孟現(xiàn)民，沈銀忠，張永信

（1.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥事管理教研室，上海201203；2.復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心藥劑科，上海201508；3.復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心傳染病科，上海201508；4.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院傳染病科，上海200040）

第三代頭孢菌素自20世紀(jì)80年代起逐步進(jìn)入臨床并得到廣泛應(yīng)用，但同時(shí)諸如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等G－菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率，及產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（extended－spectrumβ－lactamases，ESBLs）菌株的檢出率也逐年增高。由于產(chǎn)ESBLs的菌株往往攜帶多重耐藥基因，表現(xiàn)在不僅對(duì)β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，而且對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物也耐藥，給臨床治療帶來極大的困難。鑒于以上原因，部分醫(yī)師在治療以G－菌感染為主的疾病時(shí)，往往傾向于選擇β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑或碳青霉烯類等新型的抗菌藥物，而輕視了第三代頭孢菌素應(yīng)有的臨床價(jià)值。本文對(duì)第三代頭孢菌素從藥物品種、優(yōu)缺點(diǎn)、各品種特點(diǎn)、主要致病菌的耐藥情況以及臨床定位等方面進(jìn)行梳理，希望在抗菌藥物研發(fā)速度趨緩的大背景下，充分發(fā)揮現(xiàn)有第三代頭孢菌素品種的作用，更好地造福于病人。

1 第三代頭孢菌素品種簡(jiǎn)介

第三代頭孢菌素多為20世紀(jì)80年代初開發(fā)、進(jìn)入臨床應(yīng)用的產(chǎn)品，注射劑品種主要有頭孢噻肟（cefotaxime）、頭孢他啶（ceftazidime）、頭孢曲松（ceftriaxone）、頭孢哌酮（cefoperazone）、頭孢唑肟（ceftizoxime）、頭孢匹胺（cefpiramide）、頭孢地秦（cefodizime）、頭孢甲肟（cefmenoxime），以及頭孢磺啶（cefsulodin）等。國(guó)內(nèi)常用的第三代頭孢菌素品種主要是頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松和頭孢哌酮4種。頭孢噻肟對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的作用較強(qiáng)，但對(duì)銅綠假單胞菌等的作用較差，在體內(nèi)代謝后抗菌作用減弱，故嚴(yán)重感染時(shí)用藥劑量需加大。國(guó)內(nèi)部分地區(qū)由于該藥臨床應(yīng)用時(shí)適應(yīng)證過寬，不合理使用普遍，導(dǎo)致近年來耐藥菌株已明顯增多。頭孢他啶對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷菌屬等的作用較強(qiáng)，對(duì)不動(dòng)桿菌屬具有一定的抗菌活性，用于某些免疫缺陷者的感染治療有一定療效，臨床價(jià)值較高。頭孢曲松的抗菌作用介于上述兩個(gè)品種之間；透過血腦屏障的濃度居頭孢菌素首位；其消除半衰期長(zhǎng)達(dá)8h，故每日只需給藥1～2次，用藥依從性好；40%的藥物自膽汁排泄，適用于肝膽系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）細(xì)菌感染，肝、腎功能不全者使用也較為安全；不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為對(duì)腸道正常菌群有影響；應(yīng)避免與含鈣制劑同時(shí)用藥。頭孢哌酮對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷菌屬的作用僅次于頭孢他啶，對(duì)其他G－菌的作用不如其他第三代頭孢菌素品種；對(duì)β－內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定；約70%的藥物自膽汁排泄，故更適用于肝膽系統(tǒng)感染及腎功能不全者感染；該藥難以透入腦脊液，通常不用于CNS感染；易引起腸道菌群紊亂；大劑量長(zhǎng)期使用可造成凝血功能障礙，易引起各種出血反應(yīng)；此外少數(shù)病人使用后出現(xiàn)戒酒硫樣反應(yīng)［1］。

