董炳梅，王金良，唐 娜，苗立中，沈志強(qiáng)，

布魯氏菌病是由布魯氏菌（Brucella spp．，Bru）感染引起的一種嚴(yán)重人獸共患傳染病，人在接觸患病動(dòng)物或被污染的動(dòng)物產(chǎn)品后即可發(fā)病，世界上每年布魯氏菌病發(fā)病人數(shù)超過50萬［1］。Bru是一種兼性細(xì)胞內(nèi)感染細(xì)菌，菌體表面最主要的抗原是脂多糖（LPS）和外膜蛋白等，其感染的靶細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞與胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞，但也可在樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）中生長繁殖。該菌不僅具有抵抗吞噬細(xì)胞殺菌作用的能力，并可阻止抗原特異性T細(xì)胞對其識別，從而形成有利于其生存和繁殖的微環(huán)境，導(dǎo)致慢性持續(xù)感染［2－3］。該病主要以Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答為主，由DCs誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答在機(jī)體抗Bru感染中發(fā)揮著重要作用。本文在分析Bru主要抗原分子生物學(xué)特性的基礎(chǔ)上，就Bru的致病機(jī)制及巨噬細(xì)胞與DCs參與的機(jī)體抗Bru過程的研究進(jìn)展作一綜述。

1 布魯氏菌主要抗原的分子生物學(xué)特性

Bru的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)可分為3層，從內(nèi)層到外層依次為細(xì)胞質(zhì)膜、外周胞質(zhì)膜與外膜。外膜與肽聚糖（peptidoglycan，PG）層緊密結(jié)合組成細(xì)胞壁，含有LPS、蛋白質(zhì)和磷脂層［4］。Bru 細(xì)胞膜中含有的LPS和外膜蛋白等，與細(xì)菌的毒力及免疫原性密切相關(guān)。近年來隨著研究的深入，越來越多的相關(guān)抗原及其作用機(jī)制被發(fā)現(xiàn)證明，在此僅對Bru引起免疫應(yīng)答的主要抗原做一簡要介紹。

1．1 脂多糖 LPS是革蘭氏陰性菌的主要表面成分，被認(rèn)為是炎癥應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)的激活劑，目前革蘭氏陰性菌的脂多糖幾乎與內(nèi)毒素一詞成為同義詞。但是與大腸桿菌等腸道菌群具有的經(jīng)典LPS有所不同，Bru LPS誘導(dǎo)的人類單核細(xì)胞僅釋放了少量TNF－α與IL－1β。確定LPS作為Bru的毒力因子有以下兩個(gè)依據(jù)：第一，Bru的LPS比腸桿菌科的LPS免疫原性小，因此非化膿性Bru LPS不能明顯激活補(bǔ)體替代激活途徑，對B細(xì)胞是一個(gè)刺激較小的有絲分裂原，要引起動(dòng)物致死和誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素，需要的Bru LPS的量是腸桿菌科內(nèi)毒素量的10倍，因此推測由Bru LPS刺激宿主產(chǎn)生的較小的生物反應(yīng)，或許是這些病原體在吞噬細(xì)胞內(nèi)存活的一個(gè)重要原因。第二，LPS缺陷Bru突變株對補(bǔ)體和多粘菌素B介導(dǎo)的溶菌作用是敏感的。目前，公認(rèn)光滑型LPS在Bru進(jìn)入吞噬體的早期表現(xiàn)出重要的作用。最近的研究還表明，Bru2308株的光滑型LPS還潛在地具有維持細(xì)菌在宿主巨噬細(xì)胞中長期生存的免疫調(diào)節(jié)活性。

