李建軍

冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生可能與炎癥機(jī)制有關(guān)*

李建軍

冠狀動(dòng)脈瘤(CAE)是較易識別的一種冠狀動(dòng)脈造影異?，F(xiàn)象，表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈的異常擴(kuò)張，其發(fā)生率約為0.3%～5.3%。冠狀動(dòng)脈造影是該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，能明確提示動(dòng)脈瘤的大小、形狀、發(fā)生部位和數(shù)量。雖然近年來CAE的發(fā)病率有所上升，但對其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識仍存有爭議。有報(bào)道提示在幾種情況下可明顯增加CAE的發(fā)病率，包括動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變、雜和子家族性高膽固醇血癥、應(yīng)用除草劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和硝酸鹽、既往血管球囊成形術(shù)、多發(fā)性動(dòng)脈炎和川崎病。除此之外，CAE的可能危險(xiǎn)因素還包括基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制物失衡、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因表型差異、血漿同型半胱氨酸水平升高、可卡因的應(yīng)用、吸煙、血管損傷及糖尿病等。現(xiàn)有的大量研究表明，炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化各個(gè)發(fā)病階段的重要機(jī)制，在急性血栓性并發(fā)癥及其臨床事件的發(fā)生上炎癥現(xiàn)象最為突出。新近的研究也顯示，CAE的發(fā)生和發(fā)展與炎癥反應(yīng)相關(guān)，表現(xiàn)為炎性細(xì)胞因子和C-反應(yīng)蛋白水平升高。因此，對CAE形成過程中炎癥機(jī)制的研究，尤其是促炎和抗炎通路的全面理解可能更有助于尋找新的治療方法。

冠狀動(dòng)脈瘤;炎癥;C-反應(yīng)蛋白*

項(xiàng)目:本文由國家自然科學(xué)基金(81070171)，北京市自然科學(xué)基金(7082081)和中國高等教育博士點(diǎn)項(xiàng)目專項(xiàng)研究基金(20111106110013)部分資助

冠狀動(dòng)脈瘤(CAE)臨床上并非少見，也較易識別，表現(xiàn)為血管造影或病理檢查中冠狀動(dòng)脈異常擴(kuò)張，檢出率為 0.3%～5.3%［1］，在造影證實(shí)為冠心病患者中的發(fā)病率為1% ～5%［2］。雖然推測50%以上的CAE與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，但其確切病因仍不完全清楚［1］。但可以肯定并表現(xiàn)一致的研究結(jié)果是瘤樣擴(kuò)張的冠狀動(dòng)脈節(jié)段的組織病理學(xué)檢查均顯示動(dòng)脈中層受損［2］。

CAE的確切定義是冠狀動(dòng)脈節(jié)段性擴(kuò)張，其直徑大于臨近正常節(jié)段的1.5倍［1］。CAE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是冠狀動(dòng)脈造影，可提供有關(guān)冠狀動(dòng)脈瘤的大小、形狀、部位和數(shù)量等主要影像學(xué)信息，其表現(xiàn)是不規(guī)則的、彌漫的或囊狀，或紡錘狀的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。病理解剖通常較為彌漫性病變并累及冠狀動(dòng)脈全長，但也可表現(xiàn)為間斷和(或)局限性。如單支冠狀動(dòng)脈全長均擴(kuò)張歸為彌漫型(圖1)，僅部分?jǐn)U張則為局灶型(圖2)。

圖1 右冠狀動(dòng)脈彌漫性瘤樣擴(kuò)張 圖2 冠狀動(dòng)脈左回旋支局限性瘤樣擴(kuò)張

1 冠狀動(dòng)脈瘤的臨床意義

心導(dǎo)管術(shù)的問世使臨床上對CAE活體診斷成為可能。CAE的發(fā)病率綜合各家報(bào)道約0.3% ～5.3%，但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道近年來有上升趨勢［3］。CAE常與阻塞性冠狀動(dòng)脈病變并存。其發(fā)病的主要機(jī)制多認(rèn)為是中層退行性變，導(dǎo)致覆蓋正常內(nèi)皮的冠狀動(dòng)脈發(fā)生瘤樣改變。

