高 菲，金惠根，劉宗軍，王大英，蔣金法

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200062;2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065)

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是各種心臟病終末期的共同歸宿，是目前心血管疾病的主要死亡原因。目前，導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)這一觀點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)可，因而，心力衰竭的治療正從以往以增加心肌收縮力為主的治療模式到謀求改善神經(jīng)內(nèi)分泌異常、減少心室重構(gòu)、阻斷惡性循環(huán)為主的治療新模式的轉(zhuǎn)變［1-2］。腦鈉肽(brain netriuretic peptide，BNP)由心室分泌，其分泌受心室張力的調(diào)控，具有利尿、利鈉、擴(kuò)張外周動靜脈、抑制交感神經(jīng)、對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、抗血管平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞增殖等多種效應(yīng)，參與調(diào)節(jié)血壓、血容量及鹽平衡等多種作用［3］。其作為心力衰竭的特異性標(biāo)志物已經(jīng)受到廣泛的研究，對心力衰竭的篩選、診斷、治療檢測及預(yù)后評價(jià)均有重要作用。本研究通過隨機(jī)對照試驗(yàn)比較標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用重組腦鈉肽對患者心力衰竭療效的影響，分析腦鈉肽對心臟不良事件發(fā)生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年1月至2010年11月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院心內(nèi)科收治的心力衰竭患者中采用下述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合試驗(yàn)條件患者140例，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組74例(男44例，女30例)，腦鈉肽組66例(男42例，女24例)，年齡35～82歲。標(biāo)準(zhǔn)治療組冠心病46例、擴(kuò)張性心肌病10例、高血壓心臟病12例、急性心肌炎6例，其中合并心房纖顫11例，合并糖尿病8例，合并肺源性心臟病5例;腦鈉肽組冠心病42例、擴(kuò)張性心肌病8例、高血壓心臟病12例、心肌炎4例，其中合并心房纖顫12例，合并糖尿病9例，合并肺源性心臟病6例;兩組均隨訪10個(gè)月。心力衰竭的診斷采用 Framingham 標(biāo)準(zhǔn)［4］，心功能采用美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)功能分級，標(biāo)準(zhǔn)治療組中包括心功能Ⅱ級30例，Ⅲ級22例，Ⅳ級22例;腦鈉肽組中包括心功能Ⅱ級16例，Ⅲ級24例，Ⅳ級26例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡＞18歲的住院患者，性別不限;(2)明確的左室收縮功能不全，符合紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅱ～Ⅳ級;(3)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%;(4)病史6個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性肺水腫或慢性心力衰竭急性惡化期;(2)心源性休克、低血壓(收縮 壓 ＜ 90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa);(3)對重組腦鈉肽或其成分過敏者。所有患者均為心力衰竭反復(fù)發(fā)作，經(jīng)常年服用洋地黃和利尿劑等常規(guī)治療，療效不明顯。兩組患者的臨床特點(diǎn)，包括年齡、性別、癥狀(根據(jù)NYHA心功能分級評估患者入院心功能)、體征、病史、服藥史、輔助檢查結(jié)果(如患者在急診或外院所行的心臟彩超、胸片、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等)均完整記錄。兩組患者治療前的臨床特征及心功能指標(biāo)情況見表1。

表1 兩組患者基線資料Tab.1 Basic information in two groups of patients

1.2 研究方法

全部患者均采用標(biāo)準(zhǔn)治療(洋地黃、利尿劑、β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)。腦鈉肽組在此基礎(chǔ)上加用凍干重組人腦利鈉肽(商品名:新活素)，而標(biāo)準(zhǔn)組不加用新活素治療。新活素推薦的常用劑量:先采用負(fù)荷劑量(1.5 μg/kg)靜脈推注1 ～3 min，按維持劑量0.0075 μg/(kg·min)連續(xù)微量泵靜脈推注24 h。用藥前后觀察各指標(biāo)變化。

1.3 觀察指標(biāo)

癥狀的改變采用美國紐約心臟病學(xué)會心功能分級標(biāo)準(zhǔn)(NYHA)。(1)顯效:心功能改善2級，呼吸困難不明顯，雙肺濕啰音消失，心率正常，尿量增多，浮腫消失;(2)有效:心功能改善改善1級，上訴癥狀全部減輕;(3)無效:呼吸困難癥狀無明顯改善或惡化，顯效+有效合計(jì)為總有效。心臟容量參數(shù)變化(LVEDV、LVESV、SV)及射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的變化采用彩色超聲心動圖檢測(飛利浦DH11，治療前后由相同醫(yī)師檢測)。血流動力學(xué)參數(shù)包括心率(heart rate，HR)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)。心臟不良事件指全部患者隨訪10個(gè)月，因心臟原因再次入院或死亡、發(fā)生惡性心律失常(室速、室顫)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 受試患者基線資料

