劉 凱 田培超 王懷立 羅 強(qiáng) 王 越 禚志紅△ 謝新生

1996年Hinchey等［1］首次報(bào)道15例“可逆性大腦后部白質(zhì)腦病綜合征”。隨著近些年MRI在臨床中廣泛應(yīng)用，相關(guān)病例報(bào)道逐年增多，然而兒童患者少見，異基因造血干細(xì)胞移植后并發(fā)RPLS的兒童病例更為罕見。在臨床中，因起病急驟，癥狀較重，多易誤診。若及時(shí)診治，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和影像學(xué)改變能完全恢復(fù)，不留后遺癥；否則可造成大腦永久性損傷。本文報(bào)道1例兒童異基因造血干細(xì)胞移植后并發(fā)RPLS，對(duì)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料及治療結(jié)果進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，男，5歲，2010年6月發(fā)現(xiàn)脾臟腫大，至我院行骨髓細(xì)胞學(xué)及BCR／ABL基因檢查，確診為“慢性粒細(xì)胞白血?。云凇?。應(yīng)用羥基脲及DA方案治療，效差。于2011－09－19再次至我院擬行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)，術(shù)前父子配型顯示3個(gè)位點(diǎn)相合，并確定父親為供者。入院檢查：體溫36.5 ℃，心率88次／min，呼吸22次／min，血壓120／80 mmHg。無貧血貌，全身皮膚黏膜無皮疹，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏。心肺無異常。肝臟肋緣下可觸及，脾臟肋緣下約1cm。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)、肝功、腎功、電解質(zhì)均正常。于9月19日至9月26日按Bu／Cy＋ATG方案進(jìn)行預(yù)處理，患兒生命體征穩(wěn)定。9月29日患兒行HLA單倍體相合異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)，移植過程順利，且達(dá)到植活標(biāo)準(zhǔn)。于9月30日患兒開始應(yīng)用甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素預(yù)防移植物抗宿主病（GVHD）。10月7日，患兒出現(xiàn)皮疹，因不排除GVHD的可能，靜滴甲強(qiáng)龍20mg／d。至10月20日患兒血壓140／95 mmHg，將靜點(diǎn)甲強(qiáng)龍改為口服強(qiáng)的松20mg／d。10月22日患兒突然出現(xiàn)惡心、嘔吐、意識(shí)障礙、抽搐等癥狀，緊急給予吸氧、應(yīng)用心電監(jiān)護(hù)，測體溫36.7℃，心率130次／min，呼吸23次／min，血壓135／88mmHg，雙側(cè)瞳孔不等大，對(duì)光反射遲鈍，心肺聽診無異常，肝臟肋緣下3cm可觸及，脾臟肋緣下2cm可觸及，腦膜刺激征及病理征陰性。隨后心率逐漸上升至170～180次／min。查心電圖示竇性心動(dòng)過速，考慮“高血壓腦病”。停用激素、環(huán)孢霉素，給予“甘露醇、呋塞米、地西泮”等藥物治療，當(dāng)日患兒血壓降至正常并維持在90～100／70～80mmHg，心率恢復(fù)正常。10月23日查頭顱MRI示雙側(cè)頂后區(qū)皮層、左側(cè)頂葉側(cè)腦室旁髓質(zhì)片狀長T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列呈稍高信號(hào)，DWI序列彌散未見受限。重新診斷為“可逆性白質(zhì)腦病綜合征；造血干細(xì)胞移植術(shù)后”。繼續(xù)應(yīng)用“甘露醇、呋塞米”治療1周，患兒精神好轉(zhuǎn)，意識(shí)正常，惡心、嘔吐、抽搐等癥狀消失。發(fā)病第9天復(fù)查頭顱MRI正常。

2 討論

可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS）是一種由多種病因引起以神經(jīng)系統(tǒng)受損相對(duì)良性的神經(jīng)影像學(xué)綜合征，兒童患者少見。據(jù)我們所知，國內(nèi)少有關(guān)兒童慢粒行異基因造血干細(xì)胞移植后并發(fā)RPLS的病例報(bào)道。

