劉士敬 李建宇

（解放軍302醫(yī)院門診中醫(yī)科，北京100039）

隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的發(fā)展及現(xiàn)代生物技術(shù)在中草藥開發(fā)上的廣泛應(yīng)用，國(guó)內(nèi)中藥注射劑的品種越來(lái)越多，這為臨床治療提供了更多的選擇。同時(shí)，中藥的安全性也越來(lái)越受到關(guān)注和重視。本文通過(guò)分析中藥注射劑的歷史發(fā)展、特點(diǎn)、目前狀況、存在問(wèn)題及安全性評(píng)價(jià)過(guò)程所涉及的諸多風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)中藥注射劑如何合理研發(fā)與應(yīng)用提出相關(guān)意見(jiàn)。

1 中藥注射劑的歷史發(fā)展與再評(píng)價(jià)

第一個(gè)中藥注射劑是1941年由八路軍“野戰(zhàn)衛(wèi)生部衛(wèi)生材料廠”研制而成的柴胡注射液，這是在中醫(yī)辨證論治原則指導(dǎo)下使用的“透表泄熱”藥品，基本保留了中藥的主要特征。建國(guó)后開始著手展開中藥注射劑的研制工作，五六十年代先后研制出了“抗601注射液”、“板藍(lán)根注射液”等20多個(gè)品種用于臨床。這時(shí)的中藥注射劑被首次收載于1963年版的中國(guó)藥典，而且是作為西藥收載的。七十年代“大搞中草藥運(yùn)動(dòng)”，全國(guó)各地試制的中藥注射劑品種驟增，約700多種，但由于盲目性大而技術(shù)不太過(guò)關(guān)，現(xiàn)在已所剩不多，1977年版《中國(guó)藥典》僅收載23種，如丹參注射液、毛冬青注射液、鹽酸川芎嗪注射液和銀黃注射液等。進(jìn)入八、九十年代，《中藥注射劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》出臺(tái)，廣大中藥科技工作者研制成功了數(shù)種中藥注射液，中藥注射劑又陸續(xù)被批準(zhǔn)生產(chǎn)。目前國(guó)家批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥注射劑143個(gè)，生產(chǎn)企業(yè)近400家。

由于中藥注射劑中大多數(shù)是80年代以前開發(fā)的品種，而在90年代國(guó)家出臺(tái)《中藥注射劑研究指導(dǎo)原則》后批準(zhǔn)的新的中藥注射劑并不多，如：1985～1998年，批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)的中藥注射劑有11個(gè)品種，2005年第八版藥典中，一共才收載了4個(gè)中藥注射劑的品種。由于藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布的時(shí)間不同，已有的中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參差不齊。這就給中藥注射劑這一劑型留下了不少遺憾、也留下了一定隱患。

隨著中藥注射劑越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床，不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2005年我國(guó)藥品不良反應(yīng)(ADR)報(bào)告17萬(wàn)例，中藥不良反應(yīng)占總數(shù)的14%，而中草藥注射劑占其中的75%。我國(guó)列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑有109種，中藥注射劑不良反應(yīng)幾乎涉及目前在用的所有品種。為進(jìn)一步提高中藥注射劑安全性和質(zhì)量可控性，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局決定在全國(guó)范圍內(nèi)開展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作，并于2009年起陸續(xù)印發(fā)了中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作等一系列方案，進(jìn)一步對(duì)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作進(jìn)行了細(xì)化。2007年，國(guó)家局發(fā)布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》，進(jìn)一步提高了中藥注射劑的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，突出強(qiáng)調(diào)了中藥注射劑的安全性。2007年至今，尚未批準(zhǔn)過(guò)中藥注射劑新藥和仿制藥。

2 中藥注射劑的基本情況與臨床應(yīng)用

《中藥注射劑學(xué)》指出：中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的無(wú)菌溶液、混懸液或臨用前配成溶體的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑。中藥注射劑類型主要有中藥溶液型注射劑(含水針和靜脈注射劑)、注射用粉針和凍干制品、注射用混懸劑和注射用乳劑。

