王 巍綜述， 馮加純審校

二十世紀(jì)70年代末和80年代初，人們?cè)谛呐K竇房結(jié)細(xì)胞和神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)稱(chēng)為超極化激活的環(huán)核苷酸門(mén)控的陽(yáng)離子通道(hyper polarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel，HCN)，該通道是一類(lèi)有孔陽(yáng)離子通道，激活可產(chǎn)生Ih電流(hyper polarization-activated current)，所以本質(zhì)上HCN也代表著Ih電流。HCN通道的激活依賴(lài)于膜的超級(jí)化，對(duì)Na+、K+具有通透性，受細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophos phate，cAMP)的易化調(diào)節(jié)并能被細(xì)胞外銫離子(Cs+)阻斷。HCN通道主要表達(dá)于心臟和神經(jīng)系統(tǒng)，控制著起搏細(xì)胞的節(jié)律性活動(dòng)和神經(jīng)元自發(fā)放電活動(dòng)，并廣泛參與穩(wěn)定細(xì)胞膜電位、心臟和神經(jīng)節(jié)律調(diào)節(jié)、樹(shù)突整合以及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放等生理功能。本文主要就HCN通道的基本結(jié)構(gòu)、生理特性、在神經(jīng)系統(tǒng)中的分布及與慢性腦缺血、癲癇、神經(jīng)病理性疼痛之間的關(guān)系作以綜述。

1 HCN的概述

該通道的分子結(jié)構(gòu)與其他有孔陽(yáng)離子通道類(lèi)似，但是卻具有在膜超級(jí)化時(shí)被激活、對(duì)Na+、K+具有通透性、受細(xì)胞內(nèi)cAMP的易化調(diào)節(jié)并被細(xì)胞外Cs+阻斷等獨(dú)特的生理特性。此外，HCN還受到多種蛋白及小分子物質(zhì)的調(diào)節(jié)。

1.1 HCN的基本結(jié)構(gòu) 迄今為止，人們發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物中共存在4種HCN通道亞型(HCN1～HCN4)，每個(gè)亞型均由4個(gè)亞基構(gòu)成的同源四聚體組成，而每個(gè)亞基又由3個(gè)重要的結(jié)構(gòu)模塊組成:(1)跨膜的核心區(qū):由6個(gè)跨膜α螺旋片段(S1～S6)組成，其中S4(帶正電荷的電壓感受器)和P區(qū)(S5-S6之間的片段，離子通過(guò)孔)是該模塊中的重要功能區(qū);(2)COOH末端:包括cAMP結(jié)合區(qū)(cyclic nucleotide banding domain，CNBD)和C-linker(連接跨膜結(jié)構(gòu)與CNBD的氨基酸片段)，CNBD不僅調(diào)節(jié)HCN活化過(guò)程，而且調(diào)控HCN在細(xì)胞膜上的表達(dá)［1］。這2個(gè)區(qū)域調(diào)節(jié)cAMP與通道的結(jié)合過(guò)程，在序列上高度保守，HCN活化時(shí)核心區(qū)和CNBD均發(fā)生別構(gòu)調(diào)節(jié);(3)NH2末端下游變異性較大，一致性低。

