陳 晨綜述， 馮加純審校

Vitaliani等人于2005年報(bào)道了4例卵巢畸胎瘤年輕女性，她們的共同臨床癥狀包括記憶障礙、精神癥狀、意識(shí)障礙和通氣不足。隨后，Dalmau等人于2007年在上述4例和其他癥狀相似的8例患者血清和腦脊液中，分離出抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)自身抗體，首次命名了抗NMDAR腦炎。認(rèn)為該病是一種自身抗體特定作用于NMDAR的NR1/NR2亞基，通過免疫介導(dǎo)而產(chǎn)生神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀的副腫瘤性腦炎［1］?；颊咧饕憩F(xiàn)為嚴(yán)重的精神癥狀，行為異常，急性記憶缺失，抽搐發(fā)作，運(yùn)動(dòng)障礙，通氣不足和自主神經(jīng)功能紊亂［1～3］。任何年齡均可發(fā)病，但主要是兒童和青年女性［2，4］。約60%的患者合并腫瘤的發(fā)生，目前明確與抗NMDAR腦炎的發(fā)生有關(guān)，且最常見的是卵巢畸胎瘤(包括成熟畸胎瘤與未成熟畸胎瘤)。患者臨床癥狀較重，但預(yù)后相對(duì)較好，有統(tǒng)計(jì)分析顯示，約75%的患者在接受免疫治療、畸胎瘤切除后能夠完全恢復(fù)，25%遺留有記憶、認(rèn)知或運(yùn)動(dòng)障礙等，但死亡病例少見。目前隨著臨床病例數(shù)目的逐漸增多，發(fā)病機(jī)制研究的逐漸深入，對(duì)于抗NMDAR腦炎的認(rèn)識(shí)也得到了很大的提高，開始引起神經(jīng)科、心理衛(wèi)生科、兒科、婦產(chǎn)科、重癥監(jiān)護(hù)科醫(yī)生的重視。我們從抗NMDAR腦炎的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷、治療和預(yù)后等方面對(duì)其進(jìn)行綜述，以提高對(duì)于這一新型副腫瘤性腦炎的認(rèn)識(shí)。

1 流行病學(xué)

抗NMDAR腦炎的準(zhǔn)確發(fā)病率仍不清楚，繼2007年Dalmau首次提出抗NMDAR腦炎的診斷后，世界多地均有陸續(xù)報(bào)道，到目前為止，統(tǒng)計(jì)已超過600例［5］。目前國(guó)內(nèi)僅有1例確診病例和1例疑診病例報(bào)道［6，7］。從重癥監(jiān)護(hù)室、兒科和神經(jīng)科得到的數(shù)據(jù)來看，抗NMDAR腦炎的發(fā)病率要高于其它任何已知的副腫瘤性腦炎［4，8～11］。英國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性腦炎病因的研究顯示，抗NMDAR腦炎約占全部腦炎的4%，發(fā)病率僅次于急性播散性腦脊髓膜炎［12］。

抗NMDAR腦炎可發(fā)病于任何年齡，男女均可發(fā)病，但約80%的患者為年輕女性。目前報(bào)道的病例中，最小20個(gè)月大，最大84歲［13，14］。Dalmau等人統(tǒng)計(jì)分析419例患者發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)病年齡越小，被檢測(cè)出腫瘤的可能性也越?。?5］。年齡超過18歲的女性患者，檢測(cè)出腫瘤的概率約為40%～50%，同年齡段的男性患者，約5%合并腫瘤。而兒童患者合并腫瘤的概率不超過10%［15，16］。女性患者最常見合并卵巢畸胎瘤，且所有卵巢畸胎瘤中均含有表達(dá)NMDAR的神經(jīng)組織，因此，目前僅卵巢畸胎瘤與抗NMDAR腦炎的發(fā)生，具有明確的相關(guān)性［2］。除卵巢畸胎瘤外，其它腫瘤也偶見報(bào)道，如縱膈畸胎瘤、睪丸畸胎瘤、小細(xì)胞肺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等，但其它類型腫瘤的存在與抗NMDAR腦炎的發(fā)生是否具有相關(guān)性，目前尚不明確［2，15，17～19］。

