張冠石

本刊編輯部，北京 100022

1 簡介

神經(jīng)介入操作是使用仿生電信號，對人體神經(jīng)系統(tǒng)的感應(yīng)器/處理系統(tǒng)/執(zhí)行器進(jìn)行探測和刺激，進(jìn)而改進(jìn)上述系統(tǒng)工作狀況的一項技術(shù)。這種治療手段針對的主要是由于外傷或者疾病而導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，例如聽覺喪失、神經(jīng)性小便失禁、長期疼痛等。另外，神經(jīng)介入設(shè)備也被廣泛應(yīng)用于各種動物實驗中，研究人員可以通過收集實驗對象神經(jīng)信號并對該對象的神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行刺激，對動物神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是大腦的功能進(jìn)行深入的了解，并以此為基礎(chǔ)研究神經(jīng)細(xì)胞的工作機(jī)理、神經(jīng)系統(tǒng)的邏輯結(jié)構(gòu)等。

2 作用機(jī)理

神經(jīng)介入操作的主要方式是使用植入式設(shè)備，將微型電極直接植入到神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)部或者周圍。根據(jù)實際效果，植入式裝置可以分為兩類：信號收集系統(tǒng)和介入刺激系統(tǒng)。其中信號收集系統(tǒng)可以直接收集由某一特定細(xì)胞或局部組織釋放出的生物電信號，而介入刺激系統(tǒng)則利用微型電極將信號產(chǎn)生設(shè)備生成的電信號序列導(dǎo)入該目標(biāo)或目標(biāo)區(qū)域，以達(dá)到治療或科研的目的。

上述兩種微型神經(jīng)介入設(shè)備的主要組成部分均為微型電極。用于神經(jīng)介入操作的電極尺寸小、生物相容性高，因此以貴金屬材質(zhì)為主。

除使用介入式信號收集系統(tǒng)外，科研人員還可以通過其他方式收集與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的信息，如使用電極組收集肌 肉（EMG）、 大 腦（EEG）、 眼 球（EOG）、 心 臟（ECG）等處的電信號，以及使用（fMRI）等技術(shù)獲取大腦功能分布等。

介入刺激系統(tǒng)除了可以作用于神經(jīng)系統(tǒng)外，還可以用于刺激人體肌肉，使其執(zhí)行特定功能。比如，對于心率失調(diào)的病人，可以使用電信號調(diào)整其心律或者進(jìn)行除顫操作；對于神經(jīng)性小便失禁的病人，可以使用電擊膀胱括約肌等方法進(jìn)行治療。

3 設(shè)備分類

3.1 視覺介入[1-7]

視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的病變和損傷經(jīng)常會導(dǎo)致患者喪失部分或者全部視力。其中色素性視網(wǎng)膜炎是新生兒失明的主要病因，全世界共有150萬人罹患此病，新生兒患病率為1/3500。老年黃斑變性則是65歲以上老年人失明的最主要原因，全美每年新增70萬患者，并有7萬人因此而徹底失明。

在目前的醫(yī)療條件下，一旦患者的視網(wǎng)膜感光細(xì)胞完全被破壞，則醫(yī)生并沒有可以徹底解決這種情況的方法。部分科研結(jié)果證明，使用人工電信號進(jìn)行視覺神經(jīng)介入操作是一個可行的方向。目前這項操作主要有2種實現(xiàn)手段，分別是使用微電極對視網(wǎng)膜和大腦皮層的視覺中樞進(jìn)行介入治療。這2種手段可以針對不同的情況，而且各有利弊。

3.1.1 視網(wǎng)膜介入治療[1-5]

視網(wǎng)膜介入治療的技術(shù)手段是通過一個微型攝像機(jī)將外界的光線信號捕捉并數(shù)字化，之后將數(shù)字圖像信號轉(zhuǎn)化為人類神經(jīng)系統(tǒng)使用的神經(jīng)脈沖序列[1-4]。該神經(jīng)脈沖序列將被用來刺激患者視網(wǎng)膜前膜中殘留的神經(jīng)元。

