劉婧煜， 金 善， 曹秉振

白塞病(Behcet disease，BD)是一原因未明的以細(xì)小血管炎為病理基礎(chǔ)的慢性進(jìn)行性、復(fù)發(fā)性、多系統(tǒng)損害疾病，以口腔潰瘍、外陰潰瘍、眼炎及皮膚損害為臨床特征，還可侵犯神經(jīng)、皮膚、關(guān)節(jié)、呼吸、循環(huán)及消化等多個系統(tǒng)，病情呈反復(fù)發(fā)作和緩解的交替過程。在典型BD的基礎(chǔ)上出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害時可做出神經(jīng)白塞病(neuro-Behcet disease，NBD)的診斷。本研究對18例NBD患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、MRI表現(xiàn)及病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行了回顧性分析，期望對臨床深入了解NBD有所幫助。

1 對象與方法

1.1 觀察對象 18例NBD患者為2008年1月～2011年12月作者醫(yī)院住院患者，男13例，女5例，年齡10～76歲。均符合國際白塞病討論會1989年修訂白塞病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，且出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)，發(fā)病年齡6～71歲，平均35歲，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變患者13例、視神經(jīng)病變2例、單純周圍神經(jīng)病變3例。

1.2 方法 收集18例NBD的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查(常規(guī)化驗檢查、ENA抗體、紅細(xì)胞沉降率和CSF檢查)、電生理、MRI表現(xiàn)及組織病理學(xué)檢查結(jié)果等資料，分析研究NBD的特征和病理改變。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 18例患者BD病程2～24年平均病程為9年。神經(jīng)系統(tǒng)病變出現(xiàn)在BD基本癥狀出現(xiàn)后的時間為1～6年，平均2.5年。入院時NBD病程為1.6年～23年，平均病程為11年。其中1例6歲的患者首次發(fā)病既表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。所有患者均有復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，生殖器潰瘍14例，眼部病變12例(虹膜睫狀體炎7例、視網(wǎng)膜炎2例、角膜炎2例、黃斑脫離1例)，皮膚病變13例(結(jié)節(jié)性紅斑9例、毛囊炎或痤瘡樣皮疹2例、兩者伴發(fā)2例)，針刺反應(yīng)陽性11例，關(guān)節(jié)病變10例，消化道病變8例，不規(guī)則發(fā)熱8例，肺結(jié)核病史2例。13例中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變患者中急性或亞急性起病10例，其中復(fù)發(fā)緩解4例，慢性進(jìn)展型3例(其中1例于首次發(fā)病后24年因肺部感染死亡)。NBD累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位而臨床表現(xiàn)各異，其中臨床表現(xiàn)為頭痛7例占 58.3%;眩暈、復(fù)視5例占44%;構(gòu)音障礙7例占58.3%;肢體麻木、無力6例占50%;共濟(jì)失調(diào)4例占33.3%;多飲、多尿1例占8.3%。急性起病者表現(xiàn)類似腦卒中或腦炎，復(fù)發(fā)緩解者類似多發(fā)性硬化。1例周圍神經(jīng)病變患者表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的雙下肢無力伴麻木8個月。

2.2 實驗室檢查 所有患者均常規(guī)化驗檢查及ENA抗體檢測，13例中樞神經(jīng)病變患者入院次日行CSF檢測和MRI檢查，周圍神經(jīng)病變患者肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查。3例皮膚活檢，1例腓神經(jīng)活檢，1例腦組織活檢，1例尸檢。

18例患者中紅細(xì)胞沉降率增快8例，抗核抗體陽性3例，其余自身抗體均為陰性。13例中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變患者CSF檢查均有異常。壓力升高2例(最高400mmH2O，見于靜脈竇血栓形成患者)，細(xì)胞數(shù)升高11例(15～28個/HP，淋巴細(xì)胞為主)，蛋白升高8例(輕度升高)，糖氯化物正常，寡克隆帶陽性3例，18例患者腦脊液IL-6水平均有不同程度升高。

2.3 電生理檢查 1例雙下肢無力伴麻木患者肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查顯示:雙側(cè)脛前肌及趾短肌可見失神經(jīng)電位，多相波增多，動作電位的持續(xù)時間延長，波幅升高。脛、腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，誘發(fā)電位的波幅降低。13例中樞神經(jīng)病變患者腦電圖顯示輕-重度異常。