2 發(fā)病機(jī)制

NMDAR是由結(jié)合甘氨酸的NR1亞單位和結(jié)合谷氨酸的NR2亞單位組成的異聚體，對(duì)突觸傳遞及突觸可塑性起到重要的作用，參與學(xué)習(xí)、記憶等重要的高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)。NMDAR廣泛分布于腦組織神經(jīng)元上，主要集中在杏仁核、丘腦下部、前額葉皮質(zhì)和海馬。對(duì)于合并卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者，卵巢畸胎瘤內(nèi)含有神經(jīng)組織，異位表達(dá)NR1/NR2亞基，刺激機(jī)體產(chǎn)生特定抗體。這些抗體作用于許多神經(jīng)元上的NMDAR，如GABA能中間神經(jīng)元、谷氨酸能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元，導(dǎo)致多巴胺、谷氨酸調(diào)節(jié)失衡，產(chǎn)生神經(jīng)精神癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙［20，21］。Tachibana等人發(fā)現(xiàn)在正常卵母細(xì)胞漿中同樣存在NR2參與的免疫反應(yīng)，這表明正常卵巢內(nèi)也可表達(dá)NMDAR，這一發(fā)現(xiàn)似乎能夠解釋未合并畸胎瘤女性患者的發(fā)病機(jī)制［22］。一些抗NMDAR腦炎患者發(fā)病之前有疫苗接種史或感染史，因此考慮外界抗原和人體NMDAR抗原具有相似性，機(jī)體產(chǎn)生的抗體通過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)自身組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)［23］。此外，抗NMDAR腦炎的發(fā)生，可能還與遺傳因素有關(guān)。例如，在1例3歲男嬰患者的基因檢查中發(fā)現(xiàn)，第6號(hào)染色體短臂上的微小基因缺失;許多兒童患者體內(nèi)，除NMDAR抗體外，同時(shí)還存在抗核抗體或抗甲狀腺過氧化物酶抗體［4，24］。

動(dòng)物和人體實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，患者IgG抗體的Fab片段選擇性覆蓋于NMDAR表面，即細(xì)胞外NR1亞基氮端，使得受體內(nèi)化，導(dǎo)致神經(jīng)元胞體和突觸上NMDAR的數(shù)量及功能可逆性降低，并且呈抗體滴度依賴性［2，25］。從抗 NMDAR腦炎患者血清和腦脊液中分離的抗體均為IgG1和IgG3，具有激活補(bǔ)體的能力，但是在尸檢和腦組織活檢中并未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體沉積，而發(fā)現(xiàn)大量B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞呈套管樣分布于腦血管周圍，巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞散在分布于腦實(shí)質(zhì)，因此，主要是體液免疫介導(dǎo)該病的發(fā)展過程，一般不會(huì)產(chǎn)生不可逆的神經(jīng)損傷［26，27］。

苯環(huán)利定和氯胺酮等非競(jìng)爭(zhēng)性NMDAR拮抗劑能夠誘導(dǎo)類似精神分裂癥的出現(xiàn)，伴隨顏面部和四肢的異常、刻板運(yùn)動(dòng)，自主神經(jīng)功能紊亂、抽搐發(fā)作;在嚙齒類動(dòng)物中，拮抗NMDAR的藥物能夠誘導(dǎo)全身僵硬，反復(fù)、刻板動(dòng)作［28］;當(dāng)大鼠的NMDAR NR1亞基表達(dá)減少，通常會(huì)出現(xiàn)呼吸功能障礙?？筃MDAR藥物的應(yīng)用，其臨床表現(xiàn)與抗NMDAR腦炎相似，臨床表現(xiàn)與藥物的劑量和種類有關(guān)，低劑量引起精神癥狀、易激惹、記憶障礙和對(duì)疼痛刺激反應(yīng)降低，高劑量時(shí)引起分離麻醉、緊張型精神分裂癥、以及昏迷。由此推斷，抗NMDAR腦炎患者的臨床表現(xiàn)與腦脊液抗體滴度具有相關(guān)性［5］。

3 臨床表現(xiàn)

Lizuka和Sansing等將抗NMDAR腦炎病程分為5個(gè)臨床階段，包括前驅(qū)感染期、精神癥狀期、無反應(yīng)期、運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)期、逐漸恢復(fù)期，但每一階段并沒有嚴(yán)格的界限［3，29］。早期的神經(jīng)精神癥狀以及抽搐發(fā)作等歸因于顳葉功能障礙，隨后出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)水平降低以及自主神經(jīng)功能紊亂等則由于基底節(jié)和腦干功能異常［16］。