用于采集光線信號的攝像機(jī)可以放置在患者的眼球外部或內(nèi)部。如果攝像機(jī)被放置于患者眼球外部，那么通常的做法是將它固定在一副眼鏡上。另外攝像機(jī)也可以被直接植入到病人的眼球中，如是病人則可以通過轉(zhuǎn)動眼球來控制攝像范圍[1-5]。

此類產(chǎn)品的一個典型代表是由南加州Doheny眼科研究中心的Mark Hymayun博士領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)的Intraocular Retinal Prosthesis（IRP）系統(tǒng)。該系統(tǒng)由2部分組成，體外部分包括一副眼鏡，以及固定在眼鏡上的微型攝像機(jī)、影像處理裝置、信號傳遞線圈和電池組。體內(nèi)部分則包括信號傳遞線圈和微型電極組（由16只微型鉑金電極組成，每只電極直徑＜0.5 mm）。

在該系統(tǒng)中，攝像機(jī)負(fù)責(zé)收集圖像，傳遞至影像處理裝置，之后處理裝置通過內(nèi)置的軟件將圖像信號數(shù)字化并轉(zhuǎn)化為神經(jīng)脈沖。該脈沖信號通過兩組信號傳遞線圈之間的電磁感應(yīng)傳導(dǎo)至患者眼球內(nèi)部，并最終通過電極組引導(dǎo)至視網(wǎng)膜前膜上的神經(jīng)元中。

與IRP系統(tǒng)類似的系統(tǒng)還有由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Joseph Rizzo和John Wyatt共同開發(fā)的視覺介入裝置，以及由德國科學(xué)家Rolf Echmiller領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)的Learning Retina Implant系統(tǒng)。

除使用攝像機(jī)捕捉外界光線外，另外一種可以植入到視網(wǎng)膜前膜與后膜之間的設(shè)備也被用來開發(fā)視網(wǎng)膜介入裝置。由Optibionics公司的Alan 和Vincent Chow開發(fā)的一款此類產(chǎn)品共有5000顆微型光電傳感器，每一顆都可以將進(jìn)入眼球的光子轉(zhuǎn)化為神經(jīng)脈沖，并用此刺激視網(wǎng)膜前膜中的神經(jīng)元。

3.1.2 大腦皮層視覺中樞介入[6-7]

最早使用電極對人類大腦皮層視覺中樞進(jìn)行介入刺激的科學(xué)家是Brindley和Dobelle。他們在自己的實驗中將由50個微電極組成的電極組植入到實驗對象的大腦皮層上，并以此證明了對大腦皮層視覺中樞進(jìn)行電刺激從而產(chǎn)生虛擬視覺的可行性。此后，Dobelle使用相機(jī)捕捉圖像并將處理后的圖像通過大腦皮層電刺激傳遞至完全失明的患者視覺中樞中，幫助患者恢復(fù)了一定的視覺（5 m距離內(nèi)可以分辨15 cm大小的物體）。

現(xiàn)有的可用于視覺中樞介入治療的電極組主要有2種：伊利諾伊腦皮層視覺中樞介入系統(tǒng)（Illinois Intracortical Visual Prosthesis， IIVP） 和猶他電極組（Utah Electrode Array， UEA）。IIVP由152只微型電極組成，而UEA則由超過100只鉑金電極放置于硅晶片上組成。

目前的研究認(rèn)為，直接刺激大腦皮層視覺中樞來制造虛擬視覺信號是最有前景的方式，因為該方式直接跳過了眼部和視神經(jīng)等可能有病變的部位，因此也最有可能適用于更多類別的失明患者。

3.2 聽覺介入[8-14]