國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少的第三代頭孢菌素有頭孢唑肟、頭孢匹胺、頭孢地秦等，這些品種雖然各有一定特點(diǎn)，但與上述經(jīng)典品種相比并無質(zhì)的飛躍，且價(jià)格較貴，故臨床應(yīng)用受限。頭孢唑肟與頭孢噻肟相似，但在體內(nèi)不代謝，半衰期稍長(zhǎng)。頭孢匹胺的分子結(jié)構(gòu)與藥理特點(diǎn)與頭孢哌酮類似，對(duì)銅綠假單胞菌的作用更優(yōu)，但對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的作用稍差。頭孢地秦與頭孢噻肟相似，而銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌、不動(dòng)桿菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌等對(duì)其耐藥；但該品種具有免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)作用，在體內(nèi)外均證實(shí)可刺激吞噬細(xì)胞殺菌功能，促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化作用和CD4＋細(xì)胞數(shù)增多，然而現(xiàn)有的臨床資料尚未充分證實(shí)該品種對(duì)免疫缺陷者感染的療效優(yōu)于其他第三代頭孢菌素品種。

第三代頭孢菌素口服品種主要有頭孢克肟（cefixime）、頭孢布烯（ceftibuten）、頭孢地尼（cefdi－nir）、頭孢他美酯（cefetamet pivoxil）、頭孢特侖酯（cefteram pivoxil）、頭孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil）和頭孢托侖匹酯（cefditoren pivoxil）等。主要用于可口服給藥的腸桿菌科細(xì)菌所致的呼吸道、泌尿道、膽道等感染，或靜脈使用第三代頭孢菌素奏效后改口服維持的藥物。以上品種哪個(gè)為優(yōu)，尚缺乏雙盲對(duì)照橫向比較的資料。

2 第三代頭孢菌素的特點(diǎn)

第三代頭孢菌素與其他類別的抗菌藥物相比，具有眾多優(yōu)良的藥理學(xué)特點(diǎn)和其他方面的優(yōu)勢(shì)，這也是臨床醫(yī)師廣泛選用的重要原因。概括而言，其主要特點(diǎn)或優(yōu)勢(shì)有如下幾點(diǎn)：（1）抗菌譜廣，對(duì)G－菌活性強(qiáng)，可覆蓋腸桿菌科細(xì)菌，部分品種如頭孢他啶與頭孢哌酮對(duì)銅綠假單胞菌的殺菌作用較強(qiáng)。對(duì)G＋菌有一定活性，雖不及第一代、第二代頭孢菌素活性強(qiáng)，但對(duì)耐青霉素或中介耐藥的肺炎鏈球菌作用良好。這些恰恰符合近20多年臨床致病菌一直以G－菌為主的實(shí)際需要。（2）藥物的組織分布好，血漿t1／2β較長(zhǎng)，適用于多個(gè)系統(tǒng)的細(xì)菌感染。頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶進(jìn)入腦脊液的量較高，可用于CNS感染的治療。膽汁中濃度以頭孢哌酮最高，頭孢曲松次之。（3）對(duì)β－內(nèi)酰胺酶，包括青霉素酶和頭孢菌素酶有很高的穩(wěn)定性；適用于產(chǎn)酶菌株（產(chǎn)ESBLs菌株除外）所致感染。（4）作用靶位在細(xì)菌的細(xì)胞壁，故大多數(shù)品種毒性低微，對(duì)腎臟、肝臟無明顯毒性，大多可用于小兒、老人、孕婦等特殊人群。（5）第三代頭孢菌素引起過敏反應(yīng)特別是過敏性休克的發(fā)生率明顯低于青霉素類，必要時(shí)可慎用于青霉素一般過敏者。（6）國(guó)產(chǎn)仿制品的大規(guī)模生產(chǎn)，致多數(shù)第三代頭孢菌素品種的價(jià)格低廉，病人用藥經(jīng)濟(jì)壓力相對(duì)較?。?］。