約70%的患者具有前驅(qū)癥狀，包括頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉或上呼吸道感染癥狀，常持續(xù)數(shù)天，一般不超過2w。隨后逐漸出現(xiàn)精神癥狀，表現(xiàn)為焦慮、恐懼、偏執(zhí)、幻覺以及妄想，偶有無動(dòng)和緘默癥出現(xiàn)，因此本病的首診醫(yī)師通常為精神科醫(yī)生。而兒童患者的首發(fā)精神癥狀多表現(xiàn)脾氣暴躁、易激惹、行為或人格改變，因此經(jīng)常被忽視［4］。記憶障礙在這一階段很常見，表現(xiàn)為順行性遺忘，但因精神癥狀和語言障礙干擾了對(duì)于記憶的評(píng)估，常被忽略［2，11］。語言障礙表現(xiàn)為從語言減少和模仿語言，到緘默癥，通常不出現(xiàn)失語癥。

10～20d后患者逐漸出現(xiàn)反應(yīng)降低，這一階段激惹和緊張癥交替出現(xiàn)，同時(shí)運(yùn)動(dòng)異常和自主神經(jīng)功能紊亂也是常見的臨床特征?？凇⑸?、面部異常不自主運(yùn)動(dòng)為典型的運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)，甚至在患者意識(shí)水平降低時(shí)仍然存在，也可同時(shí)或交替出現(xiàn)手足徐動(dòng)癥、動(dòng)眼危象、肌張力障礙、刻板動(dòng)作和角弓反張［13，30］。自主神經(jīng)癥狀通常表現(xiàn)為高熱、心動(dòng)過速、唾液分泌增多、高血壓、心動(dòng)過緩、低血壓、尿失禁、睡眠障礙，并呈波動(dòng)性，從心動(dòng)過速到心動(dòng)過緩，再到心臟驟停，甚至有些患者需要安裝臨時(shí)起搏器［2，29］。睡眠障礙典型表現(xiàn)從過度睡眠到失眠［16］。通氣不足可發(fā)生于早期意識(shí)水平降低或昏迷階段，通常需要機(jī)械通氣，甚至在逐漸恢復(fù)期，有的患者仍然需要間斷機(jī)械通氣治療［15，31］。

抗NMDAR腦炎患者在疾病的早期階段就會(huì)出現(xiàn)抽搐發(fā)作，可表現(xiàn)為全身性或部分性發(fā)作，約6%的患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)［2］。異常運(yùn)動(dòng)和抽搐發(fā)作可同時(shí)出現(xiàn)，臨床上很難將二者區(qū)分開來，從而導(dǎo)致抗癲癇藥的過量應(yīng)用［32］?？偠灾?，抽搐發(fā)作可發(fā)生在疾病的任何階段，80%出現(xiàn)于意識(shí)水平下降和無反應(yīng)階段，當(dāng)發(fā)作的頻率和程度降低時(shí)，則表明疾病向好轉(zhuǎn)的趨勢(shì)發(fā)展［2］。

此外，患者還會(huì)出現(xiàn)“分離反應(yīng)”，表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能存在，但對(duì)疼痛刺激的反應(yīng)減弱或消失［3］。約5%的患者臨床癥狀不典型，僅出現(xiàn)精神癥狀、抽搐發(fā)作、肌張力障礙等單一臨床表現(xiàn)［2，33］。

恢復(fù)階段首先出現(xiàn)的是患者意識(shí)水平逐漸好轉(zhuǎn)，伴隨自主神經(jīng)功能的恢復(fù)，呼吸正常，運(yùn)動(dòng)障礙好轉(zhuǎn)，語言功能恢復(fù)前，能夠聽從簡(jiǎn)單的指令。但在這一階段，患者仍有精神癥狀和煩躁不安，而社會(huì)行為和執(zhí)行能力常是最后恢復(fù)，有時(shí)可能不能完全恢復(fù)或是持續(xù)數(shù)月才能完全恢復(fù)。多數(shù)患者需住院治療3～4個(gè)月，而出院后康復(fù)和心理治療則需要更長(zhǎng)時(shí)間［2～4］。

