賴娟 程玲

中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院婦科，北京 100102

不孕不育癥是世界共同關注的疑難而又常見的病癥，自1978年由婦產(chǎn)科專家Patrik Steptone和胚胎學家Robet Edwards應用體外受精-胚胎移植 （in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）技術，成功培育了世界首例試管嬰兒以來，以IVF-ET為代表的輔助生殖技術（assisted reproductive technique，ART）為不孕不育癥患者開辟了新的治療途徑，迄今30多年來，輔助生殖技術不斷發(fā)展，但是與人們的要求仍然有很大的差距。祖國醫(yī)學治療不孕不育癥歷史悠久，從古至今大放異彩，近年來，其在現(xiàn)代輔助生殖技術中的研究常有報道，現(xiàn)綜述如下：

1 IVF-ET周期前中藥治療

在IVF-ET前運用中醫(yī)藥治療，主要是為了調(diào)整患者全身狀況，做好心理準備，調(diào)整患者的生殖生理或病理狀況，以適應即將而來的IVF-ET周期。主要包括：①調(diào)整月經(jīng)周期，陰陽平衡。女性正常月經(jīng)周期中的氣血陰陽變化是以一次月經(jīng)來潮作為開始，至下一次行經(jīng)前結束，其中陰陽的消長、轉化推動著氣血的活動，周而復始，將女性生理活動維持在正常范圍。②改善體質(zhì)狀態(tài)，逆轉其敏感性。體質(zhì)與發(fā)病在生殖醫(yī)學領域也常起著重要作用。辨證加用中藥調(diào)整周期，最終改善患者體質(zhì)，逆轉其敏感性，減少卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生。③調(diào)理氣血，打破低水平的衡定，改善卵巢儲備功能[1]。

談勇[1]對35歲以上不孕患者或者IVF-ET多次失敗患者在進行IVF-ET前，先給予補腎調(diào)周中藥治療：卵泡期用滋陰奠基湯以滋腎養(yǎng)陰，促進卵泡生長、成熟；排卵期予益腎促排卵湯以補腎活血通絡，有利于成熟卵泡移向卵巢表面從而排卵；黃體期則用助黃湯溫腎助陽,以補充支持黃體功能。3個月經(jīng)周期為1個療程，每個患者連續(xù)治療2個療程，調(diào)整患者自然周期趨于正常后再進行IVF-ET。結果在治療組中采卵數(shù)、受精卵數(shù)及移植胚胎數(shù)均顯著增加。

黃舒娥[2]將 69例不孕患者隨機分為對照組（39例）和實驗組（30例）。對照組采用單純輔助生育技術,實驗組在中藥周期療法2～3個療程后采用輔助生育技術。其中，中藥治療根據(jù)月經(jīng)周期中卵泡期、排卵期、黃體期的變化，采用“補腎-活血化瘀-補腎-活血調(diào)經(jīng)”的周期治療。結果在IVF-ET周期前加用中藥治療組的獲卵數(shù)為10.90個/例，顯著高于對照組的7.35個/例（P<0.05）；優(yōu)質(zhì)胚胎率為85%，顯著高于對照組的45%（P<0.01）；胚胎種植率為 27.0%,顯著高于對照組的15.0%（P<0.01）；妊娠率為46%，與對照組的28%相比具有顯著性差異（P<0.01）。

李東等[3]前瞻性研究了因卵巢儲備功能差而放棄IVFET周期的輸卵管性不孕患者60例，隨機分為中藥組30例，西藥組30例，其中中藥組給予補腎調(diào)周治療，西藥組給予去氧孕烯炔雌醇治療，比較兩組治療前后月經(jīng)第2～3天的血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH ）、雌二醇（E2）的基礎值水平，以及治療前后竇卵泡數(shù)變化。結果中藥組治療后患者血清FSH和LH基礎水平、FSH/LH比值比治療前均降低（P<0.05），西藥組治療后血清 FSH、E2、LH 也較治療前降低（P<0.05），但對于FSH降低程度上中藥組優(yōu)于西藥組（P<0.05）；且對于年齡較高婦女的竇卵泡數(shù)增加情況，中藥組顯著優(yōu)于西藥組（P<0.05）。

2 IFV-ET周期中中藥治療

在IVF-ET周期中運用中醫(yī)藥治療，主要是為了減輕患者的不良反應，增加子宮內(nèi)膜的容受性，盡量減少卵巢過度刺激征的發(fā)生，從而提高妊娠率。

常秀峰等[4]將60例因為輸卵管因素而行IVF-ET的患者隨機分為實驗組和對照組，兩組患者均采用長方案降調(diào)節(jié)，實驗組在達菲林降調(diào)節(jié)的同時加服補腎調(diào)經(jīng)中藥，每日1劑至人絨毛膜促性腺激素（HCG）肌注日停藥，結果發(fā)現(xiàn)實驗組血清雌二醇水平、獲卵個數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率均顯著高于對照組（P<0.05），實驗組妊娠率為73.33%，顯著高于對照組的 46.67%（P<0.05）。

