買買提艾力·哈斯木 吳飛 艾則孜 何祖勝 錫林寶勒日

37例足部惡性黑色素瘤臨床分析

買買提艾力·哈斯木 吳飛 艾則孜 何祖勝 錫林寶勒日

目的 探討足部惡性黑色素瘤的臨床表現(xiàn)、診斷與治療。方法 回顧性分析筆者所在科室2000年1月～2010年5月收治的37例足部惡性黑色素瘤患者的臨床資料。結果 所有患者均經(jīng)病理證實為惡性黑色素瘤。1例放棄治療，36例確診后接受了外科手術治療，其中單獨手術4例，手術+化療6例，手術+免疫治療4例，手術+放療5例，手術+化療+免疫治療15例，手術+化療+免疫治療+放療2例。37例隨訪3個月～7年。14例患者于1～25個月內死亡，其余患者存活。結論 目前，足部惡性黑色素瘤仍是不能根治的疾病，但經(jīng)過正規(guī)手術，輔助化療、免疫、放射治療，有助于患者恢復足部良好功能，提高患者生存質量。

足部惡性黑色素瘤; 手術治療; 化療; 免疫治療; 放射治療

惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)是由位于表皮基底部的黑色素細胞惡變形成，多由痣或色素斑惡變而來，尤以面部及足跟部多見。足部為身體的重要負重功能區(qū)，此區(qū)病變直接影響人體行走功能。國內學者統(tǒng)計認為［1］，其中約有1/3的MM原發(fā)于足部。為進一步了解該病足部的生物學特性和合理的治療方法，本文對2000～2010年在新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院骨與軟組織科診療的37例足部惡性黑色素瘤患者的臨床病理特點、治療方法及預后進行總結分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 足部惡性黑色素瘤患者37例，其中男20例，女17例;年齡16～83歲，平均51.2歲;右足23例，左足14例。發(fā)病部位:足背2例，足底23例，足趾7例，足跟部5例。其中24例患者為外院術后或穿刺后病理確診轉入筆者所在醫(yī)院，另13例患者分別以足部包塊(6例)、黑痣(4例)、黑痣破潰(3例)為主訴初診于筆者所在醫(yī)院。其常見臨床癥狀及查體包括:(1)疼痛性包塊:可耐受性疼痛為主，無明顯夜痛。包塊緩慢生長，有短期漸大史，活動度欠佳，質地略硬，界限清楚。(2)黑痣伴破潰:顏色不均性，略凹凸不平，直徑2.0～5.0 cm，短時間內生長迅速。大多破潰患者對其有過反復摩擦及撓抓史，外傷史。(3)腹股溝區(qū)淋巴結腫大。

1.2 影像學檢查 X線平片無特征發(fā)現(xiàn)，病灶區(qū)未見鈣化，周圍骨骼未見破壞;MRI圖像上T1信號相稍微高于附近肌肉信號，T2呈高信號。

1.3 病理表現(xiàn) (1)術中大體觀:腫塊大小約1.0～7.0 cm，表面成棕紅色、褐色或藍黑色，部分皮膚伴有破潰出血，切面顏色灰褐色或灰白色帶黑色斑點不等。(2)染色鏡下觀:瘤細胞形態(tài)、大小不一，多成片樣、條索樣或成假腺樣排列，胞漿著色淡或嗜酸性，胞漿豐富而透明。細胞核大，成圓形或梭形，細胞異性明顯，易見核分裂像。腫瘤細胞內外可見黑色素顆粒形成。其中部分出現(xiàn)片、灶樣壞死。(3)免疫組化:檢測 HMB45、S100、melan－A、Vim、CK、Ki－67的表達情況，其中以 Vim、S－100、Ki－67、PAS呈陽性居多。

1.4 治療方法 目前對該腫瘤的治療策略是包括手術在內的綜合治療。37例患者除1例主動放棄治療外均接受了手術治療，其中擴大切除26例，擴大切除+腹股溝區(qū)淋巴結清掃5例，截趾術4例，小腿截肢術1例。其中單獨手術4例;手術+化療6例;手術+免疫治療4例;手術+放療5例;手術+化療+免疫治療15例;手術+化療+免疫治療+放療2例?；熞赃_卡巴嗪(15例)單藥化療，達卡巴嗪+順鉑(4例)，達卡巴嗪+順鉑+長春新堿(4例)三種方式。免疫治療方式為白介素2(5例)、干擾素(10例)、白介素2+干擾素(6例)。術后化療2～4個療程。

2 結果

37例患者入院臨床分期情況:Ⅰ期1例、Ⅱ期17例、Ⅲ期10例、Ⅳ期9例。術后隨訪3個月～7年，Ⅰ期1例患者隨訪5年至今存活;Ⅱ期生存時間13個月～7年，1例拒絕手術患者存活13個月，1例患者存活26個月后死亡，其余患者存活;Ⅲ期患者生存時間為9個月～4年，4例死亡(生存時間分別為9、17、19、25個月)，6例患者生存;Ⅳ期生存時間1個月 ～2 年，8 例死亡(生存時間分別為 1、3、3、4、7、18、20、23個月)，1例仍存活。死亡原因為遠處轉移及局部復發(fā)，且多向肝、肺、腦、腎處轉移(5例)，胃腸(1例)、骨髓轉移(1例)。1例拒絕術后輔助治療，其死因不詳。

