武 蕾 王景云

膜型基質金屬蛋白酶-1(MT1-MMP)是Sato等在1994年首次從人cDNA文庫中編碼的新型基質金屬蛋白酶，表達于細胞膜表面[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，MT1-MMP作為MMPs家族中被發(fā)現(xiàn)的第一個膜型MMPs，在體內(nèi)的許多生理及病理過程中發(fā)揮著重要的作用，現(xiàn)就此內(nèi)容做一綜述。

1.MT1-MMP在體內(nèi)生理過程中的作用

1.1 MT1-MMP參與細胞外基質的降解與重塑 在細胞外基質降解的過程中，MMPs是最主要的蛋白酶。MT1-MMP是MMPs家族中比較特殊的成員，對細胞外基質有著廣泛的識別范圍,包括I、II和Ⅲ型膠原蛋白，纖維連接蛋白，玻璃連接蛋白，層粘連蛋白-1、-5和蛋白聚糖；以及更廣泛的作用底物,如CD44，組織型轉谷氨酰胺酶[2]。MT1-MMP不僅可以直接降解膠原蛋白，也能在細胞表面與基質金屬蛋白酶抑制因子(TIMP)-2和酶原(pro)MMP-2結合形成三元聚合體，激活無活性的pro MMP-2，同時激活pro MMP-9、13降解膠原蛋白。MT1-MMP通過對細胞外基質的降解影響細胞間粘連及細胞與基質間的粘連，細胞分化、增殖，細胞遷移等，從而影響細胞的微環(huán)境。

1.2 MT1-MMP參與信號傳導 MT1-MMP參與細胞胞外信號轉導，可能因含有一個胞外蛋白酶結構和一個胞內(nèi)膜性序列結構賦予這種酶獨特的能力，通過蛋白水解作用修飾周圍細胞外基質環(huán)境以及密切聯(lián)系的細胞內(nèi)轉導機制[2]。

Sch roder指出四次跨膜蛋白網(wǎng)調節(jié)MT1-MMP細胞膜表面的轉運，有效的調節(jié)MT1-MMP的細胞表面的表達，調控其功能[3]。研究發(fā)現(xiàn)，通過血清或單核細胞趨化鞘氨醇1-磷酸，藥物封閉ERK的激活與抑制MT1-MMP依賴的細胞遷移，表明MT1-MMP參與細胞外信號相關蛋白激酶(ERK)信號級聯(lián)活性[4]。MT1-MMP調控MEK 1/ERK信號，使細胞外基質溶解，反過來又提高了其表達水平及細胞的遷移[5]。在bFGF信號通路中，刺激缺乏MT1-MMP的角膜纖維母細胞細胞株明顯抑制了JNK和p38MAP激酶的活化及由這些細胞分泌的VEGF,這暗示MT1-MMP調控bFGF信號通路[6]。

1.3 MT1-MMP調節(jié)骨代謝 MT1-MMP在骨代謝過程中具有重要的作用。MT1-MMP基因缺陷的小鼠表現(xiàn)為骨骼發(fā)育異常和變型，然而單獨缺乏MMP家族其它種類對骨的增殖和分化影響作用很弱或無作用。Rishikesh在其研究中首次指出MT1-MMP在調節(jié)成骨細胞機械敏感性中起著重要的作用[7]，Stéphane通過添加MT1-MMP siRNA，發(fā)現(xiàn)在機械力作用下MT1-MMP參與成骨細胞分化過程[8]。

TNF-α 作為調節(jié)骨代謝的主要細胞因子，刺激破骨細胞的分化和激活，促進骨吸收,MT1-MMP通過降解TNF-α 抑制骨吸收過程。TGF-β 能夠促進成骨細胞向骨細胞分化，維護成熟骨細胞的生存能力。休眠型TGF-β(SLC)能夠與細胞表面的整合素Avβ8高親和力的結合導致MT1-MMP通過自分泌及通過激活MMP-2、9、13的旁分泌方式促進細胞釋放活性的TGF-β 而影響細胞生長及基質的重塑[9]。

2.MT1-MMP在體內(nèi)病理過程中的作用

2.1 MT1-MMP促進腫瘤侵襲與擴散 癌細胞通過旁分泌的方式分泌生長因子促進了細胞分泌MMPs。然而，MT1-MMP對細胞外基質有著廣泛的識別范圍，為腫瘤細胞的侵襲及擴散提供了條件。多種人類癌癥包括肺、結腸、肝、乳腺、腦、頭、頸、卵巢、子宮等中MT1-MMP表達均升高，提示了癌細胞通過上調MT1-MMP的表達與活性以維持其侵襲與擴散。