1．2 外膜蛋白 革蘭氏陰性菌的外膜蛋白被證明能夠調(diào)節(jié)吞噬細(xì)胞的功能，能夠激活細(xì)胞活素的產(chǎn)生。Bru主要的外膜蛋白在20世紀(jì)80年代首次被鑒定具有免疫原性和抗原保護(hù)作用［5］。Bru外膜蛋白分組首先由Verstreate等在1982年提出，即將去污劑連續(xù)處理抽提法提取的外膜蛋白經(jīng)SDSPAGE后分為3組：第一組分子量范圍88kD～94 kD，多數(shù)菌在94kD出現(xiàn)一條帶，但有的出現(xiàn)在88 kD，此組蛋白有熱穩(wěn)定性。研究表明，第二組蛋白質(zhì)其分子量范圍在35kD～40kD。第三組蛋白分子量范圍在25kD～34kD之間，此組蛋白表現(xiàn)為異質(zhì)性，SDS－PAGE遷移率有所不同。Santos等對牛種、綿羊附睪種、犬種、羊種Bru粗糙型菌株外膜蛋白經(jīng)SDS－PAGE后分為兩類：一種是粗糙型牛種、綿羊附睪種和犬種Bru，與光滑型牛種Bru一致含有三組主要蛋白質(zhì)；另一種是粗糙型羊種Bru，在第一組和第二組蛋白質(zhì)之間多了一條分子量為48kD的帶。Afzal發(fā)現(xiàn)綿羊附睪種的第二組蛋白有54kD蛋白質(zhì)，因此第二組蛋白在數(shù)量上是多變的，這可能是由于提取方法不同、菌株變異或不同培養(yǎng)條件等原因造成的。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，大量研究表明，Bru的外膜蛋白有很強(qiáng)的免疫原性，可能與Bru在巨噬細(xì)胞內(nèi)存活有關(guān)。目前，分子生物學(xué)上研究的Bru主要外膜蛋白有7種［6］，即10kD，16．5kD，19kD，25kD～30kD，31kD～34kD，36kD～38 kD和89kD～94kD。除這些主要外膜蛋白外，已鑒定出的Bru胞蛋白、外周蛋白及一些膜蛋白中也有許多蛋白質(zhì)具有免疫原性。它們除能夠引起宿主體液反應(yīng)外，更多的是與Bru在巨噬細(xì)胞內(nèi)存活和抗巨噬細(xì)胞殺傷能力有關(guān)。

1．3 VirBⅣ型分泌系統(tǒng) 編碼BruⅣ 型分泌系統(tǒng)的操縱子VirB是一種膜相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（membraneassociated transporter），可以釋放底物分子靶向宿主細(xì)胞。Ⅳ 型分泌系統(tǒng)對于Bru抵抗宿主細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的改變是至關(guān)重要的，pH值的改變以及宿主細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)的減少都會(huì)誘導(dǎo)Bru VirB操縱子的表達(dá)［7］。研究表明，Bru VirBⅣ 型分泌系統(tǒng)不僅可促進(jìn)機(jī)體Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答的產(chǎn)生，而且更加能夠促進(jìn)Th2體液免疫應(yīng)答的產(chǎn)生，并加快IgM與IgG的分泌與循環(huán)。羊種、豬種、牛種Bru擁有由12種VirB操縱子成分編碼的Ⅳ型分泌系統(tǒng)，能有效地防止吞噬了Bru的吞噬小體與溶酶體的融合，從而阻止Bru被消化，使其能在吞噬細(xì)胞中寄生［6］。而且VirB與細(xì)菌N型分泌系統(tǒng)同源，該系統(tǒng)分泌的效應(yīng)分子決定了Bru進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)復(fù)制相關(guān)區(qū)。研究表明，VirB1為 Ⅳ 型分泌系統(tǒng)非必需成分，可溶解糖基轉(zhuǎn)移酶位點(diǎn)，從而使 Ⅳ 型分泌系統(tǒng)更易裝配與集合；VirB1、VirB9與VirB1l的蛋白親和力十分相近，且VirB1具有與VirB9同源性很高的C末端，說明在 Ⅳ 型分泌系統(tǒng)形成過程中，VirB1對其它VirB蛋白的產(chǎn)生具有重要影響。VirB2和VirB5蛋白可能是細(xì)菌表面菌毛結(jié)構(gòu)蛋白。VirB5和VirB8可引發(fā)吞噬細(xì)胞產(chǎn)生酸性吞噬空泡，主要調(diào)節(jié)Bru的吞噬作用和細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸。VirB8在 Ⅳ 型分泌系統(tǒng)中起主要作用，主要是與VirB9和VirB10在細(xì)胞膜上形成群體。VirB3、VirB6、VirB7和VirB10蛋白是細(xì)菌跨膜蛋白的傳送信號。VirB4有一個(gè)完整的 ATP結(jié)合區(qū)，和VirB11蛋白與VirD4蛋白偶聯(lián)使ATP酶從表面跨膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。VirB12可作為一種Bru血清學(xué)檢測標(biāo)記抗原。VirB操縱子可阻止感染了Bru的DCs的成熟，削弱其抗原提呈能力，從而抑制DCs誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答。