2.4 MRI檢查 13例中樞神經(jīng)病變患者均行MRI檢查，均有異常，表現(xiàn)為T1等或低信號，T2高信號。腦干病灶7例(53.8%)，基底節(jié)病灶4例(30.8%)，腦室周圍白質(zhì)病灶 5 例(38.5%)，小腦病灶2例(15.4%)，視交叉及下丘腦病灶1例(7.7%)，其中腦干合并腦室周圍白質(zhì)病變2例，腦干合并基底節(jié)病變2例，腦干合并腦室周圍白質(zhì)、基底節(jié)、小腦病變1例。病灶大小4～10mm，病灶不均一強(qiáng)化5例。MRV顯示左側(cè)橫竇血栓形成1例。有4例患者頭部MRA檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。4例復(fù)發(fā)緩解型患者其MRI檢查在緩解期病灶有縮小或消失。

2.5 病理檢查 患者中行腓神經(jīng)活檢、腦組織活檢、腦組織尸檢各1例，皮膚活檢3例。腓神經(jīng)活檢結(jié)果:甲苯胺藍(lán)染色顯示少量有髓纖維脫失;Gomori三色染色顯示軸索及髓鞘變性，有髓磷脂小球形成，小靜脈周圍有少量炎性細(xì)胞浸潤，免疫組化染色顯示主要為淋巴細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞，小動脈正常。皮膚活檢均顯示真皮中、下層小靜脈及毛細(xì)血管管壁腫脹、增厚，管腔狹窄，血管內(nèi)皮有不同程度的增生，血管周圍可見淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤。腦組織尸檢結(jié)果:腦膜略增厚，腦溝增寬，冠狀斷面可見大腦皮質(zhì)白質(zhì)分界不清，皮白質(zhì)交界區(qū)可見褐色層狀壞死區(qū)域;大腦半球白質(zhì)、小腦半球、腦橋斷面可見點狀及斑片狀灰褐色梗死灶，大小約5～10mm不等，部分病灶有液化;HE染色可見大腦半球皮層下板層狀壞死，部分液化形成小空腔，呈蟲蝕樣改變;半卵圓中心、基底節(jié)、小腦、橋腦等部位可見大量分布小梗死灶，中心部分液化;梗死灶周邊可見缺血固縮、嗜伊紅的神經(jīng)元;軟腦膜及腦實質(zhì)的微小動靜脈數(shù)量明顯增多，血管內(nèi)皮增生，內(nèi)彈力層分裂，管腔狹窄，血管周圍可見炎性細(xì)胞;TUNNEL染色發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)神經(jīng)元炎性反應(yīng)后發(fā)生細(xì)胞凋亡，部分散的病灶出現(xiàn)雙核神經(jīng)元;KB染色示半卵圓中心髓鞘脫失，中腦大腦腳、橋腦基底部、延髓錐體及脊髓側(cè)索均可觀察到下行錐體束變性;GFAP染色在不同斷面可見到脫髓鞘及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。1例死于緩慢進(jìn)展期的患者腦組織活檢結(jié)果與前者類似，可見分散凋亡的神經(jīng)元，及凋亡的雙核神經(jīng)元。

3 討論

我國NBD發(fā)生率為0.8% ～17.6%，可累及腦干、小腦、大腦半球、脊髓、腦膜及周圍神經(jīng)系統(tǒng)［2］。國外發(fā)生率為 8.2% ～26.6%［3，4］，均以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主。有研究發(fā)現(xiàn)NBD中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時，病變多位于中線結(jié)構(gòu)附近(腦干、間腦)，其次是大腦半球、脊髓、小腦等。有學(xué)者將NBD分為腦干型、小腦型、半球型、脊髓型、腦膜腦炎型、周圍神經(jīng)型，其中腦干型最常見［3］。本組18例患者以中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)橹?，病變可累及腦干、基底節(jié)、腦室周圍白質(zhì)、小腦、視交叉及下丘腦，而無脊髓病變。腦干為易發(fā)生損害部位，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，與文獻(xiàn)報道一致。其中1例首發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的BD患者6歲起病，影像學(xué)顯示為視交叉及下丘腦病變，是國內(nèi)目前臨床報道年齡最小的NBD患者。NBD周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害較少見，本組1例周圍神經(jīng)病變患者表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的雙下肢無力伴麻木，病程8個月，肌電圖雙側(cè)脛前肌及趾短肌可見失神經(jīng)電位，多相波增多，動作電位的持續(xù)時間延長，波幅升高，脛、腓神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，誘發(fā)電位波幅降低，提示軸索損害。腓神經(jīng)活檢軸索變性及髓鞘脫失，小靜脈周圍有少量炎性細(xì)胞浸潤，小動脈正常，完全符合BD以小血管炎為病理基礎(chǔ)的周圍神經(jīng)損害。