第三代頭孢菌素絕大多數(shù)為靜脈注射給藥，注射劑型在各種注射用稀釋液中比較穩(wěn)定。由于頭孢菌素系繁殖期殺菌藥，只在細(xì)胞分裂后期細(xì)胞壁形成的短時(shí)間內(nèi)有效，故通常需將藥物溶于100ml輸液中于0.5～1h滴完，以短時(shí)間內(nèi)形成較高的血藥濃度。與靜止期殺菌藥（如氨基糖苷類和多黏菌素）聯(lián)合有良好協(xié)同作用［3］，但不宜配入同一溶液；而與快效抑菌藥（四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類）可能產(chǎn)生拮抗現(xiàn)象；與慢效抑菌藥（磺胺類與環(huán)絲氨酸等）合用相互之間多無重要影響。頭孢菌素屬時(shí)間依賴性抗菌藥，大多數(shù)品種應(yīng)分次給藥以獲得良好療效。頭孢克肟、頭孢布烯口服一般可12h1次或24h 1次給藥。近年開發(fā)出某些口服品種的緩釋制劑，給藥次數(shù)可適當(dāng)減少，血藥濃度仍保持較長(zhǎng)的超過最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間，從而增加了用藥依從性。

第三代頭孢菌素也存在一些缺點(diǎn)，這同樣應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。大多數(shù)第三代頭孢菌素抗菌譜廣，但對(duì)腸球菌屬和脆弱擬桿菌作用甚微，通常不適用于相應(yīng)的細(xì)菌感染，也不適用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、產(chǎn)ESBLs的G－桿菌等感染。有青霉素過敏性休克或即刻反應(yīng)史者仍應(yīng)避免選用。部分品種尤其是進(jìn)口品種價(jià)格較青霉素類、氟喹諾酮類等常用抗菌藥明顯為貴。頭孢哌酮等分子結(jié)構(gòu)中含四氮唑的品種可影響病人的凝血功能，應(yīng)予以重視。第三代頭孢菌素大劑量長(zhǎng)療程使用容易造成二重感染，并誘導(dǎo)產(chǎn)生ESBLs菌株等耐藥菌株的出現(xiàn)與擴(kuò)散［4］，譬如耐萬古霉素腸球菌（VRE）、產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌、耐β－內(nèi)酰胺類的不動(dòng)桿菌、艱難梭狀芽孢桿菌的出現(xiàn)即與第三代頭孢菌素長(zhǎng)期使用有一定的相關(guān)性［5］。另有學(xué)者指出，第三代頭孢菌素的廣泛使用，是G－菌產(chǎn)生多重耐藥的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］。

3 第三代頭孢菌素的主要不良反應(yīng)

臨床報(bào)道的第三代頭孢菌素常見的藥品不良反應(yīng)（ADRs）與其他頭孢菌素相仿，主要有過敏反應(yīng)、凝血功能障礙、戒酒硫樣反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)等方面；其他尚可見眩暈，血液學(xué)檢查異常，味覺障礙，肝、腎功能異常等少見的不良反應(yīng)［7］。

3.1 過敏反應(yīng) 過敏反應(yīng)同樣是第三代頭孢菌素的常見不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮疹、藥物熱、哮喘等，嚴(yán)重者可致過敏性休克，甚至死亡。需注意的是對(duì)青霉素過敏者有10%～30%對(duì)頭孢菌素過敏。2011年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告顯示，全年145 769份新的或嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告中抗感染藥占44.9%，而前3名的品種分別是頭孢曲松注射劑、頭孢哌酮／舒巴坦注射劑和頭孢噻肟注射劑，頭孢曲松所致過敏性休克比例也居首位［8，9］。這一結(jié)果主要與國(guó)內(nèi)臨床過多選用第三代頭孢菌素有關(guān)，同時(shí)提示過分強(qiáng)調(diào)低價(jià)而忽視產(chǎn)品的純度等質(zhì)量問題同樣存在隱患。由于頭孢菌素與青霉素致敏介質(zhì)類似，可發(fā)生不完全交叉過敏反應(yīng)。使用第三代頭孢菌素過程中若發(fā)生過敏性休克，可參照青霉素所致休克的搶救方法處理。