近年來，CAE的發(fā)病率有所上升。但是否與血管造影和血管成形術(shù)的臨床應(yīng)用增加有關(guān)尚不清楚。盡管其發(fā)病率上升，但有關(guān)其發(fā)病機(jī)制研究仍明顯不足并尚存爭議。事實(shí)上，CAE作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的變異形式，并非罕見。在臨床上易發(fā)生不良冠狀動(dòng)脈事件如血管痙攣、血栓形成以及夾層等［4］。研究發(fā)現(xiàn)，CAE與心肌梗死危險(xiǎn)性增加強(qiáng)烈相關(guān)［5］。一項(xiàng)研究尚發(fā)現(xiàn)，30例CAE患者中有28例出現(xiàn)心絞痛樣癥狀，18例發(fā)生透壁性心肌梗死［6］。

有學(xué)者采用TIMI分級對CAE患者的冠狀動(dòng)脈血流進(jìn)行評價(jià)［7］。雖然結(jié)構(gòu)上的改變(冠狀動(dòng)脈管壁損壞、擴(kuò)張)能夠解釋為什么CAE患者易于發(fā)生血栓和血管痙攣，而伴存的血流緩慢，則可能是出現(xiàn)心絞痛癥狀的原因，甚至是一些CAE患者發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)因素之一。

2 冠狀動(dòng)脈瘤的臨床特征

對1100例患者進(jìn)行血管造影，CAE患者58例，其中只有5例CAE而沒有冠狀動(dòng)脈狹窄，提示單純CAE較少見［5］。而且CAE多見于右冠狀動(dòng)脈。對4332例患者血管造影資料的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CAE的發(fā)病率為3.39%［4］。大部分(77.6%)CAE患者合并有冠狀動(dòng)脈狹窄。CAE累及一支血管的約49.7%，大多數(shù)(132人)發(fā)生在右冠狀動(dòng)脈，而且擴(kuò)張程度最重。絕大多數(shù)CAE患者發(fā)生在男性(91.2%)，吸煙者(56.5%)，年齡比沒有CAE的患者年輕［(60.8±11.7)歲 vs(63.3±10.7)歲，P=0.01］。Logistical回歸分析顯示只有男性與CAE有相關(guān)性(OR=3.33，95%CI 1.81～6.13)，糖尿病與無CAE獨(dú)立相關(guān)(OR=0.65，95%CI0.43 ～0.89)。

近來，Giannoglou等［2］在北希臘的連續(xù)10524例患者中冠狀動(dòng)脈造影資料進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)CAE患者287例(2.7%)。其臨床特點(diǎn)為男性發(fā)病率顯著高于女性;在男性患者而非女性患者中，年輕者CAE發(fā)病率高;CAE在右冠狀動(dòng)脈中的發(fā)病率顯著高于前降支和回旋支;而冠狀動(dòng)脈病變往往更易累及前降支;而且，發(fā)生于右冠狀動(dòng)脈的CAE與前降支的冠狀動(dòng)脈病變呈強(qiáng)相關(guān)。

另有研究對6983例連續(xù)患者的冠狀動(dòng)脈造影進(jìn)行分析顯示，134(2%)例患者為孤立性CAE［8］。在118例有癥狀的患者中，34例(25%)有心肌梗死病史或表現(xiàn)為心肌梗死首發(fā)，32例梗死部位與CAE血管相關(guān)。62例血脂異常的患者中，42例(65%)為高甘油三酯血癥。前降支是最常見的受累血管。彌漫性CAE最常見于右冠狀動(dòng)脈，一例患者發(fā)生了自發(fā)性CAE夾層;彌漫性CAE多發(fā)生于右冠狀動(dòng)脈而局灶性多發(fā)生于前降支。