本組18例患者中男13例、女5例，男∶女=2.6∶1。大多數(shù)研究顯示男性 BD病情較女性嚴(yán)重，重要臟器受累比例高，預(yù)后較差［5，6］。研究發(fā)現(xiàn)，男性NBD患者HLA-B 5101等位基因攜帶頻率高于女性，該等位基因被認(rèn)為是NBD的易感基因，提示可能是遺傳背景決定了NBD發(fā)病率的性別差異。

針刺反應(yīng)操作方法簡單易行，針刺反應(yīng)陽性率有很大的地區(qū)差異。董怡等報道我國患者針刺反應(yīng)陽性率為 62.2%［7］，本研究中陽性率為 61.1%，針刺反應(yīng)作為本病較特異的檢查指標(biāo)對診斷有重要意義。

CSF檢查有助于NBD的診斷和疾病活動性的判斷。本組10例CSF檢查均有異常，壓力升高僅見于靜脈竇血栓形成患者。腦實質(zhì)損害者多表現(xiàn)為CSF蛋白或細(xì)胞數(shù)增高，但壓力通常正常，細(xì)胞數(shù)增高以淋巴細(xì)胞為主，提示炎性反應(yīng)和血-腦脊液屏障的破壞。18例IL-6水平均有顯著升高，IL-6的增高與神經(jīng)系統(tǒng)受累相關(guān)，與疾病活動性相關(guān)［8］。有學(xué)者認(rèn)為增高的IL-6可能成為免疫復(fù)合物介導(dǎo)的免疫病理及自身抗體產(chǎn)生的觸發(fā)因素［9］。測定IL-6水平有助于NBD的診斷和療效判定。

MRI檢查對NBD中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變有重要的診斷價值，是目前發(fā)現(xiàn)和觀察NBD較為敏感的方法。本組進(jìn)行MRI檢查的13例中樞神經(jīng)病變患者M(jìn)RI均有異常，表現(xiàn)為T1等或低信號，T2高信號。國外研究發(fā)現(xiàn)，異常信號為繼發(fā)的脫髓鞘改變、炎性反應(yīng)、小梗死、出血或軟化灶，同一患者可以出現(xiàn)不同時期不同性質(zhì)的病灶。本組病灶的不均一強(qiáng)化也提示新舊病灶的并存。病變大小均未超過10mm，提示以小血管及微血管的病變?yōu)橹?，與BD的基本病理改變吻合。4例復(fù)發(fā)緩解型患者其MRI檢查結(jié)果在緩解期病灶有縮小或消失，患者定期MRI檢查前后對比觀察病灶變化，對評估病情和治療效果有重要意義。

本組中皮膚活檢3例、腓神經(jīng)活檢1例、腦組織尸檢1例及腦組織活檢1例均顯示小血管炎，以靜脈損傷為主。小血管炎累及毛細(xì)血管、細(xì)及小靜脈，少數(shù)為細(xì)動脈，而靜脈病變比動脈顯著。血管各層病變程度不一，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和增生，以及管壁水腫，肌層分離，管壁增厚、管腔狹窄，管壁及其周圍組織內(nèi)以淋巴細(xì)胞浸潤為主，腦膜不同程度的增生和繼發(fā)的組織變性、壞死或脫髓鞘改變，梗死及脫髓鞘病灶新舊不一，提示病情有復(fù)發(fā)與緩解。病程的不同階段病理改變不同，與復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)相一致。目前研究顯示，NBD的最突出的特點是在長期病程下腦部出現(xiàn)萎縮及囊性或蟲蝕樣損傷［10］，與存活的神經(jīng)元形成同源性膠質(zhì)增生。小血管周圍細(xì)胞浸潤主要是T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，呈成血管袖套樣，病變部位散在神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)生凋亡，并有同源膠質(zhì)細(xì)胞的增生，長期反復(fù)炎性刺激導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害。

以上研究提示NBD病程長，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，結(jié)合長期反復(fù)發(fā)作的慢性病程和實驗室檢查、MRI表現(xiàn)、病理改變綜合分析，才不致誤診和漏診。NBD是一原因未明的以細(xì)小血管炎為病理基礎(chǔ)的慢性進(jìn)行性損害神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主，病變多位于中線結(jié)構(gòu)附近(腦干、間腦)，腦干為易發(fā)生損害部位。病程長已非小靜脈周圍炎為主，小動脈也逐漸受累，并發(fā)小梗死及脫髓鞘改變，梗死及脫髓鞘病灶新舊不一，提示病情的復(fù)發(fā)緩解。研究炎性細(xì)胞因子，如IL-6等，為進(jìn)一步研究引起神經(jīng)功能障礙和細(xì)胞凋亡，界定何種原因造成的炎性損傷及認(rèn)識NBD的發(fā)病機(jī)制提供資料。

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