3.2 凝血功能障礙 頭孢哌酮等頭孢菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有N－甲基硫代四唑基團(tuán)者，可致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)或?qū)е鲁鲅?，氧頭孢烯類中的拉氧頭孢等曾被誤列為第三代頭孢菌素，而拉氧頭孢是影響凝血功能最為突出的抗菌藥，故臨床不推薦使用。導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)和出血的主要原因是體內(nèi)維生素K的異常消耗：一方面N－甲基硫代四唑基團(tuán)在體內(nèi)代謝會(huì)消耗維生素K；另一方面廣譜第三代頭孢菌素可抑制腸內(nèi)的正常菌群，使腸內(nèi)菌群紊亂，影響維生素K的吸收。已有頭孢哌酮、頭孢曲松等致病人凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)和出血的報(bào)道。在應(yīng)用這些藥物時(shí)，應(yīng)密切觀察凝血酶原時(shí)間變化，注意消化道是否有出血傾向，必要時(shí)給予維生素K加以糾正。

3.3 戒酒硫樣反應(yīng) 分子結(jié)構(gòu)含有N－甲基硫代四唑基團(tuán)的頭孢菌素還有戒酒硫樣反應(yīng)的副作用，尤以頭孢哌酮為顯著。即用藥時(shí)若飲酒，由于藥物抑制乙醛脫氫酶，使乙醇轉(zhuǎn)為乙醛后難以進(jìn)一步代謝，造成乙醛蓄積體內(nèi)，引起面紅、心動(dòng)過速、惡心、嘔吐、大汗、視物模糊、低血壓、呼吸困難、神志模糊等反應(yīng)，又稱“雙硫醒”反應(yīng)。建議應(yīng)用此類頭孢菌素期間及停藥后7d內(nèi)禁酒，同時(shí)避免服用含乙醇的飲料，并避免與任何含有乙醇成分的藥物配伍。

3.4 消化系統(tǒng)反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)為第三代頭孢菌素類藥物常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心和嘔吐，發(fā)生率為3.6%～10.8%。作為廣譜抗菌藥，長(zhǎng)期使用第三代頭孢菌素易使體內(nèi)正常菌群發(fā)生改變，引起耐藥菌株及真菌大量繁殖，導(dǎo)致二重感染，其感染率為2%～15%。腸球菌所致二重感染發(fā)生率較高。偽膜性腸炎的發(fā)生率也呈遞增趨勢(shì)，主要由難辨梭狀芽孢桿菌過度生長(zhǎng)所導(dǎo)致，一旦出現(xiàn)可口服甲硝唑或萬古霉素處理。

4 細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥機(jī)制

細(xì)菌耐藥性增加與使用抗菌藥物的量和頻率有直接關(guān)系。隨著第三代頭孢菌素在臨床上的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥情況日益嚴(yán)峻，而其耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)ESBLs。ESBLs是由細(xì)菌染色體、質(zhì)粒和轉(zhuǎn)座子編碼產(chǎn)生的一組酶，它們可水解β－內(nèi)酰胺環(huán)，所以許多青霉素類、頭孢菌素類等會(huì)因此失去療效。ESBLs種類繁多，最多見的是TEM、SHV和CTX－M族。TEM是大腸埃希菌最常見的β－內(nèi)酰胺酶，SHV是肺炎克雷伯菌最常見的β－內(nèi)酰胺酶，而CTX－M型酶以對(duì)頭孢他啶、頭孢噻肟高水平耐藥為主要表型特征。另外，質(zhì)粒及轉(zhuǎn)座子攜帶β－內(nèi)酰胺酶基因在不同細(xì)菌之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移，是引起細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素耐藥性廣泛傳播的重要機(jī)制［10］。文獻(xiàn)報(bào)道國(guó)外部分地區(qū)ESBLs以SHV、TEM型多見［11］，而我國(guó)以SHV型和CTX－M型（如CTX－M－3、CTX－M－14）為主［12，13］。

由于細(xì)菌所產(chǎn)TEM－1和TEM－2的存在，對(duì)早期上市的部分第三代頭孢菌素的臨床應(yīng)用造成一定影響。20世紀(jì)80年代早期到中期后上市的第三代頭孢菌素對(duì)TEMβ－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性有所增強(qiáng)。頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟以及頭孢曲松不會(huì)被常見質(zhì)粒編碼的TEM－1、TEM－2和SHV－1水解。這些藥物多數(shù)在母環(huán)的C7位上有氨基噻唑基肟基團(tuán)，使它們既具備抵抗A類β－內(nèi)酰胺酶水解的作用，又可降低對(duì)C類頭孢菌素酶水解作用的敏感性。可惜的是，隨著這些藥物在臨床上的推廣使用，ESBLs很快出現(xiàn)，且在少數(shù)腸桿菌科細(xì)菌中出現(xiàn)了選擇性的AmpC頭孢菌素酶。

