吳曉青

(濟(jì)南軍區(qū)青島第一療養(yǎng)院，266071)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種以嚴(yán)重的認(rèn)知和記憶功能減退為臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性病變。流行病學(xué)研究顯示，隨著老齡人口的日益增多，AD的發(fā)病率逐年增加，2006年全世界約有2.66億AD患者，預(yù)計(jì)到2050年AD發(fā)病率可達(dá)1/85[1]。AD的治療主要包括藥物治療和神經(jīng)心理康復(fù)治療等方法。本文就AD的藥物治療作一簡(jiǎn)要綜述。

1 膽堿酯酶抑制劑

膽堿能學(xué)說(shuō)認(rèn)為，早期基底前腦膽堿能神經(jīng)元丟失是AD的主要病理特征之一。而膽堿酯酶抑制劑抑制突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿的降解，增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元的功能，是目前最成功的膽堿能神經(jīng)增強(qiáng)劑[2]。而且，膽堿酯酶抑制劑還能影響淀粉樣前體蛋白(APP)的表達(dá)和代謝[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，膽堿酯酶抑制劑可改善AD患者認(rèn)知功能和日常生活能力，一定程度延緩癡呆進(jìn)程，對(duì)部分癡呆患者的幻覺(jué)、妄想、激越等精神癥狀也有一定治療作用，是治療輕中度AD的臨床一線(xiàn)治療藥物，也是目前應(yīng)用最多且比較成熟的藥物。

目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)的治療AD的膽堿酯酶抑制劑包括：他克林、多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀。他克林由于半衰期短，不良反應(yīng)多，患者耐受性差等原因，現(xiàn)已少用。多奈哌齊商品名安理申，為選擇性非競(jìng)爭(zhēng)性可逆性第二代AchE抑制劑，主要作用于皮質(zhì)和海馬回，可明顯減輕膽堿能缺乏導(dǎo)致的學(xué)習(xí)功能缺陷，增加腦血流，在臨床試驗(yàn)中已得到證實(shí)[4]。而且，多奈哌齊不良反應(yīng)輕微，耐受性良好[5]。加蘭他敏能夠調(diào)節(jié)中樞煙堿受體和促進(jìn)膽堿能神經(jīng)信號(hào)傳遞，可顯著改善AD患者認(rèn)知功能，維持日常生活能力和行為[6]?？ò屠∵x擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，既可抑制乙酰膽堿酯酶，又可抑制丁酰膽堿酯酶。Shua-Haim等納入近1 200例輕、中度AD患者的臨床研究表明，本品能改善AD患者的記憶、日常事務(wù)處理能力及整體功能[7]。這些藥物作用機(jī)制的細(xì)微差別，為藥物間相互調(diào)換提供了可能。此外，我國(guó)研究者從中草藥千層塔中分離的石杉?jí)A甲也是一種較好的膽堿酯酶抑制劑，有抗氧化和神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，易穿透血-腦屏障，可改善記憶障礙。在美國(guó)，其療效正進(jìn)行Ⅱ期臨床驗(yàn)證[8]。

2 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑

NMDA受體拮抗劑可保護(hù)皮質(zhì)神經(jīng)元免受興奮毒性損傷，減少癡呆的發(fā)生。美金剛是目前臨床唯一的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，可抑制NMDA受體的過(guò)度激活以減少興奮性毒性、保護(hù)神經(jīng)元，同時(shí)不影響認(rèn)知所需要的NMDA受體的生理性活化[9]。美金剛不但能提高AD患者的認(rèn)知能力，還可改善易怒、妄想的精神癥狀，在美國(guó)和歐洲已被批準(zhǔn)用于治療中、重度AD患者的治療[10]，與AchE抑制劑合用，可顯著增加療效。而最近一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明，美金剛治療輕、中度AD亦有較好療效[11]。

3 抗氧化劑

氧化應(yīng)激在AD的發(fā)病機(jī)制中非常重要。自由基對(duì)膜的脂質(zhì)過(guò)氧化作用以及對(duì)蛋白質(zhì)、DNA的氧化作用，使細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境、能量代謝和遺傳等方面均發(fā)生了破壞性變化，導(dǎo)致細(xì)胞衰老死亡。