1.2 HCN的生理特性 HCN的結(jié)構(gòu)決定其生理特性，主要有以下特點(diǎn):(1)細(xì)胞膜超極化時(shí)被激活。幾乎所有的電壓門(mén)控通道都是在膜電位去極化時(shí)激活，而HCN的激活則依賴(lài)于細(xì)胞膜的超極化。HCN的激活電位為一50～70mV，接近大多數(shù)細(xì)胞的靜息電位，HCN在此電位水平部分激活;當(dāng)膜超極化至-100mV時(shí)，通道可被完全激活。(2)對(duì)Na+、K+均具有通透性。在靜息狀態(tài)下部分活化的HCN，允許大量Na+內(nèi)流、少量K+外流，從而形成一個(gè)凈內(nèi)向電流，當(dāng)膜電位去極化達(dá)到動(dòng)作電位閾值時(shí)，即形成動(dòng)作電位。(3)可被細(xì)胞外Cs+阻斷。Cs+是非選擇性HCN通道阻滯劑，較低濃度時(shí)幾乎可將HCN通道完全阻滯，同時(shí)還可阻斷其它K+通道。此外，人們又發(fā)現(xiàn)一些能特異性阻斷HCN通道的有機(jī)復(fù)合物，包括 ZD7288、UL·FS49、DK-AH 268、S-16257、EC18和 MEL57A，其中，EC18和 MEL57A分別是HCN1和HCN4的特異阻滯劑［2］，ZD7288是常用的工具藥。(4)受胞內(nèi)的cAMP易化調(diào)節(jié)。cAMP與CNBD結(jié)合后，通道開(kāi)放速度加快。多種神經(jīng)遞質(zhì)可改變cAMP水平進(jìn)而調(diào)控HCN通道，如去甲腎上腺素(NA)、5一羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿(ACh)、前列腺素(PGE2)等［3］;HCN 通道除受胞內(nèi)cAMP的調(diào)節(jié)外，還受到一些蛋白及細(xì)胞內(nèi)外小分子物質(zhì)的調(diào)節(jié)，這些物質(zhì)包括酸性脂質(zhì)、質(zhì)子、氯離子、Src激酶介導(dǎo)的酪氨酸激酶磷酸化、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38-mitogen activated protein kinase，p38-MAPK)及跨膜和細(xì)胞基質(zhì)蛋白等。其中酸性脂質(zhì)PIP2、H+、p38-MAPK、神經(jīng)支架蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮了顯著的調(diào)節(jié)作用［4］，它們通過(guò)調(diào)控HCN通道在神經(jīng)元上的表達(dá)及細(xì)胞特定區(qū)域的分布，最終影響神經(jīng)元興奮性和放電頻率。明確HCN的分子結(jié)構(gòu)、功能及調(diào)節(jié)機(jī)制，在闡明其生理功能中尤為重要。

1.3 HCN在神經(jīng)系統(tǒng)中的分布 HCN具有一定的組織和細(xì)胞特異性，主要集中于心臟和神經(jīng)系統(tǒng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，HCN 4種亞型分布各不相同，(1)HCN1在新皮層、海馬、小腦皮層、腦干及脊髓均有表達(dá)，在大腦皮質(zhì)第V層錐體神經(jīng)元高度表達(dá)，而在皮質(zhì)其它層沒(méi)有表達(dá);(2)HCN2數(shù)量多、分布廣、幾乎表達(dá)于整個(gè)腦組織，其中以丘腦和腦干神經(jīng)核表達(dá)最多;(3)HCN3表達(dá)微弱，僅在嗅球和下丘腦核少許表達(dá);(4)HCN4在神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)較少，僅在一些區(qū)域低度表達(dá)，如內(nèi)側(cè)韁核、丘腦、嗅球僧帽細(xì)胞層和基底神經(jīng)節(jié)［5］;脊髓上也有少許表達(dá)。在周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)背根神經(jīng)節(jié)中，HCN1 表達(dá)最為豐富，依次是 HCN2、HCN3 和 HCN4［6］。這一分布特點(diǎn)與其功能密切相關(guān)。

3 HCN與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系

HCN在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)并發(fā)揮重要的神經(jīng)生理功能。人們發(fā)現(xiàn)，HCN與慢性腦缺血、癲癇和神經(jīng)病理性疼痛密切相關(guān)。