MT1-MMP不僅能清除癌癥侵襲及擴散過程的物理屏障,還能通過水解FAK影響細胞的局部黏附功能，促進癌癥的發(fā)展。MT1-MMP通過激活proMMP-2降解基底膜的層粘連蛋白和纖維連接蛋白促使腫瘤侵襲與擴散，這是最常見的途徑。MT1-MMP也可通過血紅素樣功能域與透明質酸受體CD44H結合，形成的單層足板樣結構與肌動蛋白連接,導致肌動蛋白的收縮，促進細胞的遷移。同時，MT1-MMP通過脫落CD44H，支持CD44H介導的細胞遷移[10]。侵襲偽足是肌動蛋白富集，粘合突起物而伸入和改造的細胞外基質，與細胞周蛋白水解及腫瘤細胞的侵襲能力有關。MT1-MMP是促進偽足形成的關鍵因素，特別在細胞黏附受體整合素家族的活化。MT1-MMP一方面促進侵襲偽足定向細胞遷移和入侵，另一方面作為跨膜蛋白，通過網(wǎng)格蛋白介導內(nèi)吞作用，在腫瘤的侵襲及擴散中起了重要的作用[11]。

2.2 MT1-MMP參與新生血管生成及動脈粥樣硬化 新生血管生成的過程包括基底膜的降解，內(nèi)皮細胞的遷移、增殖，新生血管及基底膜形成一系列過程。MT1-MMP主要的功能是降解和重塑細胞外基質，調控跨膜受體及可溶性因子的生物活性[12]。在血管平滑肌細胞中，MT1-MM 聯(lián)合血小板源性生長因子受體-β(PDGFR-β)在細胞膜上形成復合物，通過PDGF-B結合高效誘導有絲分裂信號，調節(jié)血管管壁結構[13]。MT1-MMP通過與整合素Avβ3共同發(fā)揮作用促進血管新生，亦可通過激活Src-酪氨酸激酶上調VEGF-A表達而促進血管的生成[14]。

MMPs是促進動脈粥樣硬化和心腦血管的并發(fā)癥，如斑塊破裂的進展。MMPs的合成由胞外基質金屬蛋白酶誘導因子(EMMPRIN，CD147)的影響。MT1-MMP能夠促進活化的單核細胞遷移至內(nèi)膜下，吞噬脂質成為泡沫細胞，啟動動脈粥樣硬化斑塊的形成，MT1-MMP亦可激活pro MMP-2、9，與炎癥細胞共同參與斑塊纖維帽的降解，促進易損斑塊的發(fā)生及發(fā)展[15]。

2.3 MT1-MMP在關節(jié)炎中的作用 隨著MT1-MMP在骨代謝過程中的研究，其在骨關節(jié)炎中的作用也成為學者們研究的范圍。骨關節(jié)炎早期發(fā)生滑膜炎，滑膜炎繼續(xù)向軟骨進行伸展，最后覆蓋整個軟骨,引起軟骨的病變。

在骨關節(jié)炎中，MMPs是造成組織不可逆破壞的的主要介質。研究證明，MT1-MMP不僅可直接降解軟骨及骨質，也可以通過促進血管的新生為血管翳提供必需的營養(yǎng)。在風濕性關節(jié)炎及骨關節(jié)炎中,MT1-MMP是唯一表達于軟骨細胞的MTMMPs，通過激活pro-MMP9、13，成為關節(jié)炎損傷啟動因子中的一員[16]。在大多數(shù)RA患者中，缺乏激酶結構及RAS結合結構域的異常BRAF剪接變異體能夠通過CRAP激活MAPK通路，增加MT1-MMP的表達，提高膠原蛋白成纖維細胞的侵襲[17]。

3.MT1-MMP在口腔疾病中的作用

MT1-MMP是一種重要的膜型基質金屬蛋白酶參與組織和器官發(fā)育的重塑過程，包括牙齒和根系生長及牙齒萌出。大鼠切牙萌出中斷期間，MT1-MMP表達減少[18]。MT1-MMP在骨改建中的作用，表明其與牙周炎的牙槽骨吸收有關。牙周炎受影響的牙齦組織中MT1-MMP和TIMP-2的表達增加[19]?？谇击[狀細胞癌及侵襲性腫瘤細胞的周圍基質中均可發(fā)現(xiàn)MT1-MMP，7096和6767基因型和單倍型6727C：6767g：7096T：8153G的MMP-14基因可能有助于預測口腔鱗狀細胞癌的易感性和病變發(fā)展[20]。骨髓間充質干細胞具有定向或多向分化的潛能，廣泛用于多種疾病的治療。已有研究證明，PDGF-BB是一種有效的刺激MSC遷移和增殖的細胞因子，PDGF-BB通過MEK/ERK 1/2和PI3K/AKT信號傳導通路上調MT1-MMP的表達，MT1-MMP有利于避免低效移植MSC，促進細胞的增殖[21]。

4.總結

MT1-MMP作為第一個被發(fā)現(xiàn)的膜型基質金屬蛋白酶，成為目前許多學者的研究熱點。隨著研究的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)：MT1-MMP是一個復雜的多功能分子，其在體內(nèi)的很多生理及病理過程中具有重要的作用，因此，研究MT1-MMP在體內(nèi)的作用對我們了解機體許多疾病的發(fā)病機制及研究其治療方法具有重要的意義。

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