郭志強(qiáng), 呂清泉, 張勁松

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腦卒中后免疫抑制的相關(guān)研究

郭志強(qiáng), 呂清泉, 張勁松

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科, 南京 210029）

肺炎是腦卒中患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。近年來(lái), 免疫系統(tǒng)在腦卒中后肺炎中所起的作用越來(lái)越受到重視, 腦卒中后免疫抑制被認(rèn)為是引起感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn), 腦卒中后一系列炎癥與免疫應(yīng)答改變包括單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的功能減低, 誘導(dǎo)抗炎因子生成, 促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡和T淋巴細(xì)胞的活性改變。其機(jī)制可能是免疫抑制信號(hào)通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸、交感腎上腺素軸和副交感神經(jīng)系統(tǒng)3種途徑作用于免疫系統(tǒng), 導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)生改變, 免疫功能下調(diào)。也有實(shí)驗(yàn)證明, 腦卒中后免疫抑制具有腦保護(hù)作用。腦卒中后免疫抑制客觀存在, 其機(jī)制仍不清楚。對(duì)腦卒中后免疫抑制的進(jìn)一步研究, 對(duì)減少腦卒中后肺炎的發(fā)生有重大意義。

肺炎; 卒中; 免疫抑制;免疫, 天然; 免疫, 獲得性

肺炎可影響腦卒中患者的預(yù)后, 研究顯示, 腦卒中后肺炎的發(fā)生率與患者年齡、糖尿病、意識(shí)障礙、院內(nèi)侵襲性操作和吞咽功能障礙等相關(guān)[1,2]。但發(fā)生肺炎的腦卒中患者中, 僅有部分存在這些危險(xiǎn)因素, 因此, 這些危險(xiǎn)因素尚不足以解釋急性腦卒中后肺炎的高發(fā)率, 急性腦卒中后肺炎可能還存在其他機(jī)制。

1 腦卒中后肺炎動(dòng)物模型

Prass等[3]曾建立了腦卒中后肺炎的小鼠模型, 并描述了腦卒中誘導(dǎo)的免疫抑制綜合征（stroke- induced immunodepression syndrome, SIDS）。在Prass等[3]制作的吸入性肺炎小鼠模型中, 大腦中動(dòng)脈閉塞模型小鼠經(jīng)鼻吸入200個(gè)菌落單位的肺炎鏈球菌即可引起嚴(yán)重的肺炎和菌血癥; 而假手術(shù)組小鼠則需200 000個(gè)菌落單位才能引起類似嚴(yán)重程度的肺炎, 且未引起菌血癥。這提示, 腦卒中后患者對(duì)細(xì)菌感染的易感性可能由免疫功能受抑制造成。

2 正常情況下神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互作用

神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)保持著廣泛的聯(lián)系。神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸、交感腎上腺素軸和副交感神經(jīng)系統(tǒng)影響外周系統(tǒng)的免疫活動(dòng)[3,4,6-8]。交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)等釋放的乙酰膽堿、去甲腎上腺素、血管活性腸肽、P物質(zhì)和組胺等神經(jīng)遞質(zhì)可作用于外周淋巴器官和淋巴細(xì)胞的相應(yīng)受體, 調(diào)節(jié)免疫功能。神經(jīng)系統(tǒng)還可通過(guò)釋放神經(jīng)內(nèi)分泌激素, 如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin- releasing factor, CRF）、瘦素、促黑色素細(xì)胞激素等調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的平衡[4]。免疫細(xì)胞分泌的可溶性介質(zhì)可通過(guò)室周器, 到達(dá)下丘腦等特定部位, 另外, 細(xì)胞因子也可由特殊的載體介導(dǎo), 通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)跨越血腦屏障到達(dá)下丘腦[5], 發(fā)揮免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用。由此可見(jiàn), 神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間是通過(guò)“雙向調(diào)節(jié)”的模式維持二者正常平衡狀態(tài)的。

