王 俐 付文煥 施孝金
(復旦大學附屬華山醫(yī)院藥劑科,上海 200040)
大孔吸附樹脂分離技術(shù)在現(xiàn)代中藥中的適宜性
王 俐 付文煥 施孝金
(復旦大學附屬華山醫(yī)院藥劑科,上海 200040)
目的探討大孔吸附樹脂在中藥現(xiàn)代化研究中的作用,為科學使用大孔樹脂提供參考。方法通過調(diào)查,分析不同型號不同性能的大孔樹脂在中藥分離純化過程中的應用。結(jié)果大孔吸附樹脂分離有一定的局限性,可根據(jù)需要,將多種分離技術(shù)進行有機的結(jié)合,形成最佳分離手段的組合。結(jié)論大孔樹脂質(zhì)量標準有待規(guī)范,使用方法需不斷改進。
大孔樹脂;現(xiàn)代中藥;適宜性
傳統(tǒng)上,中藥是以飲片為組方單元,以煎服的湯劑為主要劑型。近年來,隨著中醫(yī)藥學體系的現(xiàn)代化進程,中藥發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)是多元化的化學組成這一觀點逐漸為學界所認同。伴隨而來的就是跨學科的高新技術(shù)被引入中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)研究中,在此過程中,雖說大量分離純化手段(液液萃取、膜分離、樹脂吸附、超臨界流體萃取、雙水相萃取、超濾等[1])的引入對中藥中的化學成分的研究起到了推動作用,但是由于每一種分離技術(shù)都有其自身的特點,而中藥作為一個復雜體系,也有其自身的復雜性,應如何將這些技術(shù)與中藥制劑有機的結(jié)合起來,形成符合中醫(yī)藥自身特點的分離手段,將是目前中藥現(xiàn)代化過程中的一個重要問題。本文對目前在現(xiàn)代中藥制劑分離純化中應用較多的大孔吸附樹脂技術(shù)進行了分析。
大孔樹脂是一種不溶于酸、堿及各種有機溶劑的有機高分子聚合物,應用大孔樹脂進行分離的技術(shù)是20世紀60年代末發(fā)展起來的繼離子交換樹脂后的分離新技術(shù)之一。大孔樹脂的孔徑與比表面積都比較大,在樹脂內(nèi)部具有三維空間立體孔結(jié)構(gòu),由于具有物理化學穩(wěn)定性高、比表面積大、吸附容量大、選擇性好、吸附速度快、解吸條件溫和、再生處理方便、使用周期長、宜于構(gòu)成閉路循環(huán)、節(jié)省費用等諸多優(yōu)點。
大孔吸收樹脂通常是由聚合單體(苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙腈)和交聯(lián)劑、致孔劑、分散劑等添加劑經(jīng)聚合反應制備而成的,具有三維立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的,直徑在0.3~1.25mm之間的白色球狀顆粒,粒度多在20~60目[2,3]。通常分為非極性、弱極性和中極性,在溶劑中可溶脹,室溫下對稀酸、稀堿穩(wěn)定。在聚合反應過程中,首先生成的高分子鏈溶解在單體與致孔劑組成的混合體系中,隨著高分子鏈的增大而從混合體系中逐步析出,在初期析出的是5~20nm微膠核,之后,微膠核又互相聚集成60~500nm的微球,隨著反應的繼續(xù)進行,微膠核與微膠核及微球與微球都互相連接在一起,而致孔劑則殘留在核與核或微球與微球之間的孔隙中。聚合反應完成后,致孔劑被清除出去,從而形成許多大小、形狀各異、又互相貫通的不規(guī)則孔穴,這些孔穴直徑在100~1000nm之間[4]。
大孔吸附樹脂作為一種固體分離材料,其分離作用正是利用其結(jié)構(gòu)中的不規(guī)則孔穴。一方面這些不規(guī)則孔穴提供了較大的比表面積,擴大了分離體系與分離材料之間的相界面,從而產(chǎn)生較大的范德華引力或氫鍵[5],可以從很低濃度的溶液中吸附有機物,即所謂的吸附性。故在實際應用中,常根據(jù)“相似相吸”的原則來選擇樹脂[6];另一方面大小各異的多孔性結(jié)構(gòu)造成分離體系通過樹脂時,不同分子進入孔穴的能力不同,從而產(chǎn)生移動速率的差異[7],所以大孔吸附樹脂的分離原理是吸附性與篩分性相結(jié)合。分離過程中,分離體系中的有機化合物根據(jù)吸附力的不同及分子量的大小被吸附在樹脂上,再經(jīng)不同的溶劑依次洗脫下來,從而達到分離精制的目的。