聽覺介入設(shè)備，尤其是人工耳蝸設(shè)備，是由科學(xué)家在最近30年內(nèi)開發(fā)出的用以幫助耳聾患者的專用裝置。1975年匹茲堡大學(xué)的Robert C. Bilger教授領(lǐng)導(dǎo)了一項涉及13位被植入電極的耳聾患者的科學(xué)研究，并撰寫了著名的“Bilger報告”。在這份報告中，Bilger教授提出了人工耳蝸對治療耳聾患者的有效性和必要性。這份報告最終被美國國家健康科學(xué)研究院（the United States National Institutes of Health,NIH）所采信，NIH也因此增加了開發(fā)人工耳蝸的科研經(jīng)費投入，尤其是來自NIH的一個分支機(jī)構(gòu)，神經(jīng)介入項目（Neural Prosthesis Program, NPP）的經(jīng)費。此后，人工耳蝸的開發(fā)就正式邁入飛速發(fā)展的軌道。1988年，NIH舉辦了第一屆人工耳蝸開發(fā)者大會。在這次會議上，研究人員提出了多通道人工耳蝸的概念，并強(qiáng)調(diào)這種器械比之前研發(fā)的單通道人工耳蝸更有前景。截止1988年，共有3000名患者接受了人工耳蝸的植入。

20世紀(jì)80年代末到90年代初，Wilson教授連續(xù)發(fā)表了關(guān)于人工耳蝸的研究論著，提出了2個人工耳蝸設(shè)計的聲音處理理論：連續(xù)間隔采樣（Continuous Interleaved Sampling, CIS）和n-of-m理論，這兩種理論自產(chǎn)生之日起沿用至今。

1995年，NIH召集了第二屆人工耳蝸開發(fā)者大會。截止開會，已有12000名患者接受了人工耳蝸治療，而2008年這一數(shù)字則上升至120000人。

目前使用的人工耳蝸主要由6部分組成：收集聲音信號的麥克風(fēng)；將聲音轉(zhuǎn)化為數(shù)字信號的聲音處理單元；與聲音處理單元以及電源相連的信號發(fā)射器；植入人體內(nèi)，與信號發(fā)射器相對應(yīng)，可以收集并解碼發(fā)射器傳輸?shù)臄?shù)字信號以及能量電磁波的接收線圈；連接接收線圈和耳蝸電極的導(dǎo)線；耳蝸電極[8-10]。

根據(jù)最常用的人工耳蝸聲音處理策略，CIS方法一般人工耳蝸的工作流程分為聲音處理、信號傳導(dǎo)、信號解碼和聽覺神經(jīng)刺激4個主要步驟。聲音信號被分為幾個特定的頻率，每個頻率信號對應(yīng)一個耳蝸電極。

首先，病人隨身攜帶的外置麥克風(fēng)收集來自環(huán)境中的聲音信號，并通過按照不同的聲音頻率區(qū)段過濾，生成頻率離散的音頻數(shù)字信號。每個獨立的聲音頻率對應(yīng)著耳蝸電極組當(dāng)中的一個獨立電極。音頻數(shù)字信號離開聲音處理單元后，將通過信號導(dǎo)線進(jìn)入位于患者外耳旁邊的信號發(fā)射器，通過電磁感應(yīng)效應(yīng)經(jīng)皮傳遞至植入皮下的接收線圈，并通過接收線圈被解碼為時域的神經(jīng)脈沖信號。每個不同的聲音頻率信號將被傳導(dǎo)至一個特定的耳蝸內(nèi)電極。這些電極對應(yīng)的頻率將按照從根部到頂部由高到低的規(guī)律分布，以符合人體耳蝸的生理特性[8,10-14]。

除去基本的CIS方法之外，現(xiàn)在的人工耳蝸還在使用數(shù)種更加先進(jìn)的聲音處理策略：n-of-m、SPEAK、ACE方法（Advanced Combination Encoder）以及HiRes方法（HiResolution）。其中n-of-m、SPEAK和ACE方法均屬于頻率選擇方法，即將聲音信號按頻率進(jìn)行過濾后，選擇最高的n組信號對患者進(jìn)行介入刺激，而且只有這n組信號對應(yīng)的耳蝸電極會對患者產(chǎn)生作用。HiRes方法則與CIS方法大同小異，唯一的不同在于HiRes方法的頻域采樣密度更高，并使用了數(shù)量更多功能更強(qiáng)的聲音處理單元[10-14]。