3 腦卒中后免疫抑制的機(jī)制

腦卒中后免疫抑制包括天然免疫與獲得性免疫[9]。腦卒中后T淋巴細(xì)胞反應(yīng)的作用利弊仍存在爭(zhēng)議。CD4＋T淋巴細(xì)胞兩個(gè)主要的亞群為Th1和Th2細(xì)胞。Th1細(xì)胞分泌促炎性細(xì)胞因子, 包括白介素（interleukin, IL）-2和干擾素（interferon, IFN）-γ; Th2細(xì)胞促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的增殖分化以及IL-4, IL-5, IL-10和IL-13等的分泌, 此外Th2細(xì)胞可以抑制Th1型淋巴細(xì)胞分化和單核吞噬細(xì)胞的激活, 從而發(fā)揮抗炎作用。腦卒中后Th1細(xì)胞向Th2的轉(zhuǎn)變, 可能是一種內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)的反應(yīng)或免疫抑制[10]。

腦卒中后導(dǎo)致腦組織破壞并釋放細(xì)胞因子, 細(xì)胞因子以及受損腦組織刺激下丘腦, 通過(guò)以下3種途徑作用于免疫系統(tǒng), 導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)生改變。

3.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸

Emsley等[11]發(fā)現(xiàn)急性腦卒中患者的糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophin, ACTH）水平升高與腦卒中嚴(yán)重程度、梗死體積及預(yù)后相關(guān)。腦卒中后, 下丘腦室旁核釋放CRF, CRF與垂體前葉的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合, 可誘導(dǎo)垂體釋放ACTH, 促進(jìn)糖皮質(zhì)激素釋放[6]。糖皮質(zhì)激素一方面抑制IL-1、IL-8、IL-11、IL-12、INF-α、前列腺素和一氧化氮等促炎因子生成, 另一方面, 可促進(jìn)IL-4、IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等抗炎介質(zhì)的釋放, 很大程度上抑制CD4＋細(xì)胞產(chǎn)生, 抑制單核細(xì)胞的抗原遞呈能力, 抑制幼稚T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化, 同時(shí)具有很強(qiáng)的抗增殖能力, 促進(jìn)免疫細(xì)胞的凋亡。

3.2 交感神經(jīng)系統(tǒng)途徑

有研究表明, 腦卒中后的腦實(shí)質(zhì)及腦脊液中細(xì)胞因子IL-1β, TNF-α, IL-6的水平增加[12]。而在小鼠和黑猩猩腦室內(nèi)注入IL-1β可導(dǎo)致血中兒茶酚胺濃度快速增加。Dirnagl等[13]認(rèn)為, 腦卒中后免疫抑制是由交感神經(jīng)過(guò)度激活導(dǎo)致快速、嚴(yán)重和持續(xù)的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞數(shù)量減少和功能改變所致。腦卒中后, 交感神經(jīng)信號(hào)通路激活, 交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺增加。Prass等[14]研究顯示, 交感神經(jīng)阻斷劑的應(yīng)用, 可預(yù)防腦卒中后自發(fā)性全身性細(xì)菌感染和IFN-γ的缺乏, 證明兒茶酚胺介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞功能失調(diào)是腦卒中后抗菌免疫反應(yīng)損害的主要因素。兒茶酚胺可選擇性地抑制Thl細(xì)胞分泌IFN-γ和IL-2, 而對(duì)Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子無(wú)影響, Meisel等[15]認(rèn)為, 這可能是因?yàn)門hl細(xì)胞存在β2受體, 而Th2細(xì)胞沒(méi)有。Chamorro等[16,17]提出, 兒茶酚胺可抑制自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell, NK）的細(xì)胞毒效應(yīng)和生成效應(yīng)分子的能力, 拮抗去甲腎上腺素或β受體可抑制NK細(xì)胞的效應(yīng), 他們通過(guò)急性腦卒中患者外周血兒茶酚胺代謝產(chǎn)物3-甲基腎上腺素和去甲-3-0-甲基腎上腺素的增加, 推測(cè)急性腦卒中存在早期交感腎上腺髓質(zhì)通路的激活。