兩組患者治療前在一般情況及心功能方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性(表1)。

2.2 兩組患者治療前后NYHA變化

兩組患者治療后癥狀、體征開始改善，咳嗽、氣促減輕，心率下降，肺部濕羅音減少，尿量增加，浮腫消退。兩組治療有效率無顯著性差異(P＞0.05)，兩組治療前后NYHA均有差異(P＜0.05)，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說明兩種治療均有較好的有效性，均能顯著控制心力衰竭的臨床癥狀(表2～3)。

表2 兩組患者治療有效率比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two groups

表3 兩組患者治療前后NYHA分級變化Tab 3 .Comparison of NYHA score improvement between two groups

2.3 兩組患者治療前后血流動力學(xué)功能指標(biāo)變化

兩組治療前后HR、SBP均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組間治療后 HR、SBP差異不顯著(P＞0.05)，說明腦鈉肽也可迅速、有效的改善心率及收縮壓，對心臟起到保護(hù)作用(表4)。

表4 兩組治療前后血流動力學(xué)變化Tab.4 Comparison of hemodynamic changes between two groups

2.4 兩組患者治療前后NYHA、血流動力學(xué)及心功能指標(biāo)變化

兩組患者在治療后較治療前LVESV、LVEDV、LVEF、SV均有明顯改善(P＜0.05)，腦鈉肽組尤為明顯，其中LVEF治療前、后比較，有明顯改善(P＜0.01)，治療后腦鈉肽組 LVESV、LVEDV、LVEF 與標(biāo)準(zhǔn)組比較，有明顯差異(P＜0.05)，見表5。

由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，腦鈉肽對心力衰竭患者的心功能具有明顯的改善作用，且標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合腦鈉肽的治療對心功能的改善優(yōu)于單純標(biāo)準(zhǔn)療法。

表5 兩組治療前后心功能指標(biāo)變化Tab.5 Comparison of cardiac function changes between two groups

2.5 不良事件發(fā)生

標(biāo)準(zhǔn)組因心臟原因再次入院15例，因心臟原因死亡 7例，室速/室顫 17例，不良時(shí)間發(fā)生率36.5%;對照組分別為10、5、11例，不良事件發(fā)生率22.7%。兩組比較因心臟原因再次入院及室速/室顫的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＜0.05)。

3 討 論

近年來，各種原因引起的CHF的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。大量研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)“進(jìn)行性”的過程，在此過程中始終有著神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，這種過度的激活對低下的心室功能起代償?shù)耐瑫r(shí)也加重了心肌的損害，加劇了心力衰竭的惡化［5］。同時(shí)，循環(huán)和組織中的多種細(xì)胞因子的水平也增加，這些因子和神經(jīng)內(nèi)分泌激活一起，可以損害心肌細(xì)胞的活性和功能，刺激心肌纖維化，造成心肌重構(gòu)［6］。

BNP在分泌初期為pre-proBNP形式，而后酶解為BNP和NT-proBNP兩種成分，并以BNP發(fā)揮生物學(xué)作用［7］。心肌損傷或心功能不全時(shí)，其循環(huán)中BNP和NT-proBNP的分泌代償性增加，并參與擴(kuò)張血管，維持血壓動態(tài)平衡，促進(jìn)尿鈉排泄和利尿，拮抗RAAS等調(diào)節(jié)作用，在維持心臟代償狀態(tài)、延緩疾病進(jìn)程方面起重要作用［7-8］。BNP通過下列機(jī)制影響心血管系統(tǒng):較強(qiáng)的舒張血管作用，降低圍血管阻力;拮抗RAAS;改善心肌重塑;促進(jìn)腎臟排鈉利尿。血漿BNP水平升高不但可以反映出心力衰竭的嚴(yán)重程度，而且還可以作為重要的危險(xiǎn)分層指標(biāo)［9］，可用于指導(dǎo)臨床治療。

2001年，美國FDA批準(zhǔn)了重組人類BNP類藥物(萘西立肽)用于急性失代償性CHF，同類藥物的國內(nèi)產(chǎn)品(新活素)2005年10月也已經(jīng)上市。本研究表明，在標(biāo)準(zhǔn)藥物療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用腦鈉肽可顯著改善心力衰竭患者臨床癥狀，同時(shí)對患者血流動力學(xué)指標(biāo)及心功能指標(biāo)亦有明顯改善，對兩組患者進(jìn)行10個(gè)月的隨訪亦顯示，腦鈉肽治療具有較好的長期療效，顯著降低心臟不良事件發(fā)生率。

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