3 討論

惡性黑色素瘤是一種惡性程度極高的腫瘤，多見于30歲以上的成年人，且視為一種少見病。我國黑色素瘤的發(fā)病率相對偏低，占全部惡性腫瘤的1%～3%。隨著我國工業(yè)的發(fā)展和環(huán)境狀況的惡化，其發(fā)病率由0.2/10萬(2000年統(tǒng)計數(shù)據(jù))［2］增至1/10萬(2004年統(tǒng)計數(shù)據(jù))，4年間我國黑色素瘤的發(fā)病率升高了5倍，且其發(fā)病率和死亡率呈逐年增高的趨勢。據(jù)報道，2008年美國新增診斷黑色素瘤病例約62 480例，死亡約8420例，這還不包括在門診治療未報告的表淺和原位黑色素瘤患者［3］。早期惡性黑色素瘤經(jīng)外科擴大切除術后95%～100%可治愈，一旦進入快速生長期，則預后差、死亡率高。目前，對該腫瘤的治療策略是包括手術在內的綜合治療。

惡性黑色素瘤累及軀干肢體皮膚及運動系統(tǒng)的占到絕大多數(shù)，而足部是其常見的好發(fā)部位，約占30%［4］，且男性較女性常見，50歲為其發(fā)病高峰期。本組病例年齡最大者83歲，最小者16歲，平均年齡為51.2歲，男性略多于女性(20∶17)，臨床癥狀為腫塊或黑痣短期內進行性增大，或伴破潰、滲液及痛癢癥狀，這與國內外報道基本一致。

3.1 手術治療 手術是治療惡性黑色素瘤的主要方法，不管是對早期，還是局部進展期，甚至是遠處轉移患者來說，只要能完全切除所有病灶的患者都應當實施手術切除。本組病例除1例放棄治療外，均實施了手術治療。部分患者為外院轉入，由于部分臨床醫(yī)師對黑色素瘤認識欠缺，給予了不恰當治療而延誤治療，為后續(xù)的擴大手術的切緣選擇、預后危險程度評估和后續(xù)治療帶來了巨大困難，降低患者生存率。早期關于惡性黑色素瘤治療較為混亂，爾后NCCN指南為黑色素瘤的治療指明了方向。36例患者嚴格按照各期指南給予手術治療。2010版NCCN指南推薦根據(jù)腫瘤浸潤厚度決定切除邊緣［5］:原位癌，切緣距離腫瘤0.5 cm;腫瘤厚度≤1 mm，切緣距離腫瘤1 cm;腫瘤厚度1～2 mm，切緣距離腫瘤1～2 cm;腫瘤厚度≥2 mm，切緣距離腫瘤2 cm。為降低腫瘤殘余的風險，術中應完整切除皮膚、皮下脂肪及深筋膜。本組3例患者按照2010年NCCN指南要求切除，術后病理顯示各切緣均為陰性，隨訪5個月～1年，均未見局部復發(fā)。足部腫瘤切除涉及術后創(chuàng)面的問題，其中24例需創(chuàng)面修復。足背動脈轉移皮瓣和創(chuàng)面植皮修復分別為18例和6例。術后僅7例修復延遲愈合，足背動脈轉移皮瓣3例和創(chuàng)面植皮修復4例。足跟是人體重要的負重部位，修復時應盡量滿足這些要求，本組創(chuàng)面修復顯示，以帶有皮下筋膜組織的皮瓣來進行修復效果較好。

區(qū)域淋巴結侵犯是惡性黑色素瘤最常見的局部轉移方式和復發(fā)的主要原因，目前，關于區(qū)域淋巴結的處理尚未達成一致意見，且淋巴結清掃帶來的淋巴水腫、淋巴漏等并發(fā)癥成為困擾其實施的一大主要因素。1998年WHO黑色素瘤小組的前瞻性隨機對照試驗得出以下結論:并非所有患者都能從選擇性淋巴結切除術中獲益;該方法對于延長病變厚度1～2 mm之間的患者生存期有幫助;伴有隱匿性區(qū)域淋巴結轉移者建議早期選擇性淋巴結切除［6］。AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期的惡性黑色素瘤，不推薦常規(guī)給予預防性淋巴結清掃［7］，但Ⅰ～Ⅱ期病變仍需進行淋巴結檢查［8］，意義在于最終明確分期，是否需進一步外科處理，以及評價預后。近年來，前哨淋巴結活檢被人們廣為推崇［8～10］，若為陰性，無需行局部淋巴結清掃;若為陽性，則需行徹底的淋巴結清掃。本組病例中10例實施腹股溝區(qū)淋巴結清掃，均為外院術后轉移，關于該方法的實施還需進一步的研究。