維生素E可阻止細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化時(shí)的合成途徑，有證據(jù)表明，高劑量維生素E能延緩AD的惡化[12]。葉酸可維持內(nèi)源性抗氧化劑谷胱甘肽的水平，維生素A和胡蘿卜素不僅能抑制活性氧，還能直接抑制大腦中Aβ的沉積。維生素C具有清除自由基和抗氧化作用，能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜。國(guó)外研究表明，抗氧化劑可阻止Aβ對(duì)神經(jīng)型尼古丁受體表達(dá)的抑制作用和對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用[13]。

褪黑素為內(nèi)源性自由基清除劑，能促進(jìn)體內(nèi)多種抗氧化酶的活性，直接清除自由基或協(xié)同抑制自由基的產(chǎn)生；同時(shí)可干預(yù)APP加工，減少Aβ形成，抑制Aβ集聚，抑制其神經(jīng)毒性作用。

銀杏葉制劑的有效成分是銀杏黃酮、銀杏內(nèi)酯等，具有抗氧自由基、改善循環(huán)、抗血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮等多種作用，但其對(duì)AD的療效尚存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步證實(shí)。

線(xiàn)粒體是活性氧族(ROS)的主要來(lái)源，其氧化損傷在神經(jīng)退行性病變中是最早發(fā)生的，維持線(xiàn)粒體功能對(duì)細(xì)胞的存活至關(guān)重要。線(xiàn)粒體穩(wěn)定劑，以線(xiàn)粒體為靶點(diǎn)的抗氧化劑等可實(shí)現(xiàn)對(duì)線(xiàn)粒體的保護(hù)作用。已有部分化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)[14]。

4 改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝賦活劑

AD患者神經(jīng)細(xì)胞存在糖、蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等代謝障礙，患者腦血流量及耗氧量明顯降低。因此，腦代謝激活藥和腦循環(huán)改善藥，尤其是具有腦血管擴(kuò)張作用的腦代謝激活藥成為AD患者的治療藥物。此類(lèi)藥物如吡拉西坦、奧拉西坦、阿米三嗪/蘿巴新，雙氫麥角堿(喜得鎮(zhèn))、己酮可可堿、尼麥角林等。這些藥物治療AD的確切療效尚存在爭(zhēng)議，但在臨床上常作為膽堿酯酶抑制劑等一線(xiàn)藥物的補(bǔ)充治療而廣泛應(yīng)用。

5 其他

非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)：流行病學(xué)證據(jù)提示，NSAIDs可明顯降低AD的發(fā)病率[15]。NSAIDs及糖皮質(zhì)激素等藥物在Aβ轉(zhuǎn)基因模型中應(yīng)用均可顯示對(duì)Aβ沉積所引發(fā)的膠質(zhì)細(xì)胞的活化及炎癥因子和氧自由基釋放的控制，并減少Aβ沉淀的數(shù)量和面積[16-17]。他汀類(lèi)藥物：Masse等對(duì)342例AD患者近3年的隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥加重了AD的認(rèn)知功能障礙，他汀類(lèi)藥物可延緩AD認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展[18]。雌激素：有研究發(fā)現(xiàn)雌激素替代治療可降低絕經(jīng)后婦女AD的早期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[19]，但亦有研究得出相反結(jié)論，因此，不推薦女性AD患者接受雌激素替代治療。

近年來(lái)，隨著對(duì)AD病理機(jī)制的進(jìn)一步闡明，一些阻斷發(fā)病環(huán)節(jié)的免疫治療和基因治療將逐步應(yīng)用于臨床。其中以β淀粉樣蛋白[20-22]和tau蛋白[23]為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物得到了廣泛的研究，目前已有多種候選化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，為AD的治療帶來(lái)了新的前景。

[1]Brookmeyer R，Johnson E，Ziegler-Graham K，et al.Forecasting the global burden of Alzheimer'sdisease[J].Alzheimers Dement，2007，3(3)：186-191.

[2]McGeown WJ，Shanks MF，Venneri A.Baseline semantic fluency scores predict CHEI response as restoration of normal brain activity in patients with Alzheimer's disease[J].Alzheimer's Dement，2009，5(4)：39.