4 輔助檢查

50%抗NMDAR腦炎患者頭部MRI可正常，剩余50%則表現(xiàn)為T2或FLAIR序列上高信號(hào)，多分布于海馬、小腦、大腦皮質(zhì)、額葉眶面、島葉、基底節(jié)區(qū)和腦干，偶見于脊髓，同時(shí)合并上述區(qū)域或腦脊髓膜輕微、短暫的對(duì)比增強(qiáng)效應(yīng)［1，2］。既往報(bào)道，臨床癥狀較重、持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的患者，核磁顯示損害區(qū)域呈脫髓鞘改變，無增強(qiáng)效應(yīng)，SPECT表現(xiàn)為額顳葉灌注降低和明顯萎縮，且隨著患者癥狀的恢復(fù)，上述表現(xiàn)往往是可逆的［1，3，34］。磁共振波普分析、PET、Tc-99m HMPAO SPECT表現(xiàn)復(fù)雜，多為散在皮質(zhì)和皮質(zhì)下異常改變，且這種改變因檢查時(shí)間或疾病的發(fā)展階段不同而呈現(xiàn)不同的影像學(xué)特點(diǎn)［3，35～39］。

超過90%患者腦電圖表現(xiàn)異常，通常為頻發(fā)慢波，可合并癲癇樣波［2，40］。當(dāng)患者出現(xiàn)類似緊張癥時(shí)，腦電圖會(huì)出現(xiàn)連續(xù)、有節(jié)律的δ和θ波［4］。當(dāng)患者昏迷，腦電圖顯示有節(jié)律的δ活動(dòng)時(shí)，則表明患者處于一種非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)［41］。對(duì)于大多數(shù)患者而言，長(zhǎng)程視頻腦電圖檢查對(duì)于抽搐發(fā)作的明確診斷和合理治療是必不可少的［32］。

80%患者在疾病發(fā)生的早期即可出現(xiàn)腦脊液改變，其余的大部分患者在疾病的發(fā)展過程中也會(huì)出現(xiàn)異常［3］，超過90%表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞中等程度增加，33%存在蛋白輕度增高，25% ～60%患者出現(xiàn)寡克隆 IgG條帶［15，40］。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清和腦脊液中抗NMDAR抗體滴度，對(duì)于本病的診斷具有確診作用，且對(duì)預(yù)后的評(píng)估具有指導(dǎo)意義。患者血清及腦脊液中抗體滴度和臨床癥狀的嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性，尤其是腦脊液中抗體滴度，且腦脊液中抗體滴度越高，患者合并腫瘤的可能性越大［2，42］。疾病早期階段，血清中抗體滴度往往高于腦脊液中，表明免疫反應(yīng)始于外周，隨著治療藥物的應(yīng)用，血清中抗體滴度逐漸減低，甚至消失，有時(shí)僅在腦脊液中存在［16］。腦組織活檢改變呈非特異性，包括血管周圍淋巴細(xì)胞聚集，腦實(shí)質(zhì)少量T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，但無腫瘤組織，部分患者腦組織活檢可正常［1，2，26］。

5 診斷

對(duì)于兒童和青年女性，短期內(nèi)出現(xiàn)行為或精神改變，記憶缺失，姿勢(shì)或運(yùn)動(dòng)異常(大部分為面部和四肢)，抽搐發(fā)作，自主神經(jīng)功能紊亂和通氣不足等。影像學(xué)檢查正?；虍惓８淖兩胁荒芙忉尰颊叩呐R床癥狀，應(yīng)考慮抗NMDAR腦炎的可能。腦脊液或血清中抗NMDAR抗體檢測(cè)陽性，即可診斷。同時(shí)需行腫瘤篩查，尤其是卵巢畸胎瘤或睪丸畸胎瘤，由于合并其它腫瘤的發(fā)生率很低，因此，與典型的副腫瘤綜合征不同，患者沒必要定期行全身掃描檢查［2］。但是，女性患者對(duì)于卵巢畸胎瘤的監(jiān)測(cè)應(yīng)至少持續(xù)至腦炎恢復(fù)后2年以上［3］。