無冠狀動(dòng)脈病變的即孤立性CAE患者死亡率為6%，合并明顯冠狀動(dòng)脈狹窄的死亡率為 7%［1］，與 Cokkinos等［4］對CAE患者的5年隨訪結(jié)果相同。后者報(bào)道的死亡率分別為10%和9.5%，與無CAE的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的11.9%相似。

3 冠狀動(dòng)脈瘤的可能致病因素

CAE的發(fā)病率在近年似有上升趨勢。盡管其確切病因尚未清楚，幾種情況可能使CAE發(fā)病率的增加。如粥樣硬化性血管病變、雜合子家族性高膽固醇血癥、使用除草劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和硝酸鹽(可能是刺激一氧化氮合成的作用)、既往動(dòng)脈球囊血管成形術(shù)、多發(fā)性動(dòng)脈炎和川崎?。?-6］。

另外，CAE形成的可能致病因素還有分子生物學(xué)機(jī)制包括有基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)失衡、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因型、高同型半胱氨酸以及可卡因?yàn)E用、吸煙、血管外傷和糖尿病等［7-16］。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶/金屬蛋白酶組織抑制物失衡

MMPs是降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的一組酶。這些酶在許多的生化過程中都有重要作用，如胚胎發(fā)生、創(chuàng)傷愈合、血管形成、組織重塑和某些疾病如癌癥和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。迄今在人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了23個(gè)MMP基因，大多數(shù)是多區(qū)域蛋白。最近，有人提出它們在MMPs的不同表達(dá)中的作用及其與TIMPs之間的關(guān)系是CAE的潛在致病因素［4-7］。而且有報(bào)道提出，CAE患者大動(dòng)脈瘤的發(fā)生率較高，可能意味著有共同的發(fā)病機(jī)制。在一個(gè)病案報(bào)道中，Kajinami等描述彌漫CAE患者冠狀動(dòng)脈組織標(biāo)本中有幾種MMPs免疫活性增加。另外，川崎病中循環(huán)中可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生的MMPs/TIMPs不平衡較為明顯［5］。

Tengiz等［7］推測 MMP/TIMP失衡可能是 CAE的發(fā)病機(jī)制。動(dòng)脈和小動(dòng)脈主要由中層血管層調(diào)節(jié)其管壁的張力和強(qiáng)度。對發(fā)生瘤樣擴(kuò)張的冠狀動(dòng)脈進(jìn)行組織病理檢測，結(jié)果顯示血管各層都存在廣泛的損害，尤其是中層和內(nèi)膜層。這些改變的嚴(yán)重程度與CAE直徑相關(guān)。MMPs能夠降解動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)中多種成份。因此MMPs與TIMPs之間的不平衡可能介導(dǎo)這種破壞性的改變，而循環(huán)中金屬蛋白酶水平能夠反映其在血管壁的水平。對一系列的CAE患者的研究發(fā)現(xiàn)，血液中MMP-3的水平在CAE患者高于對照組，提示MMP-3可能通過對細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解作用而參與CAE的致病機(jī)制。

另外，近年來的研究顯示CAE患者頸總動(dòng)脈內(nèi)膜—中層厚度顯著低于單純冠狀動(dòng)脈疾病患者，提示CAE合并冠狀動(dòng)脈疾病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜—中層厚度降低可能有與冠狀動(dòng)脈疾病本身不同的致病機(jī)制［5］。

5 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因型

實(shí)驗(yàn)研究資料顯示，腎素血管緊張素系統(tǒng)激活可增強(qiáng)血管壁的炎癥反應(yīng)或激活基質(zhì)金屬蛋白酶。另外，ACE插入/缺失(ID)多態(tài)性與血管張力和CAE的發(fā)生相關(guān)［8］。因此，有人推測，ACE基因多態(tài)性可能是影響CAE的潛在因素。Uyarel等［8］對接受冠狀動(dòng)脈造影的112例患者進(jìn)行了回顧性評價(jià)。兩組患者ACE的ID基因型進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，第一組為發(fā)生CAE的56例患者。第二組有明確冠狀動(dòng)脈病變，無CAE證據(jù)。采用聚合酶鏈反應(yīng)檢測ACE基因型。結(jié)果顯示，第一組中DD基因型比率高于第二組(分別為39%和18%，P＜0.05)。而Ⅰ等位基因在第二組明顯高于第一組(分別為82.1%和60.7%，P＜0.05)。據(jù)此作者認(rèn)為，ACE DD基因型可能是CAE的危險(xiǎn)因素。