現(xiàn)在國際市場上常見的人工耳蝸生產(chǎn)廠家有以下3家：奧地利的MED-EL GmbH公司、澳大利亞的Cochlear Ltd.公司以及美國的Advanced Bionics Corp.公司。其中MEDEL GmbH公司主打使用CIS方法的人工耳蝸，Cochlear公司主推使用ACE方法的人工耳蝸，Advanced Bionics公司則主要使用HiRes方案。

3.3 慢性疼痛介入治療：脊髓刺激[15-19]

脊髓刺激（Spinal Cord Stimulation, SCS）作為一種治療背部和四肢長期疼痛的技術(shù)，已經(jīng)經(jīng)歷了30年左右的開發(fā)和使用。1967年，Shealy醫(yī)生首次提出了用微弱電流刺激脊髓的方法治療慢性疼痛，以取代傳統(tǒng)的神經(jīng)切除術(shù)。

脊髓刺激技術(shù)可以治療的慢性疼痛癥有：外周血管疾?。≒eripheral Vascular Diseases, PVD）引發(fā)的血管痛；腰椎手術(shù)失敗綜合征（Failed Back Surgery Syndrome, FBSS）引發(fā)的脊柱疼痛；退變性腰背腿痛（Degenerative Low Back Leg Pain, LBLP）；神經(jīng)根病變（Nerve Root Lesions）；脊柱不全性病變（Incomplete Spine lesions）；腰椎間隙狹窄（Spinal Stenosis）；神經(jīng)性疼痛（Neuropathic Pain）；1/2 類慢性區(qū)域疼痛綜合癥（Chronic Reginal Pain Syndrome, CRPS, type 1 and type 2）；會陰疼痛和泌尿系統(tǒng)疾?。≒erineal Pain and Urological Diseases）[15-16]。

脊髓刺激技術(shù)治療慢性疼痛的原理在于，脊髓白質(zhì)中負(fù)責(zé)上傳觸覺的神經(jīng)纖維位于脊髓的左右兩側(cè)表層，便于電流刺激的位置。因此，使用特別設(shè)計的電流脈沖信號對該區(qū)域進(jìn)行刺激（脈沖的頻率為80 Hz左右，脈沖時長200μs左右），能夠激活大腦皮層的感覺中樞，從而產(chǎn)生類似微弱刺痛感的感覺，具體的感覺區(qū)域與被刺激點在脊髓上的位置有關(guān)。大腦皮層感覺中樞的神經(jīng)元一旦被激活，就將抑制相應(yīng)區(qū)域的痛覺中樞活性，因此降低病人相應(yīng)位置的痛感[15-19]。

使用脊髓刺激技術(shù)治療慢性疼痛的過程一般分為兩部分：第一，通過為期1 w以上的實驗步驟確定該療法能夠?qū)颊弋a(chǎn)生足夠的療效；第二，為確認(rèn)療效的患者植入長期的電極和脈沖產(chǎn)生器。由于人體內(nèi)每一對脊椎感覺神經(jīng)負(fù)責(zé)特定的身體區(qū)域，因此醫(yī)生可以通過病人疼痛的區(qū)域來確定電極植入的位置。植入過程通常是在X光透視系統(tǒng)的輔助下完成的，一旦電極被放置于特定區(qū)域并接通脈沖產(chǎn)生器，經(jīng)由患者確認(rèn)輕微刺痛感之后，植入過程即告完成。一般情況下，脈沖產(chǎn)生器與導(dǎo)線一起植入于患者皮下[18-19]。