大孔吸附樹脂以其多孔結(jié)構(gòu)和選擇性吸附功能在中藥化學成分的提取、分離純化、制劑工藝改革、制劑質(zhì)量分析等方面有了較廣泛的應用。與中藥制劑傳統(tǒng)工藝比較,應用大孔吸附樹脂技術(shù)后,所得的中間提取物體積小、不吸潮、易制成外型美觀的各種劑型,有利于中藥制劑劑型的改進。但由于中藥體系復雜,相關(guān)基礎(chǔ)研究較薄弱,樹脂純化技術(shù)應用到中藥中的時間相對較短等原因,在實際應用中,有關(guān)如何保證經(jīng)過大孔吸附樹脂提純后的中藥體系與原中藥煎煮液的體系的一致性、如何建立樹脂分離技術(shù)的評價體系等問題,目前尚未得到很好的解決。
雖然大孔吸附樹脂的應用已經(jīng)相對比較成熟了,但其基礎(chǔ)研究仍然較薄弱,主要表現(xiàn)在:
據(jù)不完全統(tǒng)計,目前國內(nèi)生產(chǎn)的用于分離、純化中藥提取液的樹脂有D-101 型、DA 201 型、SIP 系列、X-5 型、AB-8 型、GDX104型、LD605 型、LD601 型、CAD-40 型、DM -130 型、R-A 型、CHA-111 型、WLD 型(混合型)、H107型、N KA -9 型等,這些樹脂同國外產(chǎn)的樹脂(美國羅門-哈斯公司的XAD 系列、日本三菱化成工業(yè)株式會社的HP 系列等) 相比,生產(chǎn)廠家和樹脂型號顯得比較混亂。就以目前最常用的D-101 型樹脂來說,供應廠家就有天津樹脂廠、上海試劑廠、天津市試劑廠、天津南開大學化工廠等,缺乏統(tǒng)一的標準,廠家提供的有關(guān)樹脂性能(極性、比表面積、孔徑等)參數(shù)參差不齊,使得樹脂的質(zhì)量難以得到保證,從而直接導致純化效果不理想,因此使用時必須根據(jù)實際情況加以選擇。各方應共同努力規(guī)范樹脂的生產(chǎn)供應市場,統(tǒng)一樹脂的質(zhì)量標準。
由大孔吸附樹脂的合成工藝中可以看出,市售的大孔吸附樹脂一般含有聚合的單體、致孔劑、引發(fā)劑、分散劑等小分子化合物,這些脂溶性雜質(zhì)混入原料藥及制劑中,對人體會產(chǎn)生一定的危害。許多科學研究者未充分考慮大孔吸附樹脂有害物質(zhì)殘留問題,即便有預處理,其處理的時間、處理程度的判斷也含糊不一,預處理結(jié)果缺乏可信的考察指標,尤其是安全性指標。而大孔樹脂有機溶劑殘留物的安全問題仍存在很多爭論,因此國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定對大孔樹脂可能帶來的有機溶劑殘留物進行檢測,對其殘留量加以控制。
目前大孔吸附樹脂尚無統(tǒng)一的藥用標準,也沒有藥用標準的預處理方法。由于大孔樹脂在中藥制劑的研究、生產(chǎn)、檢驗過程中的應用日益增多,建議樹脂生產(chǎn)廠家在允許的情況下提供生產(chǎn)樹脂所用的各種試劑的理化參數(shù)及其相關(guān)的檢測手段,在成品中應加入樹脂殘留物及裂解產(chǎn)物的檢測方法,并制訂合理的限量,同時提供前處理的具體方法,建立處理合格與否的評價指標與方法。在此基礎(chǔ)上,應該考慮建立大孔吸附樹脂的藥用標準,從而為生產(chǎn)和研究中選用合適的樹脂提供參考。
目前,雖說中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不完全清楚,但“多組分、多靶點、多途徑”的中藥整體防治的特點是大家所共識的。根據(jù)中醫(yī)藥的現(xiàn)代研究結(jié)果,至少可以明確中藥是以其中所含的部分成分以相對固定合適比例存在與中藥水煎液或是藥材中,并以此比例進入機體作用于不同層次的靶點,從而達到對整個機體的調(diào)整[12]。而由于大孔吸附樹脂分離特性不僅與樹脂的極性、空間結(jié)構(gòu)(孔徑、比表面積、孔容)等有關(guān),同時也受被分離體系中的分子結(jié)構(gòu)、分子量的影響。所以很難用一種樹脂將中藥中所有有效成分分離出來[13,14]。同樣大孔吸附樹脂對不同成分的吸附選擇亦大不相同,再加上不同成分間的吸附競爭的存在,使得吸附狀況復雜,精制后的中藥體系,有效成分保留率不同,進而會使實際上各藥味間的用量比例產(chǎn)生改變[15],這是目前大孔吸附樹脂分離純化中藥體系所存在的關(guān)鍵性問題。