除上述危險(xiǎn)因素之外，一些非經(jīng)典的危險(xiǎn)因素亦是當(dāng)前心血管疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。盡管可能的機(jī)制尚未充分了解，有學(xué)者認(rèn)為CAE可能是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生血管重塑的初始狀態(tài)。然而，尚不清楚的是，為什么一些冠心病患者發(fā)生了CAE而大多數(shù)患者并未如此。既往的組織病理研究發(fā)現(xiàn)，在CAE中有彈性蛋白，膠原和細(xì)胞外基質(zhì)損傷以及炎性細(xì)胞聚積［6］。這些發(fā)現(xiàn)使人們產(chǎn)生了這樣一個(gè)推理，即CAE病理機(jī)制可能與血管張力及結(jié)構(gòu)和組織血管緊張素Ⅱ有關(guān)，而后者在血管壁通路中起重要作用。Diet等［7］證實(shí)，在炎性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞存在的部位有組織ACE激活存在，而且缺失型多態(tài)性使ACE活性增加，在CAE形成中有關(guān)鍵作用。

6 同型半胱氨酸水平

高同型半胱氨酸被認(rèn)為是動(dòng)脈疾病包括冠心病、腦血管疾病和外周血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。近來，有學(xué)者［9］對孤立性即不合并冠狀動(dòng)脈狹窄的32例CAE患者和30例冠狀動(dòng)脈造影正常的對照者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)單純CAE患者血漿同型半胱氨酸水平顯著高于對照組［(14.9±4.5)mmol/L vs(8.6±19)mmol/L，P＜0.001］。此外，他們還發(fā)現(xiàn) CAE的節(jié)段數(shù)量與血漿同型半胱氨酸水平顯著正相關(guān)(γ=0.537，P=0.002)。提示血漿同型半胱氨酸水平可能與CAE的發(fā)生有關(guān)。

7 周圍精索靜脈曲張

近年來發(fā)現(xiàn)CAE患者周圍精索靜脈曲張發(fā)生率增加。來源于35例男性CAE患者的資料顯示，62%(21人)的CAE患者有精索靜脈曲張［6］，顯著高于單純冠心病患者，提示CAE的發(fā)生機(jī)制可能進(jìn)一步增加易感患者發(fā)生精索靜脈曲張。

8 應(yīng)用可卡因

CAE雖見于0.2%至5%血管造影的患者，也可能與動(dòng)脈粥樣硬化、川崎病和一些其它少見疾病有關(guān)。最近，Satran等［10］對連續(xù)112例有應(yīng)用可卡因史并且行冠狀動(dòng)脈造影的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，可卡因應(yīng)用者的CAE發(fā)病率明顯高于對照組(分別為30.4%和7.6%)。提示可卡因的使用可能有增加形成CAE的傾向，繼而成為心肌梗死的病因。

9 其它可能致病因素

吸煙［4］和家族型高膽固醇血癥［6］也認(rèn)為是CAE的成因之一，糖尿病與CAE獨(dú)立負(fù)相關(guān)［5］。也有少數(shù)數(shù)據(jù)顯示應(yīng)用二硝酸異山梨醇酯治療的患者似乎能加速CAE的進(jìn)展［11］。有人提出無冠狀動(dòng)脈狹窄的CAE屬于非動(dòng)脈粥樣硬化起源;認(rèn)為一氧化氮是這些動(dòng)脈的強(qiáng)擴(kuò)張劑，參與CAE的發(fā)病機(jī)理。

