吳愛(ài)峰

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病發(fā)展至晚期或終末期的表現(xiàn)，也是心血管疾病病死的主要原因之一。隨著人口老齡化，CHF的患病率和病死率呈明顯上升趨勢(shì)，其主要病死原因是惡性心律失常導(dǎo)致的猝死。在過(guò)去十余年中，心衰的治療有了根本性轉(zhuǎn)變，即從短期的血流動(dòng)力學(xué)（藥理學(xué)模式）轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期的修復(fù)性策略（生物學(xué)模式）。β受體阻滯藥(β-RB)成功用于CHF的治療就是這一治療理念發(fā)生根本性轉(zhuǎn)變的范例。本文就β-RB在CHF治療中的作用作一綜述。

1 β受體阻滯藥治療慢性心力衰竭的臨床證據(jù)

β-RB具有很強(qiáng)的負(fù)性肌力作用，以往被禁用于心力衰竭的治療。自1975年瑞典醫(yī)生Waagstein F等應(yīng)用美托洛爾治療CHF臨床研究結(jié)果顯示心功能改善，迄今已有20個(gè)以上的安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)[1]，逾2萬(wàn)例CHF患者應(yīng)用β-RB，入選者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜35%～45%，美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，包括病情穩(wěn)定的Ⅳ級(jí)和心肌梗死后心衰患者，結(jié)果證實(shí)：長(zhǎng)期應(yīng)用β-RB能改善心衰的臨床情況和左室功能，降低病死率和住院率，且顯著降低猝死率41%～44%。心力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)(MERIT-HF試驗(yàn))[2]是迄今為止最大的試驗(yàn)，入選3991例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)的患者，平均隨訪18個(gè)月，應(yīng)用美托洛爾緩釋片平均劑量159mg/d，因美托洛爾緩釋片組總病死率降低34%提前結(jié)束。另外，心力衰竭引起的病死率降低49%，猝死率下降41%。亞組分析：795例LVEF＜25%，NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的嚴(yán)重心力衰竭患者，美托洛爾緩釋片組與安慰劑組年病死率分別為11.7%和19.1%，死亡危險(xiǎn)率降低39%，猝死率降低45%。

β-RB和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在CHF治療中的協(xié)同作用已被證實(shí)，β-RB能夠在單用ACEI的基礎(chǔ)上使總病死率、住院率進(jìn)一步降低，尤其在降低心源性猝死方面效果更加明顯。心臟再同步化—心力衰竭研究(CARE-HF)[3]試驗(yàn)也顯示，不用β-RB與加用β-RB的RR分別為28%和41%。以上這些研究結(jié)果均提示β-RB和ACEI等神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥在治療心力衰竭時(shí)具有協(xié)同作用，且β-RB可能優(yōu)于ACEI，尤其在降低心源性猝死方面。

為提高β-RB在老年患者和/或嚴(yán)重心衰中的應(yīng)用，意大利BRING-UP2研究評(píng)價(jià)了臨床實(shí)踐中卡維地洛在1518例≥70歲和/或LVEF＜25%、休息時(shí)有心衰癥狀的患者中安全性和療效，結(jié)果顯示：卡維地洛能降低老年心衰的病死率以及改善嚴(yán)重心衰的預(yù)后，且不增加不良事件的危險(xiǎn)。慢性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，β-RB能使心源性猝死發(fā)生率降低40%～50%[4]。德國(guó)學(xué)者Jost等對(duì)397例以往認(rèn)為有β-RB禁忌的CHF患者進(jìn)行研究，主要包括收縮壓略低于100mmHg、合并慢性阻塞性肺疾病、實(shí)施血運(yùn)重建術(shù)、合并可能影響預(yù)后的其他嚴(yán)重疾病等，結(jié)果表明，β-RB在治療過(guò)程中仍能有效降低全因病死率28%。

β-RB治療心力衰竭的獨(dú)特之處是顯著降低猝死率，在某些特殊的心力衰竭患者，如合并糖尿病者以及老年心衰患者，β受體阻滯藥同樣有效。MERIT-HF亞組分析，在NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者中猝死率分別占心力衰竭病死率的33%、59%、64%。一項(xiàng)CHF治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，在不同的年齡、性別、心功能分級(jí)、LVEF及缺血性或非缺血性疾病、糖尿病或非糖尿病患者中，β-RB在治療中取得了一致的臨床益處。

CHF易誘發(fā)惡性室性心律失常，增加心室顫動(dòng)和猝死的發(fā)生率。Freemantle等[5]通過(guò)對(duì)33 837例急性心肌梗死患者觀察發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用β-RB在平均隨訪25.1個(gè)月中，可以降低43%室性心律失常等病死率。