中藥注射劑有其自身優(yōu)勢(shì)：它來(lái)源于臨床上確有療效的藥物或方劑，但改變了中藥傳統(tǒng)給藥方式，藥物可直接進(jìn)入人體組織、血液或器官內(nèi)，吸收快、作用迅速，便于臨床應(yīng)用，尤其對(duì)急重癥患者及不宜口服給藥患者的治療更為有利。由于注射劑不經(jīng)過(guò)胃腸道，故不受消化系統(tǒng)及食物的影響，因此劑量準(zhǔn)確、作用可靠，克服了中藥傳統(tǒng)制劑起效慢、生物利用度低和劑量不準(zhǔn)確的缺點(diǎn)。尤其是應(yīng)對(duì)人體較為復(fù)雜的疾病，如心腦血管疾病、病毒感染性疾病、腫瘤輔助治療等方面，中藥注射劑更顯示出了顯著的優(yōu)勢(shì)。

目前有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑主要的應(yīng)用領(lǐng)域?yàn)樾哪X血管疾病、腫瘤、細(xì)菌和病毒感染。心腦血管疾病主要涉及腦卒中、心肌梗死及合并休克、心律失常、冠心病、心絞痛等。目前使用頻率較高的品種有丹參注射液、川芎嗪注射液、生脈注射液、燈盞花素注射液、黃芪注射液等。中藥注射劑對(duì)腫瘤的治療側(cè)重于抑制腫瘤生長(zhǎng)和提高機(jī)體免疫力兩方面，主要用于放化療的減毒增效，作為抗癌的輔助治療藥，提高患者生存質(zhì)量。主要品種有康萊特注射液、參芪扶正注射液、消癌平注射液、香菇多糖注射液等。具有清熱解毒功效的中藥注射劑多用于抗細(xì)菌和病毒感染，用于耐西藥的細(xì)菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群體。如雙黃連注射液、穿心蓮注射液、魚腥草注射液等。除以上三大類以外，中藥注射劑在治療風(fēng)濕、皮膚病等病種上也顯示了一定的優(yōu)勢(shì)。如用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有黃瑞香、正清風(fēng)痛寧、丁公藤、健骨注射液、紅茴香注射液等，以及用于痔瘡的消痔靈注射液等。

3 中藥注射劑的不良反應(yīng)

隨著中藥注射劑品種的開發(fā)和臨床應(yīng)用的不斷擴(kuò)大，加上對(duì)藥品不良反應(yīng)的日益重視，其不良反應(yīng)的報(bào)告也逐年增加，特別是隨著2008年刺五加注射液、茵梔黃注射液、雙黃連注射液相繼出現(xiàn)使用致死事件，加上幾年前的魚腥草注射液、舒血寧注射液等中藥注射劑事件，中藥注射液備受質(zhì)疑。因此，在臨床使用中存在安全性問(wèn)題。

中藥注射劑引起的不良反應(yīng)類型多種多樣，可涉及人體的各個(gè)系統(tǒng)和器官。常見(jiàn)的不良反應(yīng)類型及其主要臨床表現(xiàn)為：①皮膚及附件損害。局部或全身皮膚潮紅、斑丘疹、蕁麻疹、瘙癢、口腔黏膜潰瘍、脫發(fā)等。②全身?yè)p害。全身不適、過(guò)敏性休克、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。③呼吸系統(tǒng)。呼吸困難、氣促、咳嗽、雙肺布滿干濕啰音等。④循環(huán)系統(tǒng)。心慌、心悸、胸前不適、靜脈炎等。⑤消化系統(tǒng)。惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、呃逆等。⑥血小板異常。血小板減少等。⑦泌尿系統(tǒng)。肉眼血尿、少尿、急性腎功能衰竭等。⑧肝膽系統(tǒng)。鞏膜黃染、肝功能改變等。⑨神經(jīng)系統(tǒng)。煩躁不安、癲癇樣發(fā)作等。⑩肌肉及骨骼系統(tǒng)。關(guān)節(jié)劇痛、肌肉酸痛、活動(dòng)困難等。

中藥注射劑不良反應(yīng)有如下特點(diǎn)：①普遍性：有些中藥注射劑均可能發(fā)生不良反應(yīng)。清熱解毒和活血化瘀類中藥注射劑多于扶正補(bǔ)益類中藥注射劑。與使用頻率相關(guān)。②臨床表現(xiàn)多樣性：中藥注射劑引起的不良反應(yīng)可造成多系統(tǒng)、多器官功能損害。③不可預(yù)知性：由于中藥成分中能產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性及過(guò)敏種類眾多無(wú)法通過(guò)預(yù)試驗(yàn)減少，因而中藥注射劑的不良反應(yīng)存在不可預(yù)知性。④不確定性：一種中藥注射劑現(xiàn)在還不能確切地知道可能會(huì)發(fā)生多少種不良反應(yīng)。⑤差異性：不同批次、廠家的注射劑所發(fā)生的中藥注射劑不良反應(yīng)有差異。

