陳小衛(wèi) 王順清 周 薇 謝曉斌

1.廣州醫(yī)學(xué)院附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院血液科，廣東廣州 510180；2.廣州醫(yī)學(xué)院病理教研室，廣東廣州 510180

世界衛(wèi)生組織（WHO）結(jié)合形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)和臨床的特征將非霍奇金淋巴瘤（NHL）分類主要分為B細(xì)胞淋巴瘤和T/NK細(xì)胞淋巴瘤，T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率較B細(xì)胞淋巴瘤低，但T細(xì)胞淋巴瘤除了皮膚型這一組外其他大部分為侵襲性淋巴瘤，具有惡性度高、發(fā)展快、病程短、預(yù)后差等共同特征。我科2008年3月～2011年5月應(yīng)用Hyper-CVAD/MA方案治療T細(xì)胞淋巴瘤16例，取得較好療效?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組16例患者，均為廣州市第一人民醫(yī)院血液科2008年3月～2011年5月收治患者，均經(jīng)淋巴結(jié)或骨髓活檢，經(jīng)病理形態(tài)學(xué)及免疫組化診斷為T細(xì)胞淋巴瘤，其中外周T細(xì)胞淋巴瘤10例，成人T細(xì)胞淋巴瘤4例，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤 2例；男11例，女5例；年齡19～52歲，中位年齡29歲；依據(jù)AnnArbor分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期4例，Ⅳ期10例；有B癥狀（發(fā)熱、盜汗、體重下降等）12例；伴有骨髓浸潤(rùn)者10例；國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）危險(xiǎn)度評(píng)分：低危組（0或 1分）0例，低中危組（2分）1例，高中危組（3分）4例，高危組（4或5分）11例。

1.2 治療方法

所有患者均采用Hyper-CVAD/MA方案化療，該方案由單、雙兩療程組成，單療程方案為Hyper-CVAD，雙療程方案為MA，單、雙兩療程方案交替進(jìn)行，1個(gè)單或雙方案為1個(gè)療程，每約4周為1個(gè)療程，所有患者至少接受4個(gè)療程，平均 6（4～8）個(gè)療程。

Hyper-CVAD 單療程應(yīng)用：環(huán)磷酰胺（CTX）300 mg/m2，每 12 小時(shí) 1 次，靜脈輸注 2～3 h，第 1～3 天；美司鈉（Mesna）600 mg/（m2·d），持續(xù) 24 h 靜脈輸注，自 CTX 前 1 h 起始，直至最后1個(gè)劑量CTX結(jié)束后12 h停止；長(zhǎng)春新堿（VCR）2 mg/d 或長(zhǎng)春地辛（VDS）4 mg/d，靜脈注射，第 11、14 天；吡柔比星（THP）50 mg/（m2·d），靜脈滴注，第 4 天；地塞米松（Dex）40 mg，第 1～4、11～14 天，口服或靜脈滴注。

MA 雙療程應(yīng)用：氨甲喋呤（MTX）200 mg/m2，靜脈輸注2 h，結(jié)束后給予鞘內(nèi)注射（MTX 10 mg、Ara-C 30～50 mg、Dex 5 mg）1 次，繼以 MTX 800 mg/m2，持續(xù)靜脈輸注 22 h；MTX結(jié)束后12 h予亞葉酸鈣解救，首劑予輸注亞葉酸鈣50 mg，繼以亞葉酸鈣15 mg肌注，毎6小時(shí)1次，共6～8個(gè)劑量；阿糖胞苷（Ara-C）1.0 g/m2，靜脈輸注 2～3 h，1 次/12 h，第 2～3天。

患者化療用藥前充分水化、堿化尿液、利尿等防止腫瘤溶解綜合征，化療期間予靜脈注射5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑防治嘔吐。當(dāng)中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L，予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）皮下注射，當(dāng)血小板＜20×109/L或有出血傾向時(shí)予輸注血小板。患者出現(xiàn)感染時(shí)予抗感染治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[1]第3版。

1.4 毒性評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)分級(jí)參照美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所（NCI）常見毒性標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 隨訪

所有患者均采用電話隨訪及患者門診就診，隨訪時(shí)間為治療開始至2011年5月，中位隨訪時(shí)間為12.5（4～25）個(gè)月。近期療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進(jìn)展（PD）和病情穩(wěn)定（SD）。 有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。 遠(yuǎn)期療效包括無(wú)進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間和總生存（OS）時(shí)間。PFS期定義為疾病診斷至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，OS期定義為治療開始到患者失訪、末次隨訪或死亡的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 療效