基于上述大孔吸附樹脂對中藥的等效問題分析,認為目前中藥體系過多的關(guān)注于中藥內(nèi)部的成分而忽視了成分間的關(guān)系,因此如何將中藥中各成分的特性及之間的關(guān)系用一系列表征參數(shù)來描述出來,并將這些表征參數(shù)與療效建立相應的關(guān)系是解決大孔吸附樹脂對中藥等效問題的關(guān)鍵[16]。與西藥相比,中藥的處方可分兩種,一種是形式處方,即中藥飲片,另一種真正意義的處方,即中藥水煎液,是中藥混合分散體系。目前,已有研究人員[17,18]從藥液的pH值、電導率、鹽度、濁度、黏度等參數(shù)來對這個體系描述。但這些參數(shù)與藥效之間的關(guān)系以及這些參數(shù)能否較完全的描述中藥體系的特征,目前尚未說明。若中藥混合分散體系能夠得到完全的描述,就可從大孔吸附樹脂精制前后的中藥混合分散體系的表征參數(shù)的變化上來直接判斷出精制工藝的合理,并可根據(jù)需要,將多種分離技術(shù)進行有機的結(jié)合,形成最優(yōu)分離的組合篩選手段[19,20]。
將一種新的分離純化技術(shù)引入到現(xiàn)代中藥研究中,首先要結(jié)合中藥體系自身的特點,建立適合現(xiàn)代中藥的大孔吸附樹脂分離純化技術(shù),而不應不加選擇的直接應用于中藥。目前,雖說大孔吸附樹脂分離純化技術(shù)在中藥化學成分分離中有了較為廣泛的應用,但其應用于精制純化中藥復方才剛剛起步,尚需要逐漸加強各項基礎(chǔ)研究和應用研究,以促進該技術(shù)在精制復方中藥領(lǐng)域中的應用,從而推動中藥現(xiàn)代化研究的發(fā)展。
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The Suitability of the Separation of Macroporous Resin in the Application of the Modern Traditional Chinese Medicine
WANG Li, FU Wen-huan, SHI Xiao-jin
(Department of Pharmacy, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)
ObjectiveTo discuss the role of macroporous resins plays in research of the modernization of the Traditional Chinese Medicine (TCM) and to provide references for the scienti fi c use of the macroporous resin.MethodsBy investigation, different types of different performance of macroporous resin and application in the separation and puri fi cation process of the modern TCM were analyzed.ResultsUsing of macroporous resin separation has some limitations, as needed, organic combinations were made of a variety of isolation techniques were to full fi l the optimal combination of separation means.Conclusions Quality standards were need to be regularized and separation techniques of macroporous resin to be improved.
Macroporous resin; The modern Traditional Chinese Medicine; Suitability
R28
B
1671-8194(2012)06-0034-02