綜上所述，β-RB在CHF治療中有著不可替代的重要地位。

2 β受體阻滯藥治療慢性心力衰竭的作用機(jī)制

心力衰竭主要的發(fā)病機(jī)制是心室重構(gòu)[6]，心室重構(gòu)則是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過(guò)度興奮[7]，導(dǎo)致一系列神經(jīng)內(nèi)分泌因子產(chǎn)生增加，并引起多種細(xì)胞因子激活[8]，心肌細(xì)胞能量代謝異常及氧化應(yīng)激等多種機(jī)制均參與心室重構(gòu)的發(fā)生和發(fā)展，加重心肌損傷和心功能惡化，增加惡性心律失常和猝死的發(fā)生率。因此，心力衰竭治療關(guān)鍵是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子過(guò)度激活，阻斷心肌重構(gòu)[9]。β-RB是一種有效的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥，同時(shí)具有修復(fù)免疫、抗炎、降低心肌耗氧量、改善能量代謝、抗氧化等作用，可延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心功能，降低惡性心律失常和猝死的發(fā)生率，改善心力衰竭長(zhǎng)期預(yù)后。

2.1 延緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu) CHF時(shí)SNS和RAAS過(guò)度興奮使心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)并電重構(gòu)而誘發(fā)心力衰竭和惡性心律失常、猝死。β-RB能夠阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，顯著降低左室重量，減小左室容量，改善心室形狀（橢圓化），明顯提高LVEF。Hoffman等[10]在CHF大鼠試驗(yàn)中研究了β-RB對(duì)心肌成纖維細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的作用，結(jié)果表明卡維地洛可減輕細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度表達(dá)，并認(rèn)為這種作用和其抗增殖及抗氧化作用有關(guān)。Lotze等[11]證明卡維地洛可以阻斷血小板源生長(zhǎng)因子導(dǎo)致的擴(kuò)張型心肌病患者心肌纖維化，延緩心室重構(gòu)，改善其長(zhǎng)期預(yù)后。

2.2 抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的激活 CHF時(shí)心肌收縮力減弱，心輸出量下降，使SNS和RAAS激活，早期SNS和RAAS激活起一定代償作用，但長(zhǎng)期激活可導(dǎo)致心肌肥厚，心肌細(xì)胞纖維化，進(jìn)而出現(xiàn)心力衰竭，并可誘發(fā)心律失常甚至猝死。β-RB能夠從根本上抑制心力衰竭患者SNS和RAAS興奮，而且這種作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)它的負(fù)性肌力作用所引起的不良反應(yīng)。長(zhǎng)期SNS激活導(dǎo)致室壁重量增加，并且外周血管阻力增加導(dǎo)致室壁張力增加，腎血流量減少使鈉排出量降低，水鈉潴留，心臟負(fù)荷增加；去甲腎上腺素導(dǎo)致心肌肥厚，增加心率及心肌收縮力使心肌耗氧量增加，卻減少冠狀動(dòng)脈對(duì)肥厚心肌的血供，引起心肌缺血；SNS激活增加觸發(fā)活動(dòng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞自律性升高心律失常，另外，去甲腎上腺素可增加其他神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性；最后通過(guò)刺激終末分化細(xì)胞生長(zhǎng)和氧化應(yīng)激，去甲腎上腺素觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡或凋亡，這些不良反應(yīng)是通過(guò)α1、β1、β2腎上腺素能受體的介導(dǎo)。β-RB通過(guò)阻斷β受體、拮抗交感神經(jīng)對(duì)心臟的作用，從而抑制上述種種不良反應(yīng)，改善心臟功能。

2.3 抑制機(jī)體炎癥反應(yīng) 近年來(lái)研究表明，炎癥介質(zhì)的過(guò)度活化也在心力衰竭的發(fā)展過(guò)程中起重要作用[12]。炎癥性細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)心臟結(jié)構(gòu)和功能中起重要作用，TNF-α、IL-1β、IL-6在心力衰竭患者循環(huán)和心肌組織中的水平明顯升高，并且與疾病的嚴(yán)重程度正相關(guān)。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[13]，早期應(yīng)用β-RB治療急性心肌梗死大鼠可以降低心肌TNF-α和IL-1β基因以及蛋白的表達(dá)，顯著增加IL-10的表達(dá)，IL-10是一種抗炎性細(xì)胞因子，可以抑制TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)并減輕炎癥反應(yīng)，β-RB治療后心肌組織TNF-α蛋白的表達(dá)與心臟功能指標(biāo)LVEDd呈明顯正相關(guān)，提示β-RB改善心功能的作用可能與其降低心肌細(xì)胞促炎細(xì)胞因子和升高抗炎因子的免疫藥理學(xué)作用有關(guān)。

2.4 抗心律失常作用 CHF患者由于神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活，血漿中兒茶酚胺濃度可顯著升高，減少心肌細(xì)胞β受體的密度，毒害心肌，促發(fā)惡性室性心律失常，增加心室顫動(dòng)和猝死的發(fā)生率。CHF可以并發(fā)各種類型的心律失常，且大多數(shù)心律失?？墒剐阅苓M(jìn)一步惡化，并與心力衰竭互為因果。β-RB的獨(dú)特之處是能夠防治心律失常、顯著降低猝死率，β-RB通過(guò)阻斷β受體拮抗SNS，抑制心肌纖維化，改善心肌電重構(gòu)，并減少觸發(fā)活動(dòng)，從而防止心律失常的發(fā)生。臨床實(shí)踐證明長(zhǎng)期應(yīng)用β-RB能夠降低缺血性心臟病患者室性心律失常的發(fā)生率[5]。β-RB是唯一能通過(guò)減少心臟性猝死而降低總死亡率的抗心律失常藥。