所有患者均采用Hyper-CVAD/MA方案化療，完全緩解7例（43.8%），分別為外周T細(xì)胞淋巴瘤5例，成人T細(xì)胞淋巴瘤1例，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤1例；部分緩解5例（31.3%）；病情穩(wěn)定2例；病變進(jìn)展2例，為1例為成人T細(xì)胞淋巴瘤，1例為血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤。有效率為75%。隨訪1年無(wú)進(jìn)展生存率為62.5%，1年總生存率為81.3%。

2.2 不良反應(yīng)

本組16例患者共應(yīng)用Hyper-CVAD/MA方案化療共96個(gè)療程，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少的為80例次（83.3%），發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度血小板減少的為78例次（81.3%），尤其是MA方案，所有MA方案化療患者均發(fā)生了Ⅳ度白細(xì)胞減少和血小板減少。非血液學(xué)毒性反應(yīng)方面，36例次（37.5%）出現(xiàn)Ⅱ度以下胃腸道反應(yīng)，20例次（20.8%）Ⅰ～Ⅱ度指端感覺(jué)異常，10例次（10.4%）出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度肝毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶水平升高，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，無(wú)出血性膀胱炎，無(wú)化療相關(guān)死亡。

3 討論

T細(xì)胞淋巴瘤除了皮膚型這一組外其他大部分為侵襲性淋巴瘤，具有惡性度高、發(fā)展快、病程短、預(yù)后差等共同特征。Hyper-CVAD/MA方案是由美國(guó)MDAnderson癌癥中心的Murphy教授1986年設(shè)計(jì)，該方案考慮到中高度侵襲性淋巴瘤增殖分裂快的特點(diǎn)，采用了無(wú)交叉耐藥的多個(gè)藥物組成，分別作用于細(xì)胞增殖周期的不同階段，采用大劑量MTX、Ara-C可以更加有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，Hyper-CVAD與MA方案交替進(jìn)行可減少耐藥發(fā)生；而地塞米松對(duì)淋巴細(xì)胞的作用比強(qiáng)的松強(qiáng)，并且地塞米松在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的半衰期長(zhǎng)于強(qiáng)的松，該方案中以地塞米松替代強(qiáng)的松，可以更好地預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受侵或復(fù)發(fā)。Hyper-CVAD在國(guó)外已經(jīng)被用于多種淋巴系統(tǒng)腫瘤，包括成人急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等。Thomas等[2]應(yīng)用Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合利妥昔單抗治療29例Burkitt淋巴瘤，完全緩解率為86%，有效率為96%，3年總生存、無(wú)事件生存（EFS）、無(wú)進(jìn)展生存率分別為89%、80%、88%。Romaguera等[3]應(yīng)用Hyper-CVAD/MA方案聯(lián)合利妥昔單抗治療97例初治套細(xì)胞淋巴瘤，完全緩解率為87%，有效率為97%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為4.6年。我科2008年3月-2011年5月應(yīng)用Hyper-CVAD方案治療T細(xì)胞性淋巴瘤16例完全緩解7例（43.8%），部分緩解5例（31.3%），病情穩(wěn)定2例，疾病進(jìn)展2例，有效率為75%。隨訪1年無(wú)進(jìn)展生存率為62.5%，1年總生存率為81.3%。Hyper-CVAD/MA方案是治療T細(xì)胞淋巴瘤具有良好的近期療效。

本組16例患者共應(yīng)用Hyper-CVAD/MA方案化療共96個(gè)療程，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少的為80例次（83.3%），發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度血小板減少的為78例次（81.3%），尤其是MA方案，所有MA方案化療患者均發(fā)生了Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少和血小板減少。非血液學(xué)毒性反應(yīng)方面都比較輕微，大多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，無(wú)化療相關(guān)死亡。

綜上所述，Hyper-CVAD/MA方案是治療T細(xì)胞淋巴瘤的一種安全有效的方案，具有良好的近期療效。該方案主要的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)在血液學(xué)毒性，經(jīng)積極針對(duì)性處理均能恢復(fù)。Hyper-CVAD/MA方案中阿糖胞苷用量國(guó)外為3.0 g/m2，而因考慮國(guó)內(nèi)患者的耐受程度，將阿糖胞苷用量減為1.0 g/m2，阿糖胞苷的減量是否影響治療效果，隨著國(guó)內(nèi)大劑量阿糖胞苷的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的不斷積累及國(guó)內(nèi)治療支持手段不斷改善，筆者將逐漸將阿糖胞苷的用量增加，擴(kuò)大觀察的樣本量，進(jìn)一步評(píng)價(jià)Hyper-CVAD/MA方案在治療T細(xì)胞淋巴瘤的作用。

[1]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科學(xué)出版社，2007：116-121.

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[3]Romaguera JE，F(xiàn)ayad LE，F(xiàn)eng L，et al.Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with rituximab-Hyper-CVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine （R-MA）and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma[J].Br JHaematol，2010，150（2）：200-208.

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