馬景蘭等[5]對IVF-ET患者在應用西藥的同時給予加服促孕丸，從月經(jīng)第2天開始日3次，至胚胎移植當日。結果發(fā)現(xiàn)加用中藥治療組的子宮內(nèi)膜的厚度、取卵數(shù)、移植前卵泡評分、卵細胞成熟度均顯著優(yōu)于單用西藥的對照組 （P<0.05），加用中藥組的生化妊娠率為39.4%，臨床妊娠率為36.4%，均顯著高于對照組的24.2%和15.2%（P<0.05）。

李東將[6]70例曾經(jīng)接受IVF-ET并且失敗1次以上的不孕患者隨機分為中西醫(yī)結合治療組（40例）和單純西藥對照組（30例），治療組在IVF-ET之后的常規(guī)西醫(yī)用藥基礎上配合自擬方劑溫腎安胎飲，每日1劑，從胚胎移植第2天開始服用，連續(xù)服用5～7 d，然后去丹參、當歸等養(yǎng)血活血藥物，繼續(xù)服用5～7 d。結果生化妊娠率治療組為47.5%，顯著高于對照組的23.3%（P<0.05）；臨床妊娠率治療組為40.0%，顯著高于對照組的16.7%（P<0.05）。

尤昭玲等[7]在診治不孕不育患者時形成了中醫(yī)輔治的“六期七步曲”，其中六期為IVF-ET術前期、降調(diào)期、取卵前期、取卵后期、移植后期、妊娠期，七步指除降調(diào)期有2步外其余均為一期一步，所以共七步?！傲谄卟角迸c常規(guī)IVFET方案相適應，并且遵循中醫(yī)輔治、決非主治，注重辨證論治。IVF-ET術前期，中醫(yī)輔治目的是疏肝解郁、理氣安神，從肝、心論治。降調(diào)期先補腎養(yǎng)精，調(diào)和陰陽，從腎肺論治、兼顧心肝、求陽益陰，使血海充填，從而滋養(yǎng)胞脈。降調(diào)期后期補腎益精，健脾理氣，從而減輕超促排卵所致的腹脹、惡心等不適，此期陰長為主，兼顧護陽，從腎論治，健脾益氣。取卵前期通過益腎助卵，溫陽通絡，把握陽稍過而陰亦足的原則，從腎論治為主。取卵后期通過滋腎養(yǎng)胞，助膜長養(yǎng)，使子宮內(nèi)膜盡可能與種植胚胎發(fā)育同步，以提高胚胎種植率。移植后期通過健脾益腎，助胎長養(yǎng)，重點在支持黃體、促進胚胎的發(fā)育，最大限度減少超排卵本身所致的黃體功能異常，此期從脾腎論治，兼顧平瀉心火。妊娠期通過健脾補腎，抑制子宮收縮，安養(yǎng)胎元，此期從脾論治，不忘固腎、瀉心火而以防動胎。

3 對子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)節(jié)

胚泡著床是IVF-ET中成功妊娠的一個關鍵。在IVFET周期中常見受精后胚胎發(fā)育良好、但移植后妊娠失敗，分析其原因可能在于“植入窗期”子宮內(nèi)膜發(fā)育情況與胚泡發(fā)育不同步、子宮內(nèi)膜容受性差，胚泡不能著床、被機體吸收，從而導致移植成功但妊娠失敗。所以，目前普遍認為提高子宮內(nèi)膜容受性是改善輔助生殖技術中妊娠率的關鍵之一。

中醫(yī)學認為，腎主生殖，中醫(yī)藥從整體辨證施治，多數(shù)選用補腎活血之品，可使精血充足、沖任有養(yǎng)，改善子宮內(nèi)膜的局部血液循環(huán)、增加組織血液灌流量，從而改善子宮內(nèi)膜的容受性、提高臨床妊娠率。另外，補腎調(diào)經(jīng)中藥可促進子宮內(nèi)膜的分泌功能，使子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)發(fā)育同步化，讓子宮內(nèi)膜組織形態(tài)更加有利于胚泡植入，為妊娠成功提供組織形態(tài)學基礎[8]。近年來，有關中藥對子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)為以下方面：①對子宮內(nèi)膜形態(tài)的影響；②對子宮內(nèi)膜血流循環(huán)的影響；③對雌、孕激素及其受體水平的影響；④對子宮內(nèi)膜相關調(diào)控因子的影響[9]。

