譚來勛 徐金梅（綜述） 曾慶杏（審校）

腦梗死的發(fā)病率、病死率和致殘率均較高；在存活患者中其致殘率可高達50%。腦梗死后的康復治療雖可促使運動功能部分重建、降低致殘率，但目前的腦梗死康復治療周期長、過程復雜，治療效果也并不盡如人意；在對腦梗死后運動功能重建的基礎研究方面尚存在許多薄弱環(huán)節(jié)。突觸是神經(jīng)元間信息傳遞和加工的重要結構，神經(jīng)系統(tǒng)的正常運轉(zhuǎn)依賴于以突觸為基礎的快速信息交流；而突觸結構與功能的發(fā)育、成熟和維持都必需有膽固醇的參與［1－5］?，F(xiàn)將神經(jīng)元膽固醇代謝對腦梗死后突觸數(shù)目、結構、功能恢復（即突觸重塑）的作用及其作用機制的研究進展綜述如下。

1 腦梗死后缺血腦區(qū)的膽固醇代謝與突觸重塑

1.1 缺血腦區(qū)膽固醇水平與腦梗死后突觸重塑密切相關

膽固醇對腦的發(fā)育和功能成熟、腦損傷后的腦組織結構和功能的修復過程都是必不可少的關鍵性物質(zhì)［6］。Mauch等人于2001年報道，增加神經(jīng)元培養(yǎng)液中的膽固醇濃度可使突觸數(shù)目和成熟度顯著增加，突觸囊泡形成和神經(jīng)遞質(zhì)釋放效能也大大增強，反之亦然［1］。近年來，有學者用3－羥基－3－甲基 戊 二 酰 輔 酶A 還 原 酶（3－h(huán)ydroxy－3－methylglutaryl coenzyme A reductase，HMGCoAr）抑制劑［如美伐他丁（mevastatin）］抑制體外培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元的膽固醇合成后，神經(jīng)元合成和釋放的神經(jīng)遞質(zhì)大為減少；也有文獻表明，用Methyl－beta－cyclodextrin去除培養(yǎng)的神經(jīng)元的膽固醇或抑制神經(jīng)元膽固醇合成的方法也可得到類似的結果［2，3］。這種突觸發(fā)育、成熟及突觸結構和功能的維持對膽固醇的依賴現(xiàn)象也見于在體的大鼠海馬神經(jīng)元［4，5］。譚來勛等的研究表明，對腦梗死大鼠進行運動訓練，可促使缺血腦區(qū)的膠質(zhì)細胞（星形膠質(zhì)細胞為主）活躍增生、分泌膽固醇增多，從而促進突觸重塑和運動功能重建［7，8］。然而，因存在血腦屏障等結構，血漿膽固醇含量變化難以直接影響腦神經(jīng)元的突觸重塑［9，10］；高膽固醇血癥雖可導致心、腦、腎等重要器官的血管損害，但它主要與腸道吸收和肝臟合成膽固醇過多或細胞膜低密度脂蛋白受體不足等相關［11］，不易受腦組織膽固醇代謝的影響。此外，雖然他汀類藥物可通過降低血漿膽固醇含量、抗炎、抗氧化等作用而保護腦組織，但其臨床應用對腦膽固醇代謝的影響較?。?2，13］?？梢?，若腦梗死后缺血腦組織的膽固醇合成代謝不活躍將導致局部膽固醇含量不足，進而必然對突觸結構和功能重塑不利［7，8］。

1.2 提高缺血腦區(qū)神經(jīng)元的HMGCoAr活性可促進突觸重塑

膽固醇合成代謝過程中涉及許多酶，它們都可能成為調(diào)節(jié)腦內(nèi)膽固醇水平的靶點；有關這方面研究的突破將有助于闡明腦梗死后的康復機制，促使新的治療手段的誕生［6］。幾乎全身組織細胞均可以乙酰輔酶A（CoA）為原料，在細胞液和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成膽固醇（約70%合成于肝臟）：先在細胞液中由乙酰CoA 合成羥甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA），再在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)HMGCoA 還原酶（限速酶）催化下，由NADPH2＋供氫還原成甲羥戊酸（MVA）；然后在一系列酶催化下，消耗ATP生成30C 的鱉烯，再經(jīng)多步反應脫去3 個甲基生成27C的膽固醇。

腦組織中神經(jīng)元代謝所需要的膽固醇難以從血漿低密度脂蛋白攝取，而主要由神經(jīng)膠質(zhì)細胞原位合成；神經(jīng)元一般僅能合成少量膽固醇，但為形成和維持象突觸這樣復雜的結構，神經(jīng)元卻需要較大量的膽固醇［14，15］。腦梗死后缺血腦組織中神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化、增生固然可能增加局部膽固醇的含量［5，7］，但若神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生過度、活性過強，則反而可妨礙缺血腦組織的結構和功能恢復［16］。因此，若能通過增強神經(jīng)元自身的膽固醇合成功能來滿足腦梗死后突觸重塑過程中神經(jīng)元對膽固醇的需求，將有可能解決此問題。

HMGCoAr是膽固醇合成的限速酶，其表達是細胞合成膽固醇的標志，臨床常用的他汀類降膽固醇藥物即通過抑制HMGCoAr活性以阻礙膽固醇合成［17］。通過調(diào)控神經(jīng)元的HMGCoAr表達以研究腦梗死后的突觸重塑是該領域發(fā)展的需要，但目前尚罕見這方面的文獻資料。譚來勛等的實驗表明：運動訓練可促進大鼠缺血腦區(qū)膽固醇含量增高，從而有利于突觸重塑；而腦內(nèi)應用他汀類藥物抑制缺血腦區(qū)膽固醇合成、降低膽固醇含量，則可阻礙突觸重塑［7，8］。據(jù)此可以推斷，進行運動訓練等措施是提高缺血腦區(qū)神經(jīng)元的HMG－CoAr活性，從而促進腦梗死后突觸重塑是腦梗死治療研究的一個有前途的方向。