2 布魯氏菌致病機(jī)制研究進(jìn)展

Bru是一種革蘭氏陰性、兼性胞內(nèi)寄生菌，主要以巨噬細(xì)胞與胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞為宿主細(xì)胞。然而研究表明，Bru在兩種宿主細(xì)胞中的生存卻依賴截然不同的subsets of genes的產(chǎn)生。在自然宿主、人類、以及試驗(yàn)動(dòng)物感染中，由于巨噬細(xì)胞表達(dá)更多的Bru模式識別受體，所以Bru優(yōu)先感染巨噬細(xì)胞［8］。雖然特異性IgG和巨噬細(xì)胞INF－γ的活化促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的殺傷能力，但是強(qiáng)毒菌株仍能抵抗細(xì)胞殺傷作用，甚至在細(xì)胞內(nèi)大量繁殖，削弱巨噬細(xì)胞吞噬功能，使巨噬細(xì)胞的細(xì)胞殺傷作用與抗原提呈功能部分喪失，從而逃避宿主的免疫防御機(jī)制，造成持續(xù)感染。

2．1 布魯氏菌侵染巨噬細(xì)胞作用機(jī)制 Bru經(jīng)常規(guī)吞噬途徑侵入巨噬細(xì)胞后，在最初的4h內(nèi)，80%～90%的細(xì)菌被殺死，得以存活的Bru首先定居于酸性環(huán)境并立即與早期內(nèi)吞小體融合，但卻能抑制與晚期內(nèi)吞小體和溶酶體融合，隨后Bru被轉(zhuǎn)運(yùn)至復(fù)制吞噬體中（replicative phagosome），復(fù)制吞噬體的內(nèi)環(huán)境更有利于布魯氏菌的生存與復(fù)制；對復(fù)制吞噬體的膜成分的研究表明，含有Bru的空泡在不斷地與巨噬細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互作用，表明Bru開始自身復(fù)制增殖［9］。當(dāng)Bru在巨噬細(xì)胞的復(fù)制吞噬體中由對數(shù)生長期發(fā)展到穩(wěn)定階段時(shí)，環(huán)境會(huì)發(fā)生改變，其中包括pH值改變、ROIs的作用。此時(shí)Bru需要產(chǎn)生對環(huán)境改變的持續(xù)的抵抗，HF－Ⅰ是一個(gè)RNA編碼的蛋白質(zhì)，在多種細(xì)菌復(fù)制的穩(wěn)定階段，對細(xì)菌的基因表達(dá)發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。另一方面它能促進(jìn)CydAB的表達(dá)與活化，從而保護(hù)細(xì)菌免遭氧化。另有報(bào)道顯示，在 THP－1細(xì)胞系中，Bru也可在非酸性吞噬小體中生存，可能是Bru抵抗吞噬小體的酸化，從而導(dǎo)致脫酸作用的結(jié)果。另有研究顯示，Bru可通過抑制IFN－γ調(diào)節(jié)的相關(guān)STAT1蛋白與CBP／P300反式作用子的相互作用，從而逃避IFN－γ活化的巨噬細(xì)胞殺菌作用。