3.1 HCN與慢性腦缺血的關(guān)系

3.1.1 海馬與學(xué)習(xí)記憶 海馬是學(xué)習(xí)記憶形成的重要組織，相關(guān)電生理研究表明:記憶形成機(jī)制是內(nèi)嗅皮層(entorhinal cortex，EC)Ⅱ/Ⅲ層接受皮層的輸入信息，經(jīng)前穿質(zhì)纖維(perforant path，pp)→海馬齒狀回顆粒細(xì)胞;顆粒細(xì)胞發(fā)出的苔狀纖維(mossyfiber)→CA3錐體細(xì)胞;CA3錐體細(xì)胞發(fā)出的Schaffer側(cè)支→CA1錐體細(xì)胞上可記錄長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)。可見(jiàn)海馬CA1區(qū)是記憶形成及儲(chǔ)存的重要功能區(qū)域。目前普遍認(rèn)為海馬受損是學(xué)習(xí)記憶形成障礙的主要原因之一，對(duì)認(rèn)知障礙的研究主要集中于對(duì)海馬的研究，尤其是CA1區(qū)的研究。研究證實(shí)4種HCN亞型中，HCN1在海馬CA1區(qū)高度表達(dá)，將大鼠HCN1敲除后多種形式的學(xué)習(xí)記憶受損。研究表明，HCN1控制ECⅡ?qū)泳W(wǎng)狀細(xì)胞靜息和活化狀態(tài)的整合過(guò)程及特性影響學(xué)習(xí)與記憶［7］，并且HCN1敲除大鼠海馬CA1區(qū)的范圍及穩(wěn)定性均增加，突觸整合、LTP和網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)均明顯增強(qiáng)，空間學(xué)習(xí)記憶能力也顯著提高，機(jī)制可能與EC輸入CA1區(qū)的信息增多有關(guān)［8］。以上研究結(jié)果提示學(xué)習(xí)記憶形成依賴(lài)于海馬，并且在海馬高度表達(dá)的HCN1與學(xué)習(xí)記憶存在必然的聯(lián)系。

3.1.2 HCN與學(xué)習(xí)記憶 HCN在神經(jīng)系統(tǒng)中參與調(diào)節(jié)和控制長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)、樹(shù)突整合、學(xué)習(xí)記憶、運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)等功能，而這些神經(jīng)生理功能又與學(xué)習(xí)記憶形成密切相關(guān)。LTP和LTD是學(xué)習(xí)和記憶形成的基本機(jī)制，是突觸可塑性的功能性指標(biāo)之一，抑制其功能可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶形成障礙。Tsay D等［9］證明HCN1敲除鼠空間學(xué)習(xí)記憶功能較正常鼠明顯增強(qiáng)，海馬LTP和樹(shù)突興奮性明顯提高。還有研究表明HCN1敲除的大鼠可使海馬CA1區(qū)的LTD較野生鼠明顯增強(qiáng)，應(yīng)用ZD7288阻滯野生鼠的HCN后，也可得到相似的結(jié)果［10］。提示HCN1與空間學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān)，可能的機(jī)制是HCN1抑制海馬LTP和LTD有關(guān)，從而影響空間學(xué)習(xí)和記憶的形成。HCN除與空間學(xué)習(xí)記憶相關(guān)，Nolan MF等［11］還發(fā)現(xiàn)HCN1基因敲除鼠學(xué)習(xí)記憶能力增強(qiáng)的同時(shí)對(duì)于復(fù)雜和重復(fù)動(dòng)作的學(xué)習(xí)能力明顯下降。提示HCN與復(fù)雜運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)呈正相關(guān)。此外，在學(xué)習(xí)和記憶形成過(guò)程中，對(duì)信息接受及處理需準(zhǔn)確無(wú)誤，突觸傳遞及樹(shù)突整合功能確保了信息傳遞及處理的精確性。樹(shù)突整合是樹(shù)突可將多個(gè)不同時(shí)間、不同部位到達(dá)突觸的EPSPs進(jìn)行整合，從而將整合后的電信號(hào)傳至胞體，產(chǎn)生動(dòng)作電位，最終完成信息傳遞。在這一過(guò)程中，只有遠(yuǎn)端和近端的EPSPs同時(shí)到達(dá)胞體，才能保證信號(hào)傳遞無(wú)誤。HCN可以加快EPSPs的產(chǎn)生和消滅，HCN在神經(jīng)元樹(shù)突上呈梯度分布(遠(yuǎn)端多、近端少)，遠(yuǎn)端的EPSPs傳遞時(shí)程變短，這樣遠(yuǎn)端與近端的電信號(hào)同時(shí)到達(dá)胞體［12］，表明HCN可通過(guò)使樹(shù)突近端和遠(yuǎn)端攜帶相同的信息，從而提高神經(jīng)元處理信息的能力，參與神經(jīng)元樹(shù)突整合過(guò)程。但Angelo等人［13］認(rèn)為，樹(shù)突整合功能并非取決于HCN分布特點(diǎn)，而是由HCN的總量決定。總之，HCN1表達(dá)改變，可引起信息傳遞及處理能力受損，最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)及記憶形成障礙。