目前市場上可見的脊髓刺激儀器中，電流脈沖的強(qiáng)度和頻率均是可以調(diào)整的，以便達(dá)到最好的鎮(zhèn)痛效果。同時，脊髓電極部分也通常擁有多個裸露電極，可以同時或單獨的刺激多個位點，從而提高療效。

3.4 肌肉刺激[20-22]

人體運動系統(tǒng)的主要組成部分是各種肌肉，而肌肉的運動則主要是由運動神經(jīng)纖維攜帶的神經(jīng)脈沖驅(qū)動的。神經(jīng)脈沖本質(zhì)上就是一組高頻生物電信號，因此，研究人員對于模擬這種信號，制造人工神經(jīng)脈沖從而驅(qū)動人體肌肉進(jìn)行收縮非常感興趣，而且進(jìn)行了大量卓有成效的研究和開發(fā)。這其中技術(shù)最成熟而且應(yīng)用最廣泛的莫過于人工心臟起搏器（Artificial Cardiac Pacemaker）。

3.4.1 心肌刺激：心臟起搏器[20]

人工心臟起搏器是通過電流刺激控制心臟的搏動。對于心律過緩或者心律信號傳導(dǎo)困難的患者來說，依靠自己的神經(jīng)系統(tǒng)控制正常的心跳節(jié)奏有困難，因此需要有外源性信號輔助驅(qū)動心肌的節(jié)律性收縮。

人工心臟起搏器系統(tǒng)通常由3個部分組成：起搏器、導(dǎo)線和心臟電極。其中，起搏器部分是主要部分，該組件的主要功能是生成控制心肌收縮的節(jié)律性電信號。正常情況下該信號的頻率和常人心率一致，但也有一些較為先進(jìn)的起搏器可以通過收集被植入者的心律信號或者神經(jīng)信號來感知被植入者的生理狀態(tài)，從而調(diào)整生成的電信號頻率。起搏器部分含有電源（通常是高能鋰電池），并被嚴(yán)格密封以防止被植入者體液滲入電路系統(tǒng)中。

人工心臟起搏器的電極部分需要直接與心肌接觸以傳遞電流，材質(zhì)以化學(xué)惰性較強(qiáng)且強(qiáng)度較大的金屬或合金為主。導(dǎo)線負(fù)責(zé)將起搏器產(chǎn)生的電信號傳導(dǎo)至電極處，并避免人體內(nèi)的體液環(huán)境腐蝕起搏器和導(dǎo)線內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

植入人工心臟起搏器時，醫(yī)生首先將電極和導(dǎo)線通過靜脈血管植入進(jìn)心臟中（通常是右心房或右心室），將導(dǎo)線的另一端與起搏器相連，啟動起搏器后將起搏器置于病人皮下。

3.4.2 骨骼肌刺激[21-22]

除心肌外，人體內(nèi)的大部分骨骼肌也可以通過電流刺激產(chǎn)生收縮反應(yīng)。研究人員已經(jīng)開始開發(fā)利用這種效應(yīng)的相關(guān)產(chǎn)品，并且已經(jīng)有了幾種產(chǎn)品問世。其中一個例子是用于幫助脊柱受傷的患者恢復(fù)正常呼吸功能的膈肌起搏器。該系統(tǒng)使用電流脈沖刺激病人的膈肌，產(chǎn)生節(jié)律性的膈肌收縮，配合病人其他胸腔肌肉的收縮和控制，維持正常的呼吸過程。

4 總結(jié)

本文概括地介紹了神經(jīng)介入設(shè)備的工作原理和功能組件。神經(jīng)介入類醫(yī)學(xué)設(shè)備是以神經(jīng)科學(xué)和電子工程學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)展起來的，主要針對各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的醫(yī)療器械。隨著學(xué)界對人類神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)識的加深以及微電子技術(shù)、納米技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)介入類設(shè)備將朝著小型化、智能化的方向迅速發(fā)展并在不久的將來扮演越來越重要的作用。

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