Bru光滑型LPS可保護(hù)細(xì)菌免遭補(bǔ)體調(diào)節(jié)的細(xì)胞殺傷作用。在早期階段，Bru通過LPS與巨噬細(xì)胞膜表面的脂筏相互作用，從而侵入宿主細(xì)胞激活機(jī)體的初始免疫應(yīng)答；隨后，LPS抑制含有Bru的吞噬小體進(jìn)一步與溶酶體融合，從而避免被降解。最新研究表明，光滑型LPS對Bru在巨噬細(xì)胞中的長期生存具有免疫調(diào)節(jié)作用，一方面它可以與巨噬細(xì)胞表面的 MHCⅡ 結(jié)合，形成 MHCⅡ－LPS復(fù)合物，此復(fù)合物可干擾巨噬細(xì)胞以 MHCⅡ 的方式提呈抗原，從而削弱巨噬細(xì)胞活化抗原特異性CD4＋T細(xì)胞；另一方面，它可以阻止感染了Bru的巨噬細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)其在宿主細(xì)胞中的生存與復(fù)制。但是巨噬細(xì)胞體外感染粗糙型Bru后，經(jīng)半胱天冬酶－2與NF－κB調(diào)節(jié)，極大的促進(jìn)了巨噬細(xì)胞的程序性死亡，并伴隨著TNF－α及IL－1β等細(xì)胞因子的釋放［10］。Bru外膜蛋白與脂蛋白是誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗Bru免疫應(yīng)答的重要因素，研究表明，熱殺死的Bru脂蛋白Omp16與Omp19與單核細(xì)胞／巨噬細(xì)胞TLR2作用，可激活細(xì)胞釋放IFN－α、IL－6、IL－10與IL－12等促炎因子，并且脂蛋白 Omp19可下調(diào)IFN－γ的釋放，進(jìn)而抑制人類單核細(xì)胞的抗原提呈功能［11］。

2．2 布魯氏菌侵染胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞作用機(jī)制 胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞可通過其表面熱休克蛋白70與Bru結(jié)合，從而啟動(dòng)內(nèi)吞途徑，而且胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞表面IFN－γ受體的表達(dá)，也可促進(jìn)其對Bru的吞噬。懷孕晚期Bru在胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞中生長繁殖，細(xì)菌大量快速的復(fù)制可以破壞胎盤的完整性或感染胎兒，最終導(dǎo)致流產(chǎn)或產(chǎn)下弱仔、帶菌胎兒。目前對感染了Bru的胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞中的環(huán)境變化知之甚少，反芻動(dòng)物胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞感染Bru后可產(chǎn)生大量的赤藻糖醇，此物質(zhì)可刺激細(xì)菌在細(xì)胞中的生長繁殖。

2．3 樹突狀細(xì)胞與布魯氏菌相互作用機(jī)制 DCs是目前所知道的功能最強(qiáng)、能激活初始性T細(xì)胞的專職APCs。它不僅可以通過MHCⅠ、MHCⅡ 類途徑提呈抗原，而且還擁有提呈脂類抗原的CD1分子。DCs攝取抗原主要有兩條途徑，一為巨吞飲作用，即細(xì)胞骨架依賴型的、由膜皺折和囊泡形成的液相內(nèi)吞作用；第二條是由甘露糖受體、TLR等受體介導(dǎo)的內(nèi)吞途徑。