3.3 副交感神經(jīng)系統(tǒng)途徑

腦卒中后, 副交感神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)迷走神經(jīng)釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。乙酰膽堿作用于巨噬細(xì)胞上的煙堿型乙酰膽堿受體, 使促炎細(xì)胞因子, 如TNF-α, IL-1β和IL-18生成減少, 而抗炎細(xì)胞因子IL-10則未減少[18]。Borovikova等[8]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), 副交感神經(jīng)主要的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿可以顯著抑制巨噬細(xì)胞釋放TNF-α, IL-1β, IL-6和IL-18等促炎因子, 而電刺激離斷后的迷走神經(jīng)與單純離斷組和假手術(shù)組（迷走神經(jīng)完整）相比, 能明顯降低大鼠肝臟組織和血漿內(nèi)TNF-α, IL-6的含量, 并且成功阻止內(nèi)毒素血癥的進(jìn)一步發(fā)展, 他們從而提出, 在中樞介導(dǎo)的抗炎調(diào)節(jié)中, 除了下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感腎上腺素軸調(diào)節(jié)通路外, 還存在著一條“膽堿能抗炎通路”。另外, 在副交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮時(shí), 會(huì)抑制高速泳動(dòng)族蛋白B1（high mobility group box-1 protein, HMGB1）分泌, 而HMGB1是炎癥晚期重要的促炎因子, 其分泌減少, 會(huì)使TNF-α和IL-6的產(chǎn)生減少, 從而抑制免疫反應(yīng)。

3.4 腦卒中后免疫抑制對(duì)腦組織的保護(hù)作用

越來(lái)越多的研究表明, 腦卒中后免疫抑制使腦卒中患者更易合并肺炎, 并影響預(yù)后。但也有研究顯示, 腦卒中后機(jī)體中存在免疫系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的攻擊, 而腦卒中后免疫抑制可以避免腦組織受到免疫系統(tǒng)的攻擊。Offner等[19]應(yīng)用T細(xì)胞和B細(xì)胞缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠建立局灶性腦缺血模型, 并對(duì)野生型小鼠建立同樣的局灶性缺血, 結(jié)果證明, 存在免疫細(xì)胞缺陷的小鼠腦梗死面積明顯較小, 提示T細(xì)胞或B細(xì)胞參與了卒中后腦組織的損傷過(guò)程, 研究者并由此推測(cè), 腦卒中后免疫抑制可抑制自身免疫反應(yīng), 使腦組織免受免疫系統(tǒng)的進(jìn)一步破壞, 這可能是機(jī)體保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自動(dòng)應(yīng)對(duì)措施, 卻增加了全身感染的風(fēng)險(xiǎn), 但確切的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4 腦卒中后肺炎的治療

4.1 預(yù)防性使用抗生素

腦卒中患者免疫功能受抑制, 使機(jī)體對(duì)病原菌的抵抗能力減弱, 易導(dǎo)致肺炎。因此, 有學(xué)者通過(guò)一項(xiàng)腦卒中動(dòng)物模型的研究提出, 預(yù)防性抗生素治療可能是防止腦卒中后肺炎的有效方法, 預(yù)防細(xì)菌感染可顯著改善動(dòng)物的死亡率, 并減少梗死面積[13]。一項(xiàng)有關(guān)缺血性腦卒中后預(yù)防性抗生素治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示, 莫西沙星能夠預(yù)防重癥腦卒中患者發(fā)生肺炎[15]。另一項(xiàng)有關(guān)急性腦卒中后預(yù)防性抗生素治療的Meta分析結(jié)果顯示, 預(yù)防性使用抗生素能夠降低感染的發(fā)生率, 但并不減少病死率[20]。