3.1.3 HCN與慢性腦缺血 慢性腦缺血是各種原因引發(fā)的長(zhǎng)期慢性腦血流灌注不足導(dǎo)致的以持久或進(jìn)展性認(rèn)知功能障礙為主要特點(diǎn)的一組疾病。而認(rèn)知障礙最主要的特點(diǎn)是學(xué)習(xí)及記憶能力下降，在神經(jīng)科學(xué)研究中通常將空間學(xué)習(xí)記憶能力下降程度作為評(píng)價(jià)認(rèn)知障礙程度的指標(biāo)。腦組織的不同部位對(duì)缺血的耐受性不一樣，具有組織和細(xì)胞特異性。海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞對(duì)缺血缺氧特別敏感，稱(chēng)為選擇性缺血易損細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀(guān)察表明腦缺血引起海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞的丟失，可使空間記憶形成發(fā)生困難。由于HCN1在海馬高度表達(dá)并參與各種形式學(xué)習(xí)記憶的形成，人們猜想是否HCN1表達(dá)改變是否與慢性腦缺血導(dǎo)致認(rèn)知障礙有關(guān)。喻欣等人［14］應(yīng)用行為學(xué)研究，觀(guān)察到小鼠連續(xù)反復(fù)多次缺氧后，可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能減退，同時(shí)采用原位雜交方法發(fā)現(xiàn)小鼠海馬HCN1 mRNA表達(dá)下降;研究發(fā)現(xiàn)CsCl可以抑制海馬谷氨酸的釋放，反復(fù)多次給予小鼠CsCl后，亦出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶下降。提示學(xué)習(xí)記憶功能可能與HCN通道調(diào)節(jié)海馬氨基酸遞質(zhì)釋放有關(guān)。Li等人［15］研究發(fā)現(xiàn)慢性腦缺血大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶功能明顯下降，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)減弱，同時(shí)采用原位雜交和RT-PCR技術(shù)均檢測(cè)到海馬CA1區(qū)和皮層HCN1 mRNA明顯減少。一系列的證據(jù)表明HCN與慢性腦缺血導(dǎo)致的認(rèn)知障礙密切相關(guān)，但其具體機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

3.2 HCN與癲癇 癲癇是由腦部神經(jīng)元自發(fā)高度同步化異常放電導(dǎo)致的一種慢性神經(jīng)疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、威脅人類(lèi)健康。癲癇發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，迄今尚未完全明確，目前認(rèn)為離子通道變異是引起神經(jīng)元自發(fā)放電與癲癇發(fā)生的主要原因之一。HCN是控制神經(jīng)元自發(fā)放電的重要通道，人們推測(cè)HCN表達(dá)異?？赡軐?dǎo)致癲癇發(fā)作。許多抗癲癇藥物，如拉莫三嗪、加巴噴丁、乙酰唑胺和乙琥胺等可直接或間接作用于HCN通道，從而達(dá)到抗癲癇的效果，提示二者之間存在某種必然聯(lián)系。

