。而腸外途徑提供Gln能有效逆轉(zhuǎn)上述損傷，減少腸道細菌及內(nèi)毒素的易位。

由于Gln的溶解度低以及性質(zhì)不穩(wěn)定，目前在臨床上，多應(yīng)用丙氨酰谷氨酰胺二肽作為Gln的供體。文獻報道在CPB手術(shù)的圍術(shù)期補充外源性Gln，可有效減輕CPB對腸黏膜的損傷，促進腸黏膜的修復(fù)，恢復(fù)腸黏膜屏障的功能，從而保護腸道屏障的結(jié)構(gòu)和功能，減少內(nèi)毒素移位。Goeters等［11］報道，Gln是危重癥患者腸道惟一的供能物質(zhì)，危重癥患者在應(yīng)用標準腸外營養(yǎng)的同時加用Gln可顯著升高血漿Gln水平，連用9 d以上可顯著改善6個月生存率。由此可見，Gln缺乏是引起細菌和類毒素移位并最終導(dǎo)致腸黏膜功能障礙的重要原因，Gln對于重癥或者高齡患者腸道功能的改善起到十分重要的作用。

3 腸功能障礙的中醫(yī)藥研究

中醫(yī)辯證的認為，人體是一個整體，人體的各個部分都是有機聯(lián)系的，除了對發(fā)病的病因治療外，更重要的是對機體內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)，特別是對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，糾正抗炎促炎自穩(wěn)機制的破壞。使機體細胞反應(yīng)性異常得以恢復(fù)，從而改善組織器官的損傷。近年來，應(yīng)用中醫(yī)藥療法保護腸屏障取得了良好的效果，對其保護作用機制的研究越來越受到重視。

3.1 中醫(yī)藥對腸黏膜機械屏障的保護

中醫(yī)藥主要通過維持腸黏膜組織的完整性、降低過高的腸黏膜通透性、促進腸蠕動和增加腸黏膜的血流量等幾個方面來實現(xiàn)。豐富的血流量可給腸黏膜提供充足的氧和營養(yǎng)物質(zhì)，從而提高上皮細胞的抗損傷能力，維持腸屏障功能［12］。中藥成分中的大黃具有清熱、抗炎、通便的功效。近年來，研究證明其對胃腸黏膜有明顯的保護作用。實驗研究表明大黃可以促進腸道黏膜損傷修復(fù)，保護上皮細胞，維護腸黏膜完整性;組織學檢查發(fā)現(xiàn)大黃能促進腸黏膜內(nèi)杯狀細胞大量增生，而后者能分泌大量粘液于腸黏膜表面，其可阻止腸腔內(nèi)毒素、細菌與上皮細胞接觸而損傷腸黏膜表面。IEC的完整性是保證腸機械屏障功能正常的關(guān)鍵，血中二胺氧化酶(DAO)活性升高反映了IEC的損傷和腸屏障結(jié)構(gòu)的破壞程度［13］。內(nèi)毒素休克大鼠給予大黃治療可明顯降低內(nèi)毒素所致胃腸道微血管通透性，抑制腸道內(nèi)毒素吸收，機制可能與大黃抑制其血漿和腸壁血小板活化因子及磷脂酶A2(PLA2)的生成有關(guān)。同時文獻報道大黃可提高失血性休克大鼠小腸黏膜和腸系膜的血流量，也可以顯著改善腸缺血一再灌注導(dǎo)致的低血壓狀態(tài)，并明顯抑制再灌注導(dǎo)致的肺MPO活性升高，降低腸缺血期和再灌注早期出現(xiàn)的血漿及肺組織 TNF-α水平及肺和小腸組織 PLA2的活性［14］。

3.2 中醫(yī)藥對腸黏膜免疫屏障的保護

中藥對機體的免疫調(diào)節(jié)作用是防治腸黏膜屏障損傷比較重要的機制之一，中醫(yī)藥可以保護組織在正常吸收腸道內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)的同時，又把各種有害微生物及化學物質(zhì)局限在腸腔內(nèi)而不會進入人體內(nèi)環(huán)境。腸黏膜淋巴組織包括腸系膜淋巴結(jié)、肝臟Kupper細胞以及漿細胞分泌抗體(slgA)構(gòu)成腸道免疫屏障。slgA是腸黏膜產(chǎn)生的主要免疫球蛋白。大黃能使腸黏膜固有層漿細胞增多，促進sIgA分泌。增強腸道局部免疫能力，并能延遲并下調(diào)腸道相關(guān)淋巴細胞凋亡，增強腸道局部免疫，從而達到保護腸黏膜屏障的作用。大黃也可顯著抑制內(nèi)毒素所誘導(dǎo)的單核巨噬細胞分泌 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8，并對IL-2、IFN-7分泌有抑制作用，具有抑制細胞因子和炎癥介質(zhì)損傷和增強機體免疫功能作用，從而阻止 MODS 發(fā)生［15］。

4 CPB后腸功能障礙與年齡的相關(guān)性

患者的自身因素也是體外循環(huán)后各器官對應(yīng)激反應(yīng)耐受的重要條件。高齡患者由于機體生理功能的衰退和各種疾病，導(dǎo)致各器官耐受CPB的程度降低。因此“高齡”(年齡＞70歲)是CPB術(shù)后腸道功能障礙的獨立預(yù)測因素之一。人口老齡化趨勢的加速，愈來愈多的高齡患者將接受心臟手術(shù)治療。這些患者術(shù)前往往伴有較多的合并癥包括動脈粥樣硬化等，往往手術(shù)更復(fù)雜、需要的時間更長，明顯增加手術(shù)后腸道功能障礙的風險。高齡患者本身生理代謝功能降低、腸道張力和蠕動減弱導(dǎo)致腸道排空速率減低、腸道激素水平的改變、體內(nèi)益生菌數(shù)量大幅減少、抵抗力下降，使得這部分患者術(shù)后更容易發(fā)生腸道功能障礙，將直接影響手術(shù)的成功和患者各臟器功能的恢復(fù)，尤其是高齡患者術(shù)后較長時間依賴輔助呼吸、使用廣譜高效抗生素、依賴腸外營養(yǎng)致腸道淤滯現(xiàn)象的存在，最終導(dǎo)致患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，住院時間延長，治療費用增加。

5 總 結(jié)

體外循環(huán)術(shù)后腸道的并發(fā)癥已經(jīng)得到臨床醫(yī)生的重視，研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺可以有效保護腸道屏障的結(jié)構(gòu)和功能，減少內(nèi)毒素移位。而祖國醫(yī)學常用的藥物大黃等也可以對腸道黏膜屏障具有保護作用。這對降低體外循環(huán)術(shù)后腸道并發(fā)癥具有重要的指導(dǎo)意義。

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