鑒于此，及時(shí)、準(zhǔn)確地檢測(cè)出產(chǎn)ESBLs細(xì)菌，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥、控制耐藥菌的流行有重要意義。但有些菌株可能攜帶兩種或兩種以上的酶，導(dǎo)致ESBLs的檢測(cè)更為復(fù)雜。2010年，美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）M100－S20文件［14］修訂了包括第三代頭孢菌素頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢曲松在內(nèi)的多種抗菌藥的“折點(diǎn)”。修訂的“折點(diǎn)”能更好地反映抗菌藥物在以推薦方案治療相應(yīng)菌株引起的感染時(shí)的真實(shí)療效，臨床醫(yī)師需要時(shí)可參考。

有研究指出，通過限制第三代頭孢菌素的使用能降低G－桿菌的耐藥性，同時(shí)能減少M(fèi)RSA或真菌引起的感染，降低臨床感染相關(guān)病死率，改善預(yù)后［6，15，16］。鄭毅雋等［15］通過回顧性對(duì)照研究，將某一時(shí)間段內(nèi)收治到外科重癥監(jiān)護(hù)室的病人分為對(duì)照組（不干預(yù)，445例）和干預(yù)組（實(shí)施限制第三代頭孢菌素的策略，635例），比較兩組中臨床診斷為肺部感染病人的痰培養(yǎng)結(jié)果。限制性使用第三代頭孢菌素策略未能顯著降低肺部感染病人多重耐藥G－桿菌在痰標(biāo)本中的檢出率，但有助于減少M(fèi)RSA和真菌引起的感染，降低臨床感染相關(guān)病死率，改善預(yù)后。邵俊等［16］采用類似的方法了解限制性使用第三代頭孢菌素對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室醫(yī)院感染細(xì)菌耐藥性的影響。結(jié)果表明，限制第三代頭孢菌素的使用能降低重癥監(jiān)護(hù)室G－桿菌的耐藥性，同時(shí)能降低MRSA的檢出率。

5 第三代頭孢菌素與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑

β－內(nèi)酰胺酶能夠破壞青霉素、頭孢菌素等含β－內(nèi)酰胺環(huán)的抗菌藥物的結(jié)構(gòu)，使之抗菌效能大跌，而人類開發(fā)的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑則可以很好地保持其抗菌活性。臨床應(yīng)用的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑目前主要有三種，即克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦，三者均屬競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，但抑酶作用有所不同?？傮w上，抑酶作用最強(qiáng)的是他唑巴坦，其次是克拉維酸和舒巴坦。最近研究得比較多的是代號(hào)為NXL104的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑，其對(duì)TEM和SHV酶、能水解頭孢他啶的ESBLs、能水解碳青霉烯類藥物的非金屬β－內(nèi)酰胺酶和AmpC類頭孢菌素酶的抑制作用明顯，現(xiàn)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段［17］。