3.2 輔助治療 晚期黑色素瘤預后差，尚無有效的治療手段，一般以個體化的綜合治療為原則。關于惡性腫瘤的治療，化療及免疫治療具有重要作用，但針對惡性黑色素瘤的治療，其療效相對其他腫瘤略遜一籌。目前，惡性黑色素瘤敏感的化療藥物有達卡巴嗪(DTIC)、替莫咗胺(TMZ)、鉑類、長春花堿、紫杉醇(PTX)、福莫司汀等，但達卡巴嗪自1975年至今一直占據(jù)主導地位。因單藥化療的局限性，近年來人們不斷嘗試幾種化療藥聯(lián)合應用，如CVD方案(卡鉑+長春堿+DTIC)和Dartmouth方案(DTIC+卡莫司汀+順鉑+三苯氧胺)，以及近年提出的PC方案(卡鉑+紫杉醇)，但是有多個Ⅱ期臨床研究顯示了聯(lián)合方案在有效率甚至是生存方面的優(yōu)勢，但經(jīng)過多中心隨機對照的Ⅲ期臨床研究驗證后卻顯示，與DTIC單藥相比，這些方案增毒不增效，更無生存優(yōu)勢［11～14］。本組患者多以單藥化療為主，也采用了CVD方案，因患者同質性差，且病例數(shù)少，其有效率未見明顯差異。

筆者所在醫(yī)院免疫治療以白介素2及干擾素為主要用藥。因高劑量IL－2是FDA批準用于治療進展期黑色素瘤的治療手段之一，而且ⅡA～ⅢA期的患者為中高危患者，建議部分患者接受高劑量α－2b干擾素(high doseinterferon，HDI)來降低復發(fā)、轉移的風險。2011年FDA批準長效α干擾素(治療5年)作為高危MM患者的推薦藥物，且能使原發(fā)灶潰瘍患者更為獲益。CSCO黑色素瘤專家委員會制定的《中國黑色素瘤診療指南2011版》中關于MM的輔助治療，干擾素成為中高危以及極?；颊叩闹饕委熕幬铮乙愿邉┝繛橹?。MM根據(jù)病灶浸潤深度、有無潰瘍、淋巴結轉移情況等危險因素，一般將術后患者分為四類:(1)Ⅰa期(低危);(2)Ⅰb～Ⅱa期(中危);(3)Ⅱb～Ⅲa期(高危);(4)Ⅲb～Ⅳ(極高危)。按其指南，對于MM的輔助治療，我國MM患者可沿用國外的α干擾素的標準劑量(2000 wiu/m2d1－5×4w，1000 wiu/m2TIW×48w)治療1年。

一般認為MM對放療不敏感，筆者所在醫(yī)院僅對2例腹股溝區(qū)淋巴結清掃術后患者清掃區(qū)實施放療作為補充治療，目的為改善其局部控制率。目前，關于MM放療缺乏中國循證醫(yī)學證據(jù)，在其應用上存在嚴重分歧，故僅在某些特殊情況下給予MM放療。關于局部控制率情況，還需擴充數(shù)據(jù)后給予評估。

MM的預后與性別、年齡、部位、腫瘤厚度、淋巴結轉移個數(shù)及LDH等相關［15］。目前，MM的治療是以手術為主，術后結合放療、化療、免疫治療的綜合治療方法。綜上所述，盡管單純免疫治療其療效并不優(yōu)于化療，但免疫治療的不良反應小，對患者全身情況影響輕，可選擇白介素Ⅱ、干擾素等免疫治療手段作為手術后的輔助治療。

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Clinical analysis of 37 cases with malignant melanoma on the foot

Mamataili·Hasimu，WU Fei，AI Ze－zi，et al.Affiliated Tumour Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi830011，China

ObjectiveTo investigate the clinical manifestation，diagnosis and treatment of malignant melanoma on the foot.MethodsThe clinical data of 37 cases with malignant melanoma on the foot from January 2000 to May 2010 in the author's department were reviewed retrospectively.ResultsAll the cases were pathologically diagnosed with malignant melanoma.1 case gave up the treatment，and 36 cases underwent surgery after confirmed diagnosis，including alone surgery in 4 cases，surgery and chemotherapy in 6 cases，surgery and immunotherapy in 4 cases，surgery and radiotherapy in 5 cases，surgery，chemotherapy and immunotherapy in 15 cases，surgery，chemotherapy，immunotherapy and radiotherapy in 2 cases.37 cases were followed up for 3 months to 7 years.14 cases died within 1 to 25 months，and the otherss survived.ConclusionAt present，malignant melanoma of the foot is still a incurable disease，but this retrospective analysis confirms that regular surgery，chemotherapy，immunotherapy and radiation therapy are effective in helping patients to restore function of the feet and improve the quality of life.

Malignant melanoma of foot;Surgical treatment;Chemotherapy;Immunotherapy;Radiotherapy

10.3969/j.issn.1674 －4985.2012.06.011

830011新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院

錫林寶勒日

2011－12－09)

(本文編輯:王宇)