6 治療

對(duì)于抗NMDAR腦炎的治療，應(yīng)著重于免疫治療和畸胎瘤的篩查及切除，畸胎瘤切除聯(lián)合免疫治療(包括皮質(zhì)類固醇激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、免疫抑制劑)的方法取得了很好的療效［43，44］。有研究表明，未行畸胎瘤切除的患者，臨床癥狀也能逐漸恢復(fù)，但病程相對(duì)延長(zhǎng)、病情較重，因此，推薦合并畸胎瘤的患者，應(yīng)盡早行畸胎瘤切除術(shù)［3］。術(shù)后隨著患者腦脊液中抗NMDAR抗體滴度的降低，患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，有時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的恢復(fù)可以按小時(shí)計(jì)算［2，45］。有人比較單純畸胎瘤切除術(shù)和畸胎瘤附件切除術(shù)，發(fā)現(xiàn)二者預(yù)后相同，且抗NMDAR腦炎患者多為年輕女性，均需保留正常生育能力，所以對(duì)于存在卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者，沒有必要行附件切除術(shù)［46］。對(duì)于畸胎瘤切除的患者，聯(lián)合免疫治療能夠縮短病程，促進(jìn)臨床預(yù)后［2，4，16］;而對(duì)于未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤的患者，發(fā)病 40d 內(nèi)給予免疫治療較延遲給予或未給予免疫治療的患者，臨床預(yù)后更好，因此對(duì)于懷疑本病的患者，應(yīng)盡早診斷，盡早給予免疫治療［16］。既往臨床試驗(yàn)研究表明，靜脈注射免疫球蛋白(0.4g/kg/d，5d)聯(lián)合甲強(qiáng)龍(1g/d，5d)的療效要優(yōu)于血漿置換，而且血漿置換在兒童、自主神經(jīng)癥狀重、不配合的患者中很難實(shí)施;若上述聯(lián)合方案治療后10d，仍未見臨床癥狀改善，則推薦應(yīng)用免疫抑制劑，即成人患者應(yīng)用利妥昔單抗(375mg/m2/w，4w)，同時(shí)首劑聯(lián)合環(huán)磷酰胺(750mg/m2)，然后環(huán)磷酰胺每月給藥一次，兒童患者則應(yīng)用一種，通常為利妥昔單抗;對(duì)于未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤或延遲診斷的患者，通常必須應(yīng)用免疫抑制劑;對(duì)于復(fù)發(fā)患者，推薦免疫抑制治療至少一年以上［15］。精神癥狀表現(xiàn)較重的患者，可給予電休克治療［47］。此外，重視對(duì)癥支持治療，包括抗癲癇、鎮(zhèn)靜、機(jī)械通氣和營(yíng)養(yǎng)支持等，有利于緩解臨床癥狀［2］。但應(yīng)慎用麻醉類鎮(zhèn)靜藥，因?yàn)橛行┞樽礞?zhèn)靜藥的作用靶點(diǎn)為NMDAR，可能誘導(dǎo)出現(xiàn)或加重抗NMDAR腦炎患者的精神癥狀、自主神經(jīng)紊亂和中樞性通氣不足?；颊吲R床癥狀恢復(fù)后，通常不需要繼續(xù)應(yīng)用抗癲癇藥［15］。

7 預(yù)后

Dalmau統(tǒng)計(jì)100例抗NMDAR腦炎患者，約75%的患者可完全恢復(fù)或僅有輕度后遺癥，約25%的患者臨床預(yù)后較差，甚至死亡［2］。360例患者隨訪 6 個(gè)月，死亡率為 4%［15］。存在畸胎瘤，尤其是發(fā)病4個(gè)月內(nèi)行畸胎瘤切除聯(lián)合免疫治療的患者較未存在腫瘤的患者臨床預(yù)后好［1，16］。而最常見的后遺癥為認(rèn)知障礙。20%～25%的患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其中未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤或合并畸胎瘤，但未行畸胎瘤切除術(shù)或延遲手術(shù)治療的患者，復(fù)發(fā)的可能性更大［1～4，16］?？梢跃嗍状尾〕虜?shù)月到10余年，部分患者復(fù)發(fā)時(shí)癥狀并不典型，只表現(xiàn)部分癥狀，甚至單一癥狀［2，4，16，48］。而且，無論患者首次發(fā)病時(shí)是否存在畸胎瘤，均應(yīng)常規(guī)行腫瘤篩查。

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