β－內(nèi)酰胺酶抑制劑與β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物復(fù)合而成的復(fù)合制劑，已成為國(guó)內(nèi)外臨床上治療產(chǎn)酶G－菌所致嚴(yán)重感染，以及某些非發(fā)酵菌所致感染的重要藥物，其中包括國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用的頭孢哌酮／舒巴坦［18］。國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者也嘗試對(duì)其他第三代頭孢菌素與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)合制劑進(jìn)行抗菌活性測(cè)定，結(jié)果不少?gòu)?fù)合制劑在體外的抗菌活性有所增強(qiáng)［19，20］。汪輝等［21］對(duì)不同配比的頭孢他啶／他唑巴坦體外抗菌活性及抑酶作用保護(hù)率的測(cè)定結(jié)果均表明，頭孢他啶／他唑巴坦各配比復(fù)合制劑均具有抑酶增效作用，且此作用隨他唑巴坦含量增加而增強(qiáng)。國(guó)外某教學(xué)醫(yī)院對(duì)產(chǎn)ESBLs的腸桿菌屬菌株做檢測(cè)，從中篩選出361株同時(shí)攜帶AmpC酶的菌株，然后檢測(cè)聯(lián)用β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物和β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的MIC值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，舒巴坦聯(lián)用頭孢曲松、頭孢泊肟或頭孢噻肟使MIC值降低至原來的1／8；克拉維酸聯(lián)用全部第三代頭孢菌素類藥物的MIC值均降低至原來的1／8；舒巴坦和克拉維酸聯(lián)用氨曲南的MIC值下降幅度更大［22］。但這些體外研究結(jié)果并不能代表體內(nèi)結(jié)果，兩藥的復(fù)合還涉及在體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否同步，因此至今尚無新的第三代頭孢菌素與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑上市。

6 第三代頭孢菌素適應(yīng)證與臨床選用注意事項(xiàng)

第三代頭孢菌素對(duì)各種G－菌包括對(duì)腸桿菌科和某些非發(fā)酵菌作用突出，但對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株無效，臨床上常用于治療病情較嚴(yán)重的敏感菌感染，或病原菌不明的感染、院內(nèi)感染和免疫缺陷者感染，如嚴(yán)重的尿路感染、耐藥G－菌感染，包括敗血癥、腦膜炎和肺炎等。雖然近些年國(guó)內(nèi)一些主要常見G－菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率上升明顯，但臨床上若能較高比例地確定病原菌、結(jié)合當(dāng)?shù)鼗蛟撛旱募?xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，有針對(duì)性地選用第三代頭孢菌素，仍能獲得不錯(cuò)的療效。在2011年美國(guó)出版的第41版《桑福德抗微生物治療指南》中，第三代頭孢菌素或其中特定品種仍是多種常見致病菌的推薦首選經(jīng)驗(yàn)治療藥物，比如鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、普通變形桿菌、傷寒沙門菌、黏質(zhì)沙雷菌等所致感染的治療；第三代頭孢菌素用于大腸埃希菌、淋球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌、胎兒彎曲菌、小腸結(jié)腸炎耶氏菌、嗜水氣單胞菌也能取得較好的療效；聯(lián)合氨基糖苷類還用于星型奴卡菌、巴西奴卡菌及創(chuàng)傷弧菌的治療；另外，對(duì)于臨床上某些高度耐藥細(xì)菌的治療，第三代頭孢菌素同樣仍有一定的應(yīng)用價(jià)值，譬如用于青霉素耐藥的肺炎球菌的治療，頭孢曲松聯(lián)合氨芐西林用于對(duì)氨基糖苷類高度耐藥的糞腸球菌所致心內(nèi)膜炎，頭孢他啶聯(lián)合其他藥物用于銅綠假單胞菌或鮑氏不動(dòng)桿菌感染等。表1是常見致病菌對(duì)第三代頭孢菌素的敏感性情況匯總［23］，供臨床選藥時(shí)參考。

表1 常見致病菌對(duì)第三代頭孢菌素的敏感性［23］Table 1 The sensitivity of common pathogenic bacteria to the third generation cephalosporin［23］