4 引起中藥注射劑的不安全性因素分析

中藥注射劑是根據(jù)中醫(yī)理論及臨床實(shí)踐證明有療效的藥物或方劑，經(jīng)提取純化制成的一種新劑型，藥物方面（中藥成分復(fù)雜。中藥材和輔料、中藥注射劑生產(chǎn)工藝、中藥注射劑質(zhì)量控制）、使用方面和患者個(gè)體因素等都影響到中藥注射劑的安全。

4.1 藥物因素

4.1.1 藥物成分含有致敏物質(zhì) 某些中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生與所含有效成分相關(guān)。如雙黃連、清開靈、魚腥草、茵梔黃等品種均含有綠原酸。是這些藥物抗菌、抗病毒的有效成分。而綠原酸是一種高致敏的抗原物質(zhì)。作為抗原進(jìn)入機(jī)體可產(chǎn)生高致敏反應(yīng)。

4.1.2 中藥原材料質(zhì)量不可控 中藥強(qiáng)調(diào)地道藥材，同種藥材不同產(chǎn)地有效成分含量不同。藥材質(zhì)量還受采收季節(jié)、加工炮制、貯存條件等影響，偽品、變質(zhì)藥材增加了中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.1.3 制備工藝過(guò)程中產(chǎn)生熱原 中藥本身成分復(fù)雜，提取工藝較為繁雜。提純、雜質(zhì)去除及微?？刂迫绾螌?duì)臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生都有直接影響。其制劑中的添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、賦形劑及在進(jìn)行化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)和藥物本身的氧化、還原、分解、聚合等所形成的雜質(zhì)均能成為過(guò)敏原物質(zhì)而致機(jī)體過(guò)敏，從而誘發(fā)各種類型的超敏反應(yīng)。

4.1.4 藥理作用 中藥中的有些成分引起的藥理作用也可成為不良反應(yīng)。

4.2 使用因素

4.2.1 不合理聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥后由于PH值等變化使注射液中微粒數(shù)劇增，大量不溶性微粒沉積在人體毛細(xì)血管中，引起發(fā)熱、過(guò)敏等不良反應(yīng)。

4.2.2 未辨證施治 中藥注射劑本質(zhì)還是中藥，其特點(diǎn)是糾正偏性；若不遵從辨證施治的原則可能犯“虛虛實(shí)實(shí)”之戒。

4.2.3 超劑量使用 某些中藥注射劑的不良反應(yīng)與劑量和濃度有關(guān)。

4.2.4 用法欠當(dāng) 有些中藥注射劑可能錯(cuò)用，把肌注的中藥注射劑擅自改為靜滴?；蛘哂械闹兴幾⑸鋭┰陟o脈滴注過(guò)程中，因滴注速度過(guò)快，也易引起不良反應(yīng)發(fā)生。

4.2.5 溶媒、載體不合理選擇 選擇不當(dāng)，則會(huì)使藥物與溶媒混合后十分容易引起藥液的PH、色澤、沉淀等發(fā)生變化，毒性增加，從而引起藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.2.6 小容量注射劑使微粒增加 靜脈輸液中不溶性微粒過(guò)多會(huì)產(chǎn)生靜脈炎和水腫、肉芽腫、過(guò)敏反應(yīng)、熱原樣反應(yīng)等不良反應(yīng)。如中藥注射劑多含大分子有機(jī)物，與氯化鈉注射液混合后?？梢螓}析作用而產(chǎn)生大量不溶性微粒。

4.2.7 運(yùn)輸及存儲(chǔ)欠妥 中藥注射劑在搬運(yùn)、儲(chǔ)存中，若發(fā)生碰撞而出現(xiàn)細(xì)小的裂紋等導(dǎo)致微生物的滋生，污染了藥液。

4.3 患者因素

4.3.1 個(gè)體差異 如過(guò)敏體質(zhì)的人對(duì)多種過(guò)敏物質(zhì)敏感，容易造成過(guò)敏反應(yīng)。另外，女性比男性更易發(fā)生中藥注射劑引起的不良反應(yīng)。老年人由于身體各系統(tǒng)功能逐漸衰退、老化，機(jī)體耐受性下降。且老年人一般病種較多。聯(lián)合用藥較多，因而中藥注射劑引起的不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。