陳秋梅等[10]在治療排卵障礙性不孕患者時自擬調(diào)經(jīng)孕育方藥，以補腎填精、養(yǎng)血活血、調(diào)經(jīng)助孕。超聲檢查結果顯示服用方藥后促進了內(nèi)膜血管生成和蛻膜化反應，血流變學指標可明顯改善，排卵側的子宮、卵巢組織血流量可明顯增加，有助于卵泡和內(nèi)膜的生長發(fā)育和局部組織微環(huán)境狀態(tài)的調(diào)整，并且發(fā)現(xiàn)中藥治療后子宮內(nèi)膜中19種早孕相關因子中有18種表達增強，表明此方藥可改善子宮內(nèi)膜感受態(tài)、促進子宮內(nèi)膜中活性物質(zhì)活性增強。

劉艷娟等[11]用妊振第4天小鼠注射米非司酮建立胚泡著床障礙模型，予以補腎益氣中藥治療，結果發(fā)現(xiàn)，模型組的子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，中藥組的子宮內(nèi)膜發(fā)育與正常組無差異；中藥組子宮內(nèi)膜的腺體、間質(zhì)以及腔上皮細胞的孕激素受體（PR）表達范圍和強度均比模型組增高，而與正常組無顯著差異。從而得出結論：補腎益氣中藥可以通過改善子宮內(nèi)膜發(fā)育情況，調(diào)節(jié)胚泡著床障礙小鼠子宮組織PR蛋白的表達，改善子宮內(nèi)膜著床微環(huán)境，利于胚泡著床。

宋殿榮等[12]在妊娠第1天皮下注射米非司酮造成大鼠胚泡著床障礙模型，予以補腎活血方治療，從而觀察補腎活血方中藥對妊娠大鼠子宮內(nèi)膜容受性的影響，結果發(fā)現(xiàn)中藥治療組子宮內(nèi)膜表面胞飲突發(fā)育明顯改善、子宮內(nèi)膜整合素αvβ3mRNA的表達顯著提高。而胞飲突是目前公認的子宮內(nèi)膜容受性的形態(tài)學標志；αvβ3參與多種生長因子與其受體相互作用，參與了細胞與細胞外基質(zhì)、細胞之間黏附以及血管生成等生理過程，與子宮內(nèi)膜容受性有很大的關系。所以宋殿榮等認為，補腎活血方中藥可以通過改善胚泡著床障礙大鼠子宮內(nèi)膜表面胞飲突的發(fā)育，提高αvβ3的表達來改善子宮內(nèi)膜容受性，從而最終提高胚泡的著床率。

4 對并發(fā)癥卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的調(diào)節(jié)

西醫(yī)學認為，OHSS的主要病理生理變化是由于卵巢對促排卵藥物過度反應。OHSS患者體內(nèi)雌二醇和血管內(nèi)皮生長因子水平升高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，大量炎癥物質(zhì)釋放，從而導致血管的通透性增加、血漿外滲血液濃縮，電解質(zhì)紊亂，肝腎功能受損，凝血功能障礙，甚至血栓形成。臨床常見患者腹痛、腹脹、惡心、納差、少尿、大便稀、胸腹水、卵巢增大等綜合征[13]。

祖國醫(yī)學中無OHSS對應的病名，其臨床表現(xiàn)與 “子滿”、“胞阻”等有相似之處。分析其病因病機，毛細血管通透性增加從中醫(yī)學角度分析是絡脈失和、陰血不固；大量血漿外滲以致血容量減少則為陰血虧虛；血液粘稠、甚至形成血栓則為瘀血；胸腹水則為水飲為患；升降失常，則惡心；水飲內(nèi)停、影響脾運則納差；瘀血阻滯，氣機不暢、氣滯腹中則為腹脹；脾絡不通、不通則痛則有腹痛；痰瘀阻滯，則有卵巢增大；膀胱氣化失常，則有小便不利等等。另外，中醫(yī)學認為促排卵方案中多個卵泡同時發(fā)育，需要消耗大量的陰精，從而將導致腎精的虧虛。所以，OHSS病機復雜，既有血溢脈外、陰血不足、血運不暢，又有水飲內(nèi)停、痰凝瘀滯，還有腎精不足[14]。