要做到合理使用第三代頭孢菌素，臨床選用時(shí)應(yīng)從以下幾個(gè)方面綜合考慮。（1）依據(jù)致病菌種類和藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用。常見細(xì)菌感染若以G－菌引起可能性較大，在使用青霉素類、氟喹諾酮類等常規(guī)一線抗菌藥療效不佳時(shí)，或耐藥菌對(duì)頭孢菌素呈敏感時(shí)，可考慮選用頭孢菌素，其中單一的G－菌所致嚴(yán)重感染，傾向選用第三代、第四代頭孢菌素。如療效不佳或藥敏試驗(yàn)示對(duì)第三代頭孢菌素等耐藥，提示致病菌為產(chǎn)ESBLs菌株。對(duì)于產(chǎn)ESBLs菌株能否選用頭孢菌素治療尚存爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，盡管細(xì)菌對(duì)不同抗菌藥物的耐藥機(jī)制不同，但菌株的MIC值與臨床預(yù)后的相關(guān)性強(qiáng)于菌株具有的耐藥機(jī)制，臨床應(yīng)依據(jù)藥動(dòng)學(xué)（PK）－藥效學(xué)（PD）、藥敏折點(diǎn)選用合適的抗菌藥物，包括頭孢他啶等頭孢菌素治療。如果病人對(duì)治療的反應(yīng)良好，病情減輕，提示治療有效，此時(shí)盡管為產(chǎn)ESBLs菌株所致，仍可繼續(xù)選用頭孢菌素［24］。當(dāng)致病菌尚未明確時(shí)，可依據(jù)感染的部位、特點(diǎn)、病人情況等分析致病菌可能的范圍，或以G－菌引起可能為大，或?yàn)槟颓嗝顾胤窝浊蚓鹫撸瑓⒖籍?dāng)?shù)鼗虮締挝患?xì)菌流行病學(xué)和耐藥監(jiān)測(cè)資料選擇經(jīng)驗(yàn)用藥方案，其中常包含第三代頭孢菌素。（2）根據(jù)不同的感染部位選擇合適的第三代頭孢菌素品種。即對(duì)CNS感染，應(yīng)選擇易透過血腦屏障的品種，如頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟等；肝膽系統(tǒng)感染應(yīng)選用藥物在肝膽系統(tǒng)濃度高的品種，如頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢匹胺等。（3）根據(jù)病人的肝、腎功能情況有針對(duì)性地選擇和調(diào)整用藥。嚴(yán)重肝功能不全者在使用經(jīng)肝、膽途徑排泄比例高的品種如頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢匹胺時(shí)應(yīng)減量，若病人同時(shí)有腎功能不全則更應(yīng)嚴(yán)格調(diào)整劑量。腎功能不全者可選用經(jīng)肝、腎雙途徑排泄的品種，如頭孢曲松，頭孢哌酮等。

7 由細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果看第三代頭孢菌素的臨床定位

根據(jù)衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)2010年報(bào)告數(shù)據(jù)，作者匯總了第三代頭孢菌素主要目標(biāo)菌的耐藥情況，主要包括腸桿菌科的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等，以及嗜血桿菌屬的流感嗜血菌和副流感嗜血菌的耐藥情況（見表2～表5）［25，26］。

表2 2010年大腸埃希菌對(duì)國(guó)內(nèi)常用第三代頭孢菌素的藥敏率［25］Table 2 Drug sensitivity tests of Escherichia coli to the third generation cephalosporin commonly used in China in 2010［25］（%）

表3 2010年肺炎克雷伯菌對(duì)國(guó)內(nèi)常用第三代頭孢菌素的藥敏率［25］Table 3 Drug sensitivity tests of Klebsiella pneumoniae to the third generation cephalosporin commonly used in China in 2010［25］（%）

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌是國(guó)內(nèi)臨床產(chǎn)生ESBLs的主要菌種，由表2、表3可見，對(duì)于頭孢噻肟敏感株，臨床上仍可放心選用第三代頭孢菌素治療，前提是密切結(jié)合藥敏試驗(yàn)。但對(duì)于頭孢噻肟耐藥株，兩菌對(duì)4種常用的第三代頭孢菌素的總耐藥率多高過40%，提示為產(chǎn)ESBLs菌株可能性大，故臨床上應(yīng)當(dāng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥，其對(duì)第三代頭孢菌素如頭孢曲松、頭孢哌酮的耐藥率為60%～90%，但對(duì)頭孢他啶的敏感率在40%～50%，故不建議選用頭孢他啶之外的第三代頭孢菌素治療，但頭孢他啶并非首選治療藥物，僅在缺少其他可選藥物的前提下，才可結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用頭孢他啶。