DCs主要表達(dá) TLR2、TLR3和 TLR4，其中TLR2與TLR4已被證明主要識別菌類抗原。研究表明，APCs對G＋／G－菌、結(jié)核分枝桿菌、螺旋菌與支原體表面的脂磷壁酸、肽聚糖與LPS等抗原的識別需要TLR2進(jìn)行信號傳導(dǎo)［12］，而 TLR4不能識別革蘭氏陽性菌及其抗原，但已被公認(rèn)為是LPS的主要信號傳導(dǎo)受體。被CD14與TLR轉(zhuǎn)染后的CHO細(xì)胞系可經(jīng)TLR2與TLR4識別Brucella abortus，但LPS與類脂質(zhì)A只能通過TLR4識別，且從光滑型Bru分離的類脂質(zhì)A更能引起DCs的成熟［13］。對熱殺死的Brucella abortus，TLR2可促進(jìn)機(jī)體分泌TNF，但不依賴于TLR4。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，Bru Btp1蛋白與DCs TLR2受體作用，可抑制 DCs的成熟［14］。Sebgupta Dola發(fā)現(xiàn) Bruspp．基因組編碼的TcpB蛋白與Toll／IL－1有很高的同源性，它的表達(dá)可致磷酸纖維素的降解，阻止MyD88－adapter－like（MAL）信號的形成，有助于Bru逃避天然免疫系統(tǒng)的識別［15］。另有研究表明，Bru通過結(jié)合一個(gè)長鏈脂肪酸渣C28而改變LPS的結(jié)構(gòu)，從而逃避與宿主細(xì)胞TLR4受體結(jié)合。由于Bru鞭毛素蛋白某個(gè)區(qū)域缺失，因此與TLR5結(jié)合的能力較弱。DCs與巨噬細(xì)胞膜表面含有大量的甘露糖受體，據(jù)研究，位于結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁上的 ManLAM（mannose－capped lipoarabinomannan）結(jié)合到甘露糖受體上，可限制吞噬小體與溶酶體融合，從而得以在巨噬細(xì)胞中生存，造成持續(xù)感染［16］。兔熱桿菌在血漿調(diào)理素缺乏的情況下，可競爭性的抑制甘露糖受體與甘露聚糖的活化，從而降低肺膠原凝集素表面活化劑蛋白A的調(diào)理作用，構(gòu)成有利于兔熱桿菌生存的胞內(nèi)微環(huán)境［17］。研究表明，高濃度甘露糖結(jié)合凝集素可競爭性的結(jié)合于單核DCs，從而抑制Bru LPS誘導(dǎo)單核DCs的成熟與TNF－α等細(xì)胞因子的釋放［18］。雖然 VirB操縱子在Bru感染巨噬細(xì)胞過程中發(fā)揮著重要作用，但是對DCs的成熟與DCs誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答沒有作用。Bru侵入DCs后，可依賴其外膜蛋白Omp25抑制TNF－α的分泌，從而進(jìn)一步抑制感染了Bru的DCs的成熟與提呈抗原給初始性T細(xì)胞的功能，并且可抑制IL－12的分泌［19－20］。另有研究證明，Bru脂蛋白Omp19能夠促進(jìn)DCs的成熟與T細(xì)胞向Th1免疫應(yīng)答的發(fā)展［21］。因此，在Bru感染過程中，DCs的活化在刺激與調(diào)節(jié)T細(xì)胞分泌IFN－γ方面發(fā)揮了重要作用。

2．4 巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞與布魯氏菌相互作用機(jī)制 巨噬細(xì)胞是Bru的主要靶細(xì)胞，Bru侵入巨噬細(xì)胞后可通過抑制TNF－α的分泌而抑制巨噬細(xì)胞凋亡，從而可在細(xì)胞內(nèi)生存并大量繁殖，削弱巨噬細(xì)胞吞噬功能，使巨噬細(xì)胞的殺傷作用與抗原提呈功能部分喪失，最終逃避宿主的免疫監(jiān)視；另一方面，巨噬細(xì)胞激活初始T細(xì)胞的能力較弱，也不表達(dá)有抗原提呈功能的CD1分子，故不能有效提呈脂類抗原給NKT細(xì)胞；這可能是導(dǎo)致Bru持續(xù)感染形成的原因。而DCs是目前所知功能最強(qiáng)大、且能激活初始性T（na?ve T cell）細(xì)胞的專職抗原提呈細(xì)胞。DCs的抗原提呈是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程［22］。非淋巴樣組織內(nèi)定居的未成熟DCs，具有強(qiáng)大的抗原攝取功能，是機(jī)體進(jìn)行免疫防御的前哨細(xì)胞。因此在Bru感染過程中，巨噬細(xì)胞與DCs的相互作用機(jī)制成為了近期研究的熱點(diǎn)。