近期Jung S等人研究發(fā)現(xiàn)［16］，癲癇持續(xù)狀態(tài)后，海馬錐體神經(jīng)元中HCN mRNA、蛋白表達(dá)均迅速下降。這一結(jié)果在臨床中也得到印證，臨床癥狀嚴(yán)重的顳葉癲癇或額葉癲癇患者的新皮層Ih電流明顯減少［17］。既然癲癇后會(huì)導(dǎo)致HCN表達(dá)發(fā)生改變，那么HCN缺失是否會(huì)導(dǎo)致癲癇?對(duì)基因鼠的研究證實(shí)了這一假設(shè)。研究發(fā)現(xiàn)，HCN2基因敲除鼠可自發(fā)出現(xiàn)失神發(fā)作，其丘腦皮層和丘腦接替神經(jīng)元Ih幾乎完全缺失，殘留的Ih激活緩慢并處于超級(jí)化水平，因此更容易發(fā)生自發(fā)放電，導(dǎo)致典型棘波放電。應(yīng)用紅藻氨酸和毛果蕓香堿誘發(fā)大鼠發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)，HCN1敲除鼠癲癇發(fā)作的潛伏期較正常大鼠明顯縮短，并且相對(duì)較低的劑量既可誘發(fā)基因鼠癲癇發(fā)作［18～20］。Wierschke 等［21］運(yùn)用單細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，記錄取自96例顳葉癲癇和32例額葉癲癇患者手術(shù)切除腦組織的第Ⅱ或Ⅲ層神經(jīng)元細(xì)胞的Ih電流，發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇及發(fā)作頻率高的患者，平均電流密度小，提示額顳葉癲癇患者皮質(zhì)神經(jīng)元HCN1缺損，神經(jīng)元興奮性增加，可能誘發(fā)癲癇發(fā)作。綜上，HCN通道缺乏，癲癇易感性增高，究竟是HCN表達(dá)改變異常導(dǎo)致癲癇，還是癲癇致使HCN發(fā)生代償性改變，還有待進(jìn)一步闡明。

3.3 HCN與神經(jīng)病理性疼痛 神經(jīng)病理性疼痛是以自發(fā)性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)超敏為特征的一類(lèi)神經(jīng)疾病，其致病因素可能包括創(chuàng)傷、病毒感染、代謝性疾病、血管疾病和自身免疫病等。目前沒(méi)有有效的治療方法。目前認(rèn)為損傷神經(jīng)元異常自發(fā)放電是該疾病的電生理特點(diǎn)，大量研究證明HCN介導(dǎo)的神經(jīng)元異位放電是導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生的重要原因之一［22］。Takasu K［23］等人將小鼠坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎制作神經(jīng)病理性疼痛模型，隨后給予腹腔和鞘內(nèi)注射ZD7288，模型鼠對(duì)熱和機(jī)械刺激的敏感性顯著降低。給予其它神經(jīng)病理性疼痛的模型疼痛部位局部注射ZD7288可達(dá)到顯著的鎮(zhèn)痛效果。此外，Yeon KY等人應(yīng)用丁子香酚阻滯三叉神經(jīng)的Ih電流，可有效消除眶下神經(jīng)損傷和三叉神經(jīng)痛引發(fā)的觸摸痛［24］。人們發(fā)現(xiàn)HCN2通道在脊髓背側(cè)角第Ⅰ-Ⅱ?qū)幼蛋逯斜磉_(dá)，Papp I等人給大鼠一側(cè)后爪注入CFA，誘發(fā)大鼠一側(cè)后爪發(fā)生炎癥反應(yīng)誘發(fā)疼痛，隨后通過(guò)免疫標(biāo)記法檢測(cè)到脊髓背側(cè)角第Ⅰ-Ⅱ?qū)幼蛋錒CN2明顯增多［25］。提示HCN2亦參與慢性炎癥性神經(jīng)疼痛。進(jìn)一步研究將HCN2敲除鼠的神經(jīng)人為損傷后，則不發(fā)生神經(jīng)痛［26］。由此推斷可能是因?yàn)镠CN2驅(qū)動(dòng)動(dòng)作電位發(fā)放而引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。這一系列研究表明，HCN/Ih電流參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。

4 小結(jié)與展望

盡管HCN通道在上個(gè)世紀(jì)后期才被發(fā)現(xiàn)，但是由于它在心臟及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮著重要的生理功能，在發(fā)現(xiàn)該通道的幾十年里，人們便明確HCN的結(jié)構(gòu)、特性、調(diào)節(jié)機(jī)制、表達(dá)及功能等，并成功將其克隆。HCN在腦中分布廣泛并參與多種神經(jīng)生理功能，其表達(dá)、分布和功能異常與慢性腦缺血、癲癇、神經(jīng)病理性疼痛、等神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在一定關(guān)系。所以對(duì)HCN深入而細(xì)致的研究，為HCN如何參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過(guò)程提供理論依據(jù)，并能進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)與該通道有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并為這些疾病的預(yù)防及治療提供新的藥物靶點(diǎn)。

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