[3]吳月娥，宋成成，李婷婷，等.阿爾茨海默病治療的研究進(jìn)展[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，26(1)：100-102.

[4]Courtney C，F(xiàn)arrell D，Gray R，et al.Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer's disease(AD2000)：randomised double-blind trial[J].Lancet，2004，363(9427)：2105-2115.

[5]李定國(guó)，張中紅，張明，等.多奈哌齊與他克林治療阿爾茨海默病的對(duì)照研究[J].中華精神科雜志，2002，35(4)：216-219.

[6]Erkinjuntti T，Kurz A，Gauthier S，et al.Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease：A randomized trial[J].Lancet，2002，359(9314)：1283-1290.

[7]Shua-Haim JR，Yap C，Kretov A，et al.P2-411：Results of next-day crossover study of rivastigmine oral capsules(Exelon)to rivastigmine patch(Exelon Patch)in Alzheimer's disease patients：A two-month clinical experience[J].Alzheimer's Dement，2008，4(4)：494.

[8]Little JT，Walsh S，Aisen PS.An update on huperzine A as a treatment forAlzheimer's disease[J].Expert Opin Investig Drugs，2008，17(2)：209-215.

[9]Swaad DF，DubelaarEJ，ScherderEJ，etal.Therapeutic strategiesforAlzheimerdisease：focuson neuronalreactivation of metabolically impaired neurons[J].Alzheimer Dis Assoc Disord，2003，17(Suppl 4)：114-122.

[10]Thomas SJ，Grossberg GT.Memantine：a review of studie into itssafety and efficacy in treating Alzheimer'sdisease and other dementias[J].Clin Interv Aging，2009(4)：367-377.

[11]BakchineS，LoftH.Memantinetreatmentin patientswith mild to moderate Alzheimer's disease：results of a randomised，double-blind，placebo-controlled 6-month study[J].J Alzheimers Dis，2007，11(4)：471-479.

[12]Seow D，GauthierS.Pharmacotherapy of Alzheimerdisease[J].Can J Psychiatry，2007，52(10)：620-629.

[13]Qi XL，Xiu J，Shan KR，et al.Oxidative stress induced by beta-amyloid peptide(1-42)is involved in the altered composition of cellular membrane lipids and the decreased expression of nicotinic receptors in human SH-SY5Y neuroblastoma cells[J].Neurochem Int，2005，46(8)：613-621.

[14]Kurz A，Pemeczky R.Novelinsightsforthe treatmentof Alzheimer's disease[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2011，35(2)：373-379.

[15]BreitnerJC.NSAIDsand Alzheimer'sdisease：How farto generalise from trials？[J].Lancet Neurol，2003，2(9)：527.

[16]Lim GP，Yang F，Chu T，et al.Ibuprofen suppresses plaque pathology and inflammation in a mouse model for Alzheimer's disease[J].J Neurosci，2000，20(15)：5709-5714.

[17]Tang YP，Haslam SZ，Conrad SE，et al.Estrogen increasesbrain expression ofthe mRNA encoding transthyretin，an amyloid beta scavenger protein[J].J Alzheimers Dis，2004，6(4)：413-420.

[18]Masse I，Bordet R，Deplanque D，et al.Lipid lowering agents are associated with a slower cognitive decline in Alzheimer's disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76(12)：1624-1629.

[19]Henderson VW，Benke KS，Green RC，et al.Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer's disease risk：interaction with age[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76(1)：103-105.

[20]Ghosh AK，Gemma S，Tang J.β-Secretase as a therapeutic target for Alzheimer's disease[J].Neurotherapeutics，2008，5(3)：399-408.

[21]Bergmans BA，De Strooper B.γ-Secretases：from cell biology to therapeutic strategies[J].LancetNeurol，2010，9(2)：215-226.

[22]Bonda DJ，Lee HP，Lee HG，et al.Novel therapeutics for Alzheimer's disease：an update[J].CurrOpinDrug Discov Devel，2010，13(2)：235-246.

[23]RafiiMs.The pulse ofdrug developmentforAlzheimer's disease[J].Rev Recent Clin Trials，2010，5(1)：57-62.