2 腦梗死區(qū)域膽固醇合成代謝影響腦梗死后突觸重塑的機制

2.1 神經(jīng)元膽固醇代謝可能經(jīng)NF－κB 通路而影響腦梗死后突觸重塑

有關膽固醇與神經(jīng)元核因子－κB（nuclear factor－κappa B，NF－κB）活性及其與突觸重塑的關系，目前罕見報道。唐俊利等報道，膽固醇可使肝細胞NF－κB活化［18］；譚來勛等的初步實驗則發(fā)現(xiàn)，膽固醇可激活體外培養(yǎng)的神經(jīng)元的NF－κB通路，促使其突觸素表達顯著增加（待發(fā)表）。NF－κB為廣泛存在的一類反式作用因子，并由p65（RelA）、p50（NF－κB－l）、c－Rel等蛋白組成轉(zhuǎn)錄因子家族；NF－κB 最常見的存在形式是由一條p65亞基和一條p50亞基構成異源二聚體。它通常以無活性的NF－κB／IκBγ復合體的形式存在于細胞漿；活化NF－κB進入細胞核后，可與許多基因的上游啟動子元件或增強子內(nèi)部的κB 元件結合而調(diào)節(jié)相關基因的表達［19］。在神經(jīng)細胞核內(nèi)，游離巰基的修飾或還原均可影響活化NFκB與DNA 結 合，如N－乙 基 馬 來 酰 亞 胺（N－ethyl－maleide，NEM）、二酰胺（diamide）等游離巰基修飾劑可抑制NF－κB與DNA 結合，而二硫蘇糖醇（dithiothreitol，DTT）等還原劑則促使NF－κB與DNA 結合［19］。

腦梗死后NF－κB的作用具有兩重性：一方面，它可啟動缺血腦組織的炎癥和細胞凋亡過程；另一方面，它可促使神經(jīng)元對抗凋亡和變性，是神經(jīng)功能恢復過程中的重要因子。NF－κB對神經(jīng)元的作用，取決于它被激活的亞型、被激活的時機及其被激活時所處的部位等［20］。神經(jīng)元中NF－κB 活化、核轉(zhuǎn)位、與特定DNA 結合并調(diào)控相關基因表達后，可促進突觸數(shù)量增加、功能活性增強［21］。

2.2 類固醇激素也參與介導神經(jīng)元膽固醇代謝促進突觸重塑的作用

類固醇激素包括皮質(zhì)類固醇和性激素，除主要由腎上腺皮質(zhì)和性腺分泌外，它們也可由腦星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、雪旺氏細胞和部分神經(jīng)元合成。神經(jīng)膠質(zhì)細胞線粒體外膜上存在一種地西泮結合抑制因子，它能促進膽固醇轉(zhuǎn)運至膠質(zhì)細胞線粒體內(nèi)。線粒體內(nèi)膜的細胞色素P450側(cè)鏈裂解酶引起的“從膽固醇向孕烯醇酮（pregnenolon，PREG）的轉(zhuǎn)換”是孕酮、別孕烯醇酮、脫氫表雄酮等類固醇激素合成的必經(jīng)之路，5α－還原酶主要見于神經(jīng)元，這進一步為神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元參與神經(jīng)甾體的合成與代謝提供了證據(jù)。5－a還原酶和細胞色素P450側(cè)鏈裂解酶為合成孕烯醇酮（類固醇激素的前體）的關鍵酶，5－a還原酶活性被抑酶類固醇（finasteride）或細胞色素P450 側(cè)鏈裂解酶被氨魯米特（aminogluthetimide）］等受抑制則可阻礙類固醇激素合成。

膽固醇和類固醇激素都是脂溶性物質(zhì)，可透過細胞膜；類固醇激素可與胞內(nèi)（核）受體結合成激素受體復合物，作用于特定DNA 上的類固醇激素反應元件，調(diào)控相關基因表達而實現(xiàn)類固醇激素的生理功能。類固醇激素，特別是雌激素可促進突觸重塑［22］，膽固醇是合成類固醇激素的唯一前體物質(zhì)，小腦顆粒細胞和海馬神經(jīng)元均可合成雌激素［22，23］。然而，文獻報道大鼠大腦皮質(zhì)星形膠質(zhì)細胞培養(yǎng)上清液中雌激素含量較高，而在神經(jīng)元培養(yǎng)液則始終陰性；阻斷神經(jīng)元雌激素受體可大大減弱突觸可塑形成的作用；在突觸形成過程中，神經(jīng)元需要遠多于合成類固醇激素所需的膽固醇［1，24］?？梢?，膽固醇可以通過被合成為類固醇激素等途徑可促進突觸形成。

3 結束語和展望

大鼠腦梗死后促進缺血腦區(qū)神經(jīng)元HMGCoAr的表達以增強膽固醇的合成代謝，有利于突觸重塑；通過神經(jīng)元NF－κB信號轉(zhuǎn)導通路或被合成為類固醇激素等途徑可能在膽固醇促進突觸重塑過程中發(fā)揮重要作用。通過對神經(jīng)元膽固醇代謝對腦梗死后突觸數(shù)目、結構、功能恢復（即突觸重塑）的作用及其作用機制的深入研究，有望在腦梗死后通過某種有效途徑來調(diào)控腦中膽固醇含量，促使神經(jīng)元形成足夠多的有功能的突觸，以得到良好的預后［6］，從而為腦梗死的康復治療指明一個前景廣闊的研究方向。

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