4.3.2 用藥狀態(tài) 使用中藥注射劑時(shí)，若患者精神狀態(tài)欠佳、空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)，容易誘發(fā)低血糖反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)等。

5 中藥注射劑的合理研發(fā)

通過(guò)以上中藥不良反應(yīng)原因的分析，結(jié)合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》，中藥注射劑合理研發(fā)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。

5.1 中藥注射劑研發(fā)應(yīng)面向急重癥 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》中明確指出“ 中藥注射劑的研制應(yīng)根據(jù)臨床急、重癥等用藥需要及療效明顯優(yōu)于其它給藥途徑者為原則”。因注射劑具有高效、速效的優(yōu)點(diǎn)，適宜于急重病癥、疑難病癥的治療。因此選擇急重病癥為中藥注射劑的研發(fā)方向，更能滿足臨床需要。

5.2 不應(yīng)鼓勵(lì)中藥復(fù)方注射劑的開發(fā) 復(fù)方中藥注射劑多是在傳統(tǒng)“經(jīng)方”、“驗(yàn)方”基礎(chǔ)上改制而成。將這些傳統(tǒng)方劑通過(guò)藥味的篩選，研制成藥物組成少而精的注射劑，是當(dāng)前開發(fā)的一條簡(jiǎn)捷思路。但并不是每個(gè)經(jīng)方、驗(yàn)方都適宜改制成注射劑，需要對(duì)處方的主治功效、藥物組成、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，其中藥味組成少、有效成分明確，且含量高、質(zhì)量可控、安全性好、治療急重病癥的處方，適合改制為中藥注射劑。單方即單味藥制成的注射劑，有效成分明確、療效確切。隨著中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的深入，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)越來(lái)越清楚，單味中藥注射劑的開發(fā)，應(yīng)是發(fā)展方向。

5.3 傳統(tǒng)中藥注射劑可二次開發(fā) 由于粉針劑具有穩(wěn)定性好、速溶、澄明好、容易保存、運(yùn)輸方便等優(yōu)點(diǎn)，水針改粉針成為近年來(lái)劑型改制的熱點(diǎn)，但并非所有注射用產(chǎn)品均可適用。凍干工藝可供選擇的輔料品種有限，處理不當(dāng)可能導(dǎo)致產(chǎn)品的復(fù)溶困難，以及不能恢復(fù)藥物的生物活性等問(wèn)題。因此，改制粉針，需要綜合考慮處方、工藝、效益等因素。而隨著新技術(shù)、新工藝的應(yīng)用，中藥注射劑的穩(wěn)定性、藥液刺激性、易沉淀、滲透壓?jiǎn)栴}、pH值問(wèn)題等可逐步得到解決，如超濾技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)在制備工藝中的應(yīng)用，乳濁液型、混懸液型注射液的開發(fā)應(yīng)用，緩釋、控釋和靶向制劑的研究，都可為中藥注射劑的二次開發(fā)提供技術(shù)支持。

6 加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)中的質(zhì)量控制

質(zhì)量可控是中藥注射劑安全有效的前提條件、基本保證。因而，在中藥注射劑的開發(fā)過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)從藥材、提取、分離、純化、制劑全程的控制。

6.1 加強(qiáng)中藥制劑原、輔料的選擇 制備中藥注射劑時(shí)必須注重中藥材的來(lái)源，選擇制備注射劑的中藥材要根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)，要選擇同科、同屬、同種的動(dòng)物和植物藥材才能得到比較一致的療效。中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的輔料如添加劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、稀釋劑等可能直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣和藥效的釋放。因此，在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)遵循GMP 原則，通過(guò)控制藥材采購(gòu)、重視質(zhì)量檢驗(yàn)，從源頭保障產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)選擇優(yōu)質(zhì)優(yōu)化的輔料，為保證中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定、安全有效提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