DCs是連接天然免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的橋梁，研究表明，熱殺死的Brucella abortus作用于DCs與巨噬細(xì)胞TLR9受體，一方面刺激DCs分泌IL－12p40，誘導(dǎo)IFN－α與IFN－γ等細(xì)胞因子的釋放，從而促進(jìn)Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答。另一方面，Bru活化的巨噬細(xì)胞可提高 NK細(xì)胞的殺菌活性［23］。脂蛋白Omp16與巨噬細(xì)胞／DCs TLR4受體結(jié)合，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生抗Bru特異性Th1樣細(xì)胞免疫應(yīng)答，而且該蛋白被證明是第一個(gè)不需要佐劑便可啟動(dòng)抗Bru免疫應(yīng)答的蛋白［24］。外膜蛋白Omp25可刺激巨噬細(xì)胞與DCs釋放等量的TNF－α。機(jī)體感染Bru后，MyD88對于DCs的成熟及TNF－α、IL－12的分泌有重要作用，而且IL－12的產(chǎn)生依賴于TLR2受體，但是對于巨噬細(xì)胞，IL－12的分泌卻與TLR2、TLR4受體無關(guān)，TLR9基因敲除小鼠感染Bru后，體內(nèi)含菌量明顯高于正常小鼠，證明TLR9對于清除Bru有重要作用［25］。據(jù)報(bào)道，在體外培養(yǎng)體系中，DCs對 Brucella suis、Brucella abortus與Brucella melitensis表現(xiàn)出更大的易感性［19］，但我們的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞對Brucella suis的吞噬能力要明顯強(qiáng)于DCs，巨噬細(xì)胞體外負(fù)載Bru12h后出現(xiàn)類似于壞死性凋亡的現(xiàn)象，而DCs卻始終保持形態(tài)結(jié)構(gòu)的完整。Cristel Archambaud等研究發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)接種Brucella abortus后，Brucella abortus優(yōu)先感染肺泡巨噬細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞的清除促進(jìn)了DCs向引流淋巴結(jié)的遷移［26］。然而與肺臟接種Bru結(jié)果不同的是，本課題組在證明陰道DCs具有提呈Bru抗原能力的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)陰道巨噬細(xì)胞的清除，不僅沒有使DCs表現(xiàn)更多的遷移，相反，卻出現(xiàn)了DCs不向引流淋巴結(jié)遷移的現(xiàn)象，表明在Bru感染過程中，DCs捕獲Bru并向淋巴結(jié)遷移的過程具有巨噬細(xì)胞依賴性，同時(shí)巨噬細(xì)胞的清除降低了機(jī)體抗Bru的Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答水平［27］。

3 小 結(jié)

Bru含有不同的毒力因子，可降低抗原提呈細(xì)胞的吞噬能力與抗原提呈能力，延緩細(xì)胞成熟，抑制細(xì)胞凋亡，減少相關(guān)細(xì)胞因子的釋放。Bru通過改造細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，從而得以在抗原提呈細(xì)胞（巨噬細(xì)胞與DCs）中生長繁殖。機(jī)體對抗Bru主要以細(xì)胞免疫應(yīng)答為主，主要包括巨噬細(xì)胞、DCs等抗原提呈細(xì)胞及CD4＋與CD8＋T細(xì)胞的活化，其他細(xì)胞如NK細(xì)胞、Vγ9Vδ2T細(xì)胞等也可促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答。Bru感染初期主要以Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答為主，該反應(yīng)對于清除Bru是至關(guān)重要的，但Bru可通過擾亂天然免疫系統(tǒng)的作用從而不同程度的破壞Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答及T細(xì)胞的作用。Bru誘導(dǎo)的Th1免疫應(yīng)答可引起IFN－γ與IL－2等因子的釋放，IFN－γ可激活巨噬細(xì)胞強(qiáng)大的殺菌作用，刺激CD8＋T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用以及誘導(dǎo)感染了Bru的巨噬細(xì)胞凋亡，而且IFN－γ與IL－2促進(jìn)了巨噬細(xì)胞與DCs的抗原提呈及共刺激分子的表達(dá)。作為Bru的宿主細(xì)胞，DCs與巨噬細(xì)胞在抗原提呈及誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答方面具有重要作用，但是由于不同種Bru的免疫原性的不同，其與相關(guān)宿主的關(guān)系及誘導(dǎo)的機(jī)體的免疫應(yīng)答還有待進(jìn)一步研究。

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