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制 異基因造血干細(xì)胞移植導(dǎo)致RPLS主要與預(yù)處理方案中大劑量放化療、免疫抑制劑應(yīng)用、感染與抗感染治療、移植后排斥反應(yīng)導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)［2－4］。其發(fā)病機(jī)制不明確，可能為免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物，尤其是環(huán)孢霉素和他克莫司，除直接造成高血壓或間接致腎功能障礙而升高血壓外，還能造成低鎂血癥，抑制鈣離子，使腦血管痙攣［5］，使內(nèi)皮細(xì)胞受損。由于內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接、基底膜及腦血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成血腦屏障，而內(nèi)皮細(xì)胞是構(gòu)成血腦屏障主要功能的單位，一旦內(nèi)皮細(xì)胞受損，不僅導(dǎo)致腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙，還致使血腦屏障破壞，尤其高血壓情況下，基底膜及膠質(zhì)細(xì)胞無法阻止液體從開放的緊密連接處滲出，且液體還可通過胞飲作用穿過內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)滲到腦實(shí)質(zhì)，造成血管源性腦水腫［6－7］，導(dǎo)致RPLS。但此種反應(yīng)與他克莫司、環(huán)孢霉素血藥濃度關(guān)系不大［8］。激素聯(lián)合免疫抑制劑治療時(shí)，雖有良好的協(xié)同免疫抑制作用，但有發(fā)生激素相關(guān)性高血壓的危險(xiǎn)［9］。當(dāng)血壓突然升高并超過腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)上限時(shí)，由于腦血流過度灌注，使動(dòng)脈血管被動(dòng)擴(kuò)張導(dǎo)致血管受損，局部細(xì)小動(dòng)脈收縮和擴(kuò)張，毛細(xì)血管床受到損傷，內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接開放，通透性增高，血漿成分滲入腦實(shí)質(zhì)，發(fā)生血管源性水腫［6，10－12］，也可導(dǎo)致RPLS。

本例患兒在應(yīng)用激素治療前經(jīng)過預(yù)處理階段及應(yīng)用環(huán)孢霉素等藥物治療，但是血壓及腎功能正常，未發(fā)生RPLS，為何應(yīng)用激素后卻出現(xiàn)RPLS的典型癥狀與影像學(xué)改變，并伴有血壓急劇升高。我們推測內(nèi)皮細(xì)胞損傷可能不足以引發(fā)RPLS，而激素誘發(fā)的血壓急劇升高是RPLS發(fā)生的關(guān)鍵。但P.de Laat等［13］報(bào)道7例RPLS中3例應(yīng)用激素，而其中2例血壓正常；尹綺琪等［9］報(bào)道的5例RPLS中有4例應(yīng)用激素且血壓升高，1例未應(yīng)用激素而血壓也升高；Birol Baytan等［3］報(bào)道的4例RPLS中，有1例未應(yīng)用激素卻出現(xiàn)血壓升高。既往文獻(xiàn)中也有患兒血壓正常卻出現(xiàn)RPLS的報(bào)道。因此高血壓是RPLS的誘因還是結(jié)果仍未可知。

2.2 診斷及鑒別診斷 RPLS突出表現(xiàn)為在原有疾病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙、癲發(fā)作、皮質(zhì)盲或其他視覺異常等，并伴或不伴血壓急劇升高。主要累及頂枕葉，額葉、顳葉、小腦、腦干、基底節(jié)、大腦皮質(zhì)、胼胝體壓部等也可受累［14－15］。MRI顯示T2像呈高信號(hào)，DWI呈低信號(hào)或等信號(hào)，ADC呈高信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列一般呈高信號(hào)［11－12，15］。經(jīng)積極治療，臨床癥狀及影像學(xué)改變?cè)诙唐趦?nèi)可以完全恢復(fù)。因此臨床醫(yī)師往往將其良性臨床過程、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及典型的神經(jīng)影像學(xué)改變及變化作為診斷依據(jù)。然而相對(duì)非特異性的臨床癥狀而言，CT／MRI等影像學(xué)則是診斷的主要依據(jù)，尤其MRI是診斷RPLS的最有價(jià)值的手段。