2.5 抗缺血作用 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是導(dǎo)致CHF的最主要的心臟疾病，長(zhǎng)期應(yīng)用β-RB有明確的抗心肌缺血作用及預(yù)防心肌梗死患者再梗塞的作用。這些益處與β受體阻滯藥能減慢心率，降低心肌耗氧量，并延長(zhǎng)心室舒張時(shí)間，緩解由于交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)引起的冠脈痙攣等作用有關(guān)。一項(xiàng)卡維地洛治療心肌梗死后心力衰竭的隨機(jī)試驗(yàn)[14]顯示，卡維地洛能夠改善心肌缺血缺氧，繼而改善心功能。

2.6 抗氧化作用 臨床研究證實(shí)心力衰竭過(guò)程中有氧自由基的產(chǎn)生，這些高反應(yīng)性的分子能夠誘導(dǎo)損害性反應(yīng)如脂質(zhì)過(guò)氧化，對(duì)心肌膜、鈣離子代謝和β受體腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)引起損害，增加的氧化壓力對(duì)心室重構(gòu)有明顯影響，通過(guò)氧自由基刺激心肌細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡，成纖維細(xì)胞增生和基質(zhì)金屬蛋白酶/組織型抑制劑進(jìn)行調(diào)解抑制膠原重構(gòu)[15-16]。線粒體是心肌中氧自由基的來(lái)源，β-RB是一種強(qiáng)效抗氧化劑，能提供保護(hù)線粒體的作用，一項(xiàng)臨床實(shí)踐證實(shí)卡維地洛具有抗氧化、抗增殖特性，能抑制膠原分解，從而防止心肌進(jìn)一步重構(gòu)和擴(kuò)張[17]。

3 慢性心力衰竭患者應(yīng)用β受體阻滯藥的潛在不利影響

β-RB具有很強(qiáng)的負(fù)性肌力作用，在應(yīng)用初期可以使血壓下降、心率減慢、左室充盈壓上升、心輸出量下降，尤其在有明顯水鈉潴留、嚴(yán)重心力衰竭心功能不穩(wěn)定時(shí)使用或加量將導(dǎo)致心臟功能惡化[18]。在β-RB治療早期可引起水鈉潴留，多數(shù)通常沒(méi)有癥狀，但可以通過(guò)檢測(cè)體重發(fā)現(xiàn)，水鈉潴留增加心臟負(fù)荷，使心力衰竭惡化，因此醫(yī)生在應(yīng)用β-RB時(shí)應(yīng)特別關(guān)注應(yīng)用的計(jì)量。當(dāng)心力衰竭嚴(yán)重、需要應(yīng)用正性肌力藥物時(shí)，β-RB有可能影響多巴胺、多巴酚丁胺的療效。

4 合理應(yīng)用β受體阻滯藥

β-RB作為治療心力衰竭的一線藥物，并非利用其短時(shí)血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，即早期并不緩解癥狀，而是應(yīng)用β-RB對(duì)抗交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)發(fā)揮的長(zhǎng)期生物學(xué)效應(yīng)，從而改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

明確了β受體阻滯藥在心力衰竭治療中的重要地位及不利影響后，如何正確使用β受體阻滯藥還需要注意以下兩點(diǎn):①抓住時(shí)機(jī)，及時(shí)應(yīng)用。加用β受體阻滯藥時(shí)，ACEI劑量不需達(dá)標(biāo)，使用小劑量ACEI聯(lián)合β-RB，優(yōu)于單純?cè)黾覣CEI劑量；使用利尿藥、普通劑量ACEI后病情穩(wěn)定，無(wú)明顯水鈉潴留即可加用β-RB；ACEI與β-RB聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可交錯(cuò)滴定，以使血壓、心率穩(wěn)定達(dá)標(biāo)；②注意避免β-RB的不合理應(yīng)用。在臨床實(shí)踐中，不合理應(yīng)用β-RB的情況比比皆是，如仍存在明顯水鈉潴留時(shí)開(kāi)始使用β-RB或增加劑量；仍存在急性心力衰竭時(shí)單純?yōu)榭刂菩氖衣识庇谑褂茫婚_(kāi)始應(yīng)用β-RB和加量過(guò)程中缺少必要監(jiān)測(cè)，盲目使用大劑量；缺乏對(duì)癥狀反復(fù)或加重的認(rèn)識(shí)和處理經(jīng)驗(yàn)，簡(jiǎn)單將β受體阻滯藥減量或撤藥等。應(yīng)用β-RB應(yīng)遵循小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量，力求達(dá)到靶劑量或最大耐受劑量的原則，堅(jiān)持長(zhǎng)期應(yīng)用。

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