4.2 免疫調(diào)節(jié)治療

隨著對(duì)腦卒中后免疫抑制的不斷研究, 有人提出, 直接通過(guò)免疫調(diào)節(jié)治療來(lái)改善腦卒中后的免疫功能抑制, 并減少SIDS所帶來(lái)的不良影響。腦卒中后肝iNKT細(xì)胞活性減低, 這種改變是由去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)介導(dǎo)的, 在正常小鼠體內(nèi)對(duì)這一改變有阻滯作用, 而腦卒中后小鼠體內(nèi)則沒(méi)有這一效果。Wong等[21]通過(guò)實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)了腦卒中后小鼠體內(nèi)肝iNKT細(xì)胞活性的變化, 發(fā)現(xiàn)激活iNKT細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能, 可促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的生成并預(yù)防腦卒中后的感染。Xiong等[22]通過(guò)建立大腦中動(dòng)脈閉塞型小鼠, 研究了甘草酸對(duì)缺血性腦卒中后腦損傷及免疫抑制的作用, 提出, 甘草酸可能是通過(guò)抑制HMGB1的釋放, 減少了缺血性腦卒中面積。此外, 甘草酸還能改善腦卒中后外周免疫抑制的程度。Prass等[14]通過(guò)研究證實(shí), 應(yīng)用β-腎上腺素能受體拮抗劑普萘洛爾可顯著降低腦卒中后肺炎的發(fā)生率。且普萘洛爾對(duì)腦卒中后肺炎的革蘭陰性和陽(yáng)性菌感染均具有一定的抑制作用。成年女性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度較男性低, 這可能有賴于正常內(nèi)源性雌激素的水平, Zhang等[23]驗(yàn)證了這個(gè)假設(shè), 其研究顯示, 腦卒中免疫抑制的程度在雌二醇缺乏的雌鼠中更嚴(yán)重, 而在雌二醇代替治療的情況下, 不僅梗死面積減小, 免疫抑制狀態(tài)也得到了改善。

5 總 結(jié)

腦卒中后, 發(fā)生一系列炎癥與免疫反應(yīng)的改變, 而免疫系統(tǒng)在腦卒中后肺炎的發(fā)生發(fā)展中, 起著至關(guān)重要的作用。針對(duì)腦卒中后免疫功能改變的研究越來(lái)越多, 包括對(duì)免疫器官、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子的研究, 而對(duì)免疫抑制機(jī)制的探討卻較少。目前認(rèn)為其機(jī)制可能是腦卒中發(fā)生后, 免疫抑制信號(hào)通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸、交感腎上腺素軸和副交感神經(jīng)系統(tǒng)３種途徑作用于免疫系統(tǒng), 導(dǎo)致免疫抑制。腦卒中后存在免疫抑制, 易引起肺炎, 可通過(guò)預(yù)防性使用抗生素降低肺炎的發(fā)生率, 從而改善預(yù)后, 但也有研究表明, 預(yù)防性使用抗生素并未改善腦卒中患者的預(yù)后。另外, 由于目前對(duì)SIDS的發(fā)生機(jī)制仍不清楚, 尚不能明確SIDS是腦卒中后機(jī)體的一種代償性或保護(hù)性改變, 還是腦卒中后腦組織受損所引起的改變, 因此, 免疫調(diào)節(jié)療法用于治療腦卒中尚需要進(jìn)一步研究。

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（編輯: 任開(kāi)環(huán)）

Stroke-induced immunosuppression

GUO Zhiqiang, LV Qingquan, ZHANG Jingsong

(Department of Emergency, First Affiliated Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)

Pneumonia is one of the most common complications for patients with stroke. Recently, more and more attention has been paid on the roles of immune system in pneumonia and immunosuppression after stroke has been regarded as an independent risk factor for infections. Experimental and clinical studies have identified a series of inflammation and immunosuppression after stroke, including the reduction of mononuclear phagocyte and natural killer cell function, induction of anti-inflammatory cytokines, apoptosis of lymphocyte and alteration of T lymphocyte activity. The mechanism is likely to be that immunosuppressive signals impact on the nervous system through the hypothalamus-pituitary-adrenal axis, sympathetic adrenergic axis, and the parasympathetic adrenergic axis, which lead to the changes of immune system and down-regulation of immune function as well. In addition, some other studies attested that stroke-induced immunosuppression had protective effect on the brain. The mechanism regarding immunosuppression remains unclear now but do exist. Obviously, the further research on the stroke-induced immunosuppression will have great significance on the prevention of pneumonia after stroke.

pneumonia; stroke; immunosuppression; innate immunity; adaptive immunity

R743

A

10.3724/SP.J.1264.2012.00041

2012-01-17;

2012-02-04

張勁松, Tel: 025-83718836-6340, E-mail: guozhiqiang928ks@163.com