根據(jù)RPLS發(fā)生機(jī)制不難看出，本病的實(shí)質(zhì)是多種原因造成血腦屏障破壞，導(dǎo)致液體廣泛彌散于腦白質(zhì)，出現(xiàn)血管源性腦水腫，使腦組織細(xì)胞外自由水增多且無明顯彌散受限。因此病灶處呈長T2（即T2像高信號(hào)）。彌散加權(quán)成像（diffusion－weighted imaging，DWI）是一種用于觀察水分子的彌散過程，提供水分子凈移動(dòng)的定性信息的特殊T2加權(quán)像，水分子彌散正常時(shí)呈等信號(hào)，彌散受限時(shí)呈高信號(hào)；表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）表示組織水腫的彌散能力，其值的大小反映水分子移動(dòng)的自由度。因此DWI序列呈低信號(hào)，ADC圖像呈高信號(hào)。由于在T2加權(quán)像中，腦脊液（自由水）也呈高信號(hào)，易與病灶相混淆，需要用到流體衰減轉(zhuǎn)換復(fù)原序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）抑制周圍腦脊液信號(hào)，使病灶區(qū)域顯影更清晰。在FLAIR序列中，病灶一般呈高信號(hào)。

本例患兒在異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑的過程中突然出現(xiàn)血壓升高及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，頭顱MRI示雙側(cè)頂后區(qū)皮層、左側(cè)頂葉側(cè)腦室旁髓質(zhì)片狀長T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列呈稍高信號(hào)，DWI序列彌散未見受限。經(jīng)停用甲基強(qiáng)的松龍、降血壓、降顱壓等對(duì)癥治療，臨床癥狀消失，影像學(xué)改變也在9d內(nèi)恢復(fù)正常。由于該患兒的病因、臨床癥狀、影像學(xué)改變及可逆性的良性過程不僅均符合RPLS的特點(diǎn)，且與既往文獻(xiàn)報(bào)道相一致，因此RPLS診斷明確。

由于異基因造血干細(xì)胞移植后可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–entral nervous system leukemia，CNSL），常表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視覺障礙、抽搐、昏迷等，與RPLS表現(xiàn)相似。但是CNSL的CT表現(xiàn)一般為腦池、腦溝消失，增強(qiáng)掃描顯示腦池腦溝明顯強(qiáng)化。且因軟腦膜彌漫浸潤，腦脊液吸收障礙，可出現(xiàn)交通性腦積水，CT顯示腦室系統(tǒng)對(duì)稱性擴(kuò)大。MRI則顯示T1像呈等信號(hào)或稍高信號(hào)，T2像呈稍低信號(hào)，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化。而本例患兒的MRI與上述特點(diǎn)不符，且未經(jīng)鞘注化療藥物治療，臨床癥狀及MRI改變?cè)诙唐趦?nèi)恢復(fù)正常。因此診斷為RPLS，排除CNSL。

2.3 治療 RPLS的治療尚無有效手段，許多學(xué)者認(rèn)為除停用可疑的藥物外，積極降血壓及抗癲治療是關(guān)鍵。

RPLS強(qiáng)調(diào)在4～6h內(nèi)將血壓逐步降至正常，同時(shí)監(jiān)測血壓水平。但在第1小時(shí)內(nèi)平均動(dòng)脈壓下降不應(yīng)超過25%，否則過快降壓導(dǎo)致腦灌注不足加重腦損傷［16］。常用的推薦藥物有拉貝洛爾、心痛定、尼莫地平、硝普鈉等。尼莫地平是鈣離子拮抗劑，具有解除血管痙攣，保護(hù)神經(jīng)作用而推薦使用。而常用降壓藥硝酸甘油可加重?cái)U(kuò)張腦血管而加重病情，因此慎用。

綜上所述，RPLS的臨床表現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，影像學(xué)檢查是診斷本病的主要依據(jù)，且MRI是確診本病最有價(jià)值的方法。積極停用可疑藥物、降血壓、降顱壓、鎮(zhèn)靜等對(duì)癥治療，臨床癥狀及影像學(xué)改變可短期內(nèi)恢復(fù)正常。

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