近年來，許多學者結合自己的臨床經(jīng)驗，對OHSS的病機治法作了一些探討。如柳青等[15]根據(jù)臨床表現(xiàn)，將OHSS分成肝郁氣滯血瘀證、脾腎陽虛水濕停滯證、氣陰衰竭證等。趙彥鵬等[16]通過分析58例OHSS患者的中醫(yī)辨證分型，認為OHSS的主要病機是脾腎兩虛兼水濕內(nèi)停，屬本虛標實，從而主張OHSS的治療以補腎健脾、利水滲濕為主，兼氣滯血瘀者則理氣活血，以求標本同治，當OHSS發(fā)展到重度時可出現(xiàn)氣陰衰竭，則應益氣固脫。楊玉彬等[17]認為OHSS主要病機為腎陽虛弱、脾陽不足，瘀血內(nèi)停，其采取溫腎健脾，兼以活血化瘀、安胎利水之法，運用自擬加味五苓散，療效較好。孫偉等[18]認為OHSS以臟腑功能失調(diào)為本，涉及多個臟腑，病變主要是先有氣機不暢，進而血行受阻，最終導致水濕停滯。其治療上以當歸芍藥散加減，肝脾腎多臟腑同調(diào)，補虛祛濕并行。朱長玲等[19]總結了以滋陰抑亢調(diào)沖湯治療的OHSS 200例，認為本病腎陰虧損為本，氣滯、水液潴留為標，本虛標實，虛實夾雜，治以扶正為主，滋補腎精，健脾利水，行氣活血，而補腎中藥尚有促進早期胚胎發(fā)育的作用，故還能使血行氣旺，助孕種子。一般認為，OHSS早期積極應用中醫(yī)中藥在改善癥狀、減少白蛋白用量、減少穿放胸腹水及縮短病程方面有極為明顯的作用。

5 針刺治療

近年來，運用針刺與輔助生殖技術結合從而提高試管嬰兒成功率的研究，正在被越來越多的學者所關注。崔薇等[20-21]給接受IVF-ET的患者在促排卵前以及促排卵的過程中加用電針治療，主穴為子宮、關元、三陰交，結果發(fā)現(xiàn)在IVF-ET過程中配合電針治療可以改善卵子質(zhì)量、提高臨床妊娠率，并且可明顯減少促排卵藥物的用量。張明敏等[22]將210例進行IVF-ET患者隨機分成針刺治療組、安慰針灸組和空白對照組各70例，結果發(fā)現(xiàn)在胚胎移植前子宮結合帶的收縮頻率在3組間無差異，在胚胎移植后分組分別進行治療，針刺治療組患者子宮結合帶的收縮頻率顯著低于安慰針灸組和空白對照組，治療組妊娠率為44.3%，顯著高于安慰針灸組的27.1%和空白對照組的24.3%（P<0.05）。

6 食療

根據(jù)尤昭玲教授的經(jīng)驗，治療前期食療重點在于補脾胃，兼以補腎，此期飲食宜清淡，忌食燒烤、油炸、辛辣之物，忌狗、羊、牛肉。降調(diào)期為了在短時間有足夠數(shù)量的卵泡同時生長，中醫(yī)治療重在心、肝、腎，通過滋腎調(diào)肝、調(diào)和陰陽、清心安神，助卵泡長養(yǎng)，此期宜食富含維生素、蛋白類的食物。取卵期時間相對短，中醫(yī)主要用溫腎、助陽、通絡等法使卵泡發(fā)育成熟并移至卵巢表面而易被排出，同時健脾益氣、交通心腎，盡量使子宮內(nèi)膜同步生長，此期肉類食物多用鵪鶉，其次是白鴿肉，宜服蝦皮及蛋、豆?jié){及豆制品等，忌生冷酸澀之物。移植后期宜服促進內(nèi)膜生長和固護胎元的藥膳，此期飲食宜清淡，忌燒烤、油炸、辛辣之物，忌狗、羊、牛肉，忌大溫大燥、辛辣動火和有毒之物，忌大便稀瀉或者秘結。一旦確診妊娠后，中醫(yī)以固腎安胎為主，輔以健脾，藥膳有多種選擇，可依個人體質(zhì)交替服食：黃芪燉鱸魚、麻根煲母雞湯、安胎雞蛋湯、首烏黃芪烏雞湯，此期飲食宜食富含維生素、蛋白類食物，忌食燒烤、油炸、辛辣之物，忌大便稀瀉或者秘結[23]。

綜觀上述文獻，中醫(yī)藥在治療不孕不育癥方面歷史悠久，在現(xiàn)代輔助生育技術中輔以中醫(yī)藥的辨證論治，在改善卵巢儲備功能、誘導排卵、提高子宮內(nèi)膜容受性、降低西藥的毒副作用等方面有一定的作用，從而幫助提高臨床妊娠率。一般認為，中醫(yī)藥對不孕不育癥的治療作用不是線性的，而是多層次、多途徑、多靶點的，是一種整體調(diào)節(jié)，其在現(xiàn)代輔助生殖技術中起到的作用，是從宏觀上整體協(xié)調(diào)不孕患者機體的內(nèi)分泌環(huán)境，并且與西醫(yī)助孕技術的微觀治療起了相輔相成的作用。筆者相信，中醫(yī)的辨證論治與西醫(yī)輔助生殖技術相結合，揚長避短，一定會為不孕不育癥的治療開辟新的途徑。

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