10 炎癥與冠狀動(dòng)脈瘤

炎癥在防御感染性物質(zhì)和損傷中起重要作用。人類已初步了解到在引起急性或慢性炎癥反應(yīng)的先天或獲得性免疫中的許多分子細(xì)胞基礎(chǔ)及發(fā)生與發(fā)展的基本過程［5］。近年來的研究指出，炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化各個(gè)階段的重要特征。炎癥通路在急性血栓并發(fā)癥及其臨床事件中表現(xiàn)最為典型。因此，目前無論從理論上還是從臨床實(shí)踐上都越來越認(rèn)識到炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化中的重要性。有數(shù)據(jù)顯示CAE與代表炎癥活動(dòng)的炎性細(xì)胞因子和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高相關(guān)。因此，對炎癥機(jī)制尤其是CAE中促炎和抗炎通路的深入了解有助于促進(jìn)研發(fā)新的防治方法，減少其發(fā)生。

新近的研究提示，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的組織炎癥在腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病中有一定作用，而且有資料證實(shí)在這些患者循環(huán)中白介素-6(IL-6)水平升高。Tokgozoglu等［12］對43例CAE患者研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，CAE患者血清IL-6水平顯著升高，可能提示炎癥通路的潛在作用。

Turhan等［13］選擇32例孤立CAE患者，與32例冠心病合并CAE的患者和30例血管造影正常者進(jìn)行對比分析，以炎癥的特殊標(biāo)記物—血漿CRP水平為主要指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRP水平在孤立CAE患者中顯著升高，提示CAE的發(fā)病機(jī)制中可能涉及更嚴(yán)重的炎癥機(jī)制。但是Finkelstein等［14］最近公布的數(shù)據(jù)顯示，CAE與冠心病以及正常對照組之間血CRP水平?jīng)]有顯著差異，CRP與循環(huán)MMP/TIMP水平之間也沒有相關(guān)性。從而對炎癥在這些人群中作為CAE的形成機(jī)制提出質(zhì)疑。

事實(shí)上，有關(guān)炎癥在CAE中的作用的研究資料尚少。Yilmaz等［15］發(fā)現(xiàn)單純CAE病人血漿可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)，血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和E-選擇素水平較冠心病不合并CAE患者以及冠狀動(dòng)脈正常的對照組升高，提示在這些患者的冠狀動(dòng)脈循環(huán)中存在更嚴(yán)重和廣泛的慢性炎癥。另外，Turhan等［16］發(fā)現(xiàn)孤立性CAE和冠心病合并CAE患者血中ICAM-1及VCAM-1水平較冠狀動(dòng)脈正常的對照組升高。我們新近的研究也發(fā)現(xiàn)，CAE患者血IL-6和CRP水平較正常對照和單純冠心病患者為高。這些研究結(jié)果均提示血管壁炎癥可能在CAE的發(fā)病機(jī)制中有一定作用。

11 臨床提示

盡管CAE是熟知的血管造影現(xiàn)象，其潛在病理機(jī)制目前仍不清楚。但臨床上CAE并非常見，其存在可能與心絞痛、血栓形成和心肌梗塞發(fā)生有關(guān)。因此，積極開展其發(fā)生機(jī)制的研究具有一定的臨床價(jià)值。

由于CAE的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，更凸現(xiàn)出探討其致病危險(xiǎn)因素的重要性。許多研究表明動(dòng)脈粥樣硬化是一類炎癥性疾病。盡管在動(dòng)脈粥樣硬化過程中CAE形成的機(jī)制尚不清楚，但了解到動(dòng)脈粥樣硬化誘導(dǎo)的CAE最初起源于中層的變薄和/或削弱。因此，CAE可能與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化合并出現(xiàn)。這些研究可能會闡明CAE的致病機(jī)制，也可能幫助研發(fā)新的減輕血管損傷的治療模式。

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(編輯:王寶茹)

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 血脂異常與心血管疾病診療中心

李建軍 教授 博士 博士研究生導(dǎo)師 主要從事炎癥、血脂異常與冠心病診療與研究 Email:lijnjn@yahoo.com.cn

R54

C

1000-3614(2012)03-0234-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2012.03.023

2012-03-13)

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