6.2 提升生產(chǎn)工藝的先進(jìn)性與穩(wěn)定性 中藥注射劑的制備工藝是否合理直接影響到中藥注射劑的安全性，選擇合理的工藝路線關(guān)系到有效成分的提取，也關(guān)系到制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題。企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格對(duì)工藝過(guò)程所需要的滅菌工序、去除熱源和高分子雜質(zhì)進(jìn)行積極的科學(xué)研究及相應(yīng)的驗(yàn)證管理。制備工藝研究是中藥注射劑安全性、有效性研究的基礎(chǔ)，應(yīng)通過(guò)深入的研究，明確產(chǎn)品的有效成分、有效物質(zhì)及其有害成分等，從一系列的科學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上客觀、準(zhǔn)確地判斷中藥注射劑的安全風(fēng)險(xiǎn)之處。

6.3 不斷完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系與質(zhì)量保證體系 中藥成分復(fù)雜，以少數(shù)標(biāo)性成分控制產(chǎn)品質(zhì)量不能體現(xiàn)中藥的整體性，指紋圖可以對(duì)中藥進(jìn)行整體的質(zhì)量控制。因此，中藥注射指紋圖譜的建立是建立中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的核心。同時(shí)，很多中藥注射劑不良反應(yīng)的原因都處于猜測(cè)階段，要對(duì)中藥注射劑進(jìn)行深入了解和研究。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)近年發(fā)布的《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》收集整理中藥注射劑的安全性資料，評(píng)估其藥品風(fēng)險(xiǎn)，制定風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)計(jì)劃并組織實(shí)施。對(duì)實(shí)施結(jié)果加以客觀的評(píng)估，從而在保證藥品療效的同時(shí)實(shí)現(xiàn)藥品風(fēng)險(xiǎn)最小化，最大程度地保障公眾用藥安全。

7 加強(qiáng)中藥注射劑的合理應(yīng)用

中藥注射劑的合理使用需要政府、企業(yè)、醫(yī)務(wù)人員、藥師等各方面通力協(xié)作，為此應(yīng)該做好以下幾點(diǎn)。

7.1 加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)的相關(guān)知識(shí)宣傳 通過(guò)宣傳提高全民的認(rèn)識(shí)，改變中藥無(wú)毒的偏見(jiàn)，讓醫(yī)生或患者都高度重視中藥注射劑不良反應(yīng)的嚴(yán)重性。消除“純中藥制劑無(wú)毒副作用”和“中藥制劑比西藥安全”等不良意識(shí)。認(rèn)識(shí)到中藥注射劑給藥途徑、療效作用、安全性等已不同于傳統(tǒng)中藥，也不能完全用中醫(yī)藥理論指導(dǎo)中藥注射劑的使用，應(yīng)強(qiáng)調(diào)其“注射劑”的概念，做到因病施治，合理用藥。

7.2 盡快規(guī)范和完善中藥注射劑使用說(shuō)明書 藥監(jiān)管理部門應(yīng)當(dāng)及時(shí)對(duì)已上市的中藥注射劑的療效和安全性進(jìn)行再評(píng)估，加強(qiáng)對(duì)藥品說(shuō)明書內(nèi)容的審批，使說(shuō)明書在指導(dǎo)臨床合理用藥的同時(shí)也能起到藥物安全警戒的作用。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品上市后的跟蹤監(jiān)測(cè)，根據(jù)不同臨床用途制定不同裝量規(guī)格及包裝。對(duì)主要成分、規(guī)格、藥理作用等應(yīng)有一定的要求，對(duì)已知的不良反應(yīng)、禁忌等應(yīng)強(qiáng)制、限定時(shí)間盡快加入。加強(qiáng)制定藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度，對(duì)藥品注意事項(xiàng)，藥物的相互作用、禁忌癥，特殊人群用藥等內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和完善。在用法用量項(xiàng)下強(qiáng)調(diào)安全劑量范圍和療程，慎用“遵醫(yī)囑”標(biāo)示，保證說(shuō)明書的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性。

7.3 建立中藥注射劑臨床用藥規(guī)范 中藥注射劑的應(yīng)用安全與醫(yī)生、藥師和護(hù)士有著密切關(guān)系，建立中藥注射劑臨床使用規(guī)范是整個(gè)評(píng)價(jià)體系建設(shè)的核心內(nèi)容。很多中藥注射液不良反應(yīng)的發(fā)生，都與臨床不合理用藥有關(guān)，如：不具資質(zhì)的開具中藥處方，能口服卻選用注射劑的現(xiàn)象應(yīng)制止。只有臨床上堅(jiān)持合理用藥、合理的配伍、規(guī)范的用法用量等規(guī)范用藥原則，才能真正落實(shí)中藥注射劑的用藥安全。