由表4可見，除大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌之外的其他常見腸桿菌科細(xì)菌，包括沙門菌屬、摩氏摩根菌、奇異變形菌、褪色沙雷菌等對(duì)4種常用第三代頭孢菌素的耐藥率多在30%左右，臨床上在處理這些腸桿菌科細(xì)菌所致感染時(shí)，選用第三代頭孢菌素仍可取得不錯(cuò)的療效，尤其是頭孢他啶，細(xì)菌對(duì)其耐藥率更低。對(duì)于產(chǎn)酸克雷伯菌、志賀菌屬亦可結(jié)合藥敏試驗(yàn)選用。而產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌的耐藥率較高，不建議選用頭孢哌酮、頭孢曲松和頭孢噻肟，但頭孢他啶仍可針對(duì)性地選用。

表4 2010年常見腸桿菌科細(xì)菌對(duì)國(guó)內(nèi)常用第三代頭孢菌素的耐藥情況［25］Table 4 Results of drug－resistance of Enterobacteriaceaeto the third generation cephalosporin commonly used in China in 2010［25］（%）

表5 2010年嗜血菌屬對(duì)國(guó)內(nèi)常用第三代頭孢菌素品種的耐藥情況［26］Table 5 Results of drug－resistance of Haemophilus to the third generation cephalosporin commonly used in China in 2010［26］

由表5可見，流感嗜血菌和副流感嗜血菌對(duì)頭孢他啶、頭孢曲松和頭孢噻肟耐藥率均不超過30%，臨床上這3種第三代頭孢菌素可用于這兩種菌所致相關(guān)感染的治療。

近年來，以銅綠假單胞菌、鮑氏不動(dòng)桿菌為代表的非發(fā)酵G－菌成為醫(yī)院感染的主要致病菌，這些菌容易形成多藥耐藥，給臨床治療造成很大困難，但至今第三代頭孢菌素中的部分品種對(duì)于某些非發(fā)酵G－桿菌所致感染仍可發(fā)揮一定的作用。2010年度衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南敏感株占送檢菌株的61%，對(duì)頭孢他啶和頭孢哌酮的敏感率分別是82.6%和68.9%，所以，此類菌所致感染仍可參照本地區(qū)或本單位藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用頭孢他啶或頭孢哌酮，或聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療。鮑氏不動(dòng)桿菌中對(duì)亞胺培南敏感株、魯氏不動(dòng)桿菌和洋蔥伯克霍爾德菌對(duì)頭孢他啶的敏感率分別為67.1%、68.5%和71.0%，均提示頭孢他啶可作為治療藥物之一。銅綠假單胞菌和鮑氏不動(dòng)桿菌中的亞胺培南耐藥株，以及對(duì)所有第三代頭孢菌素呈天然耐藥的嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌所致感染不選用第三代頭孢菌素治療［27］。

8 結(jié) 語

第三代頭孢菌素在控制各類細(xì)菌感染尤其是以G－菌為主的中、重度感染方面發(fā)揮了重要的作用，但其廣泛應(yīng)用特別是過多的不規(guī)范、不合理應(yīng)用，帶來細(xì)菌耐藥率上升、病原菌種類發(fā)生改變的后果。但這并不表示可以輕視第三代頭孢菌素的應(yīng)用價(jià)值，相反，在《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、《桑福德抗微生物治療指南》（41版）以及各專業(yè)指南中，青霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類和頭孢菌素類藥物等仍是很多感染性疾病的推薦首選治療藥物。值得強(qiáng)調(diào)的另一事實(shí)是，目前各級(jí)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)送檢的標(biāo)本主要是來自難治性病人和用抗菌藥物經(jīng)久不愈病人的標(biāo)本，而輕度感染病人標(biāo)本和來自基層醫(yī)療單位的標(biāo)本較少，監(jiān)測(cè)結(jié)果報(bào)告數(shù)據(jù)比實(shí)際臨床細(xì)菌耐藥率要高。因此，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)正確、全面地審視第三代頭孢菌素的價(jià)值和臨床定位，使抗菌藥物的使用符合安全、有效和經(jīng)濟(jì)的原則。在抗菌藥物新藥開發(fā)速度明顯放緩，細(xì)菌耐藥形式日益嚴(yán)峻的情況下，謹(jǐn)慎、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的第三代頭孢菌素以及其他類別的抗菌藥物，仍可發(fā)揮其抗菌療效，延長(zhǎng)其使用壽命。

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