王靜宇 步玉晴 李影 何嚴璐琦 張洪珍

胃腸道腫瘤主要包括胃癌、結(jié)腸和直腸癌等，是最常見的惡性腫瘤類型之一，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，死亡率也位居惡性腫瘤中的前列[1]。外科技術(shù)、圍手術(shù)期處理和化療的最新進展，包括分子靶向藥物的使用，改善了結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。即使是處于同一階段同一病理類型癌癥的患者，預(yù)后也可能有很大的差異，可能是由于患者全身狀況的差異，包括炎癥、免疫能力和營養(yǎng)狀況等。其中惡性腫瘤患者的營養(yǎng)狀況與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生以及惡性腫瘤預(yù)后有密切的關(guān)系，包括結(jié)直腸癌患者[2,3]。在臨床中，血清標記物經(jīng)常被用來評估營養(yǎng)狀況，因為它們可以被快速、容易和無創(chuàng)地測量。反映患者營養(yǎng)狀況的常用血清標志物包括白蛋白、總膽固醇、膽堿酯酶和總外周血淋巴細胞計數(shù)(TLC)?；谶@些指標的營養(yǎng)狀態(tài)評分系統(tǒng)包括控制營養(yǎng)狀態(tài)評分(CONUT)和預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(PNI)。CONUT得分包括血清白蛋白(ALB)和膽固醇濃度以及TLC[4]，PNI包括血清ALB和TLC濃度[5]，可用于各種癌癥預(yù)后的評估，其中包括胃腸道惡性腫瘤[6,7]，但是缺少一個獨立因素用于預(yù)測惡性腫瘤的預(yù)后。有研究顯示血清膽堿酯酶與多種惡性腫瘤，如宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌等的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)，也可以單獨可作為惡性腫瘤診斷的一項有效的標志物[8,9]。但是血清膽堿酯酶與胃腸道惡性腫瘤預(yù)后關(guān)系的研究筆者所見較少，為探討其聯(lián)系，進行以下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年3月至2014年7月于河北省人民醫(yī)院接受手術(shù)治療的100例胃腸道腫瘤患者進行回顧性分析，男67例，女33例；年齡30～88歲；T1/2期17例，T3/4期83例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42例，未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移58例；飲酒史30例，無飲酒史70例；患者治療前及治療過程中均抽取外周血行生化全項檢查，統(tǒng)計膽堿酯酶、白蛋白水平。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①術(shù)后病理證實為胃腸道惡性腫瘤;②治療前及治療期間接受生化全項等檢查。

1.2.2 排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤者;②病例資料不全者;③非腫瘤原因死亡者；④患有乙肝等基礎(chǔ)肝病患者。

1.3 隨訪 采用電話隨訪的方式調(diào)查患者的生存狀況，隨訪時間截止到2019年7月。

1.4 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，采用Person檢驗?zāi)憠A酯酶水平與白蛋白水平的相關(guān)性，采用Kplan-Meier法分析不同因素對患者累積生存率的影響，采用COX回歸分析篩選影響患者發(fā)生死亡的危險因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 血清膽堿酯酶水平與臨床特征的關(guān)系 膽堿酯酶最高值為12 290 U/L，最低值為1 698 U/L，中位值為4 620.5 U/L；根據(jù)中位值將患者分為高膽堿酯酶組和低膽堿酯酶組，每組50例。膽堿酯酶>4 620.5 U/L定義為高膽堿酯酶組，膽堿酯酶≤4 620.5 U/L定義為低膽堿酯酶組。白蛋白最高值為49.2 g/L，最低值為18.5 g/L，中位值為36.61 g/L，根據(jù)中位值將白蛋白分為2組，每組50例。血清白蛋白在不同膽堿酯酶水平患者中差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 不同膽堿酯酶水平患者臨床特征比較 n=50,例(%)

2.2 血清膽堿酯酶水平與白蛋白水平相關(guān)性分析 對患者白蛋白水平及血清膽堿酯酶水平進行Person相關(guān)性分析，顯示患者血清膽堿酯酶水平與白蛋白水平呈正相關(guān)(r=0.584,P<0.01)?；颊哐迥憠A酯酶越高，白蛋白越高。

2.3 影響患者OS的單因素分析 生存分析結(jié)果顯示，年齡≤60組生存期優(yōu)于年齡>60組(46.90個月VS 32.98個月，P<0.05)；白蛋白>36.61 g/L組生存期優(yōu)于白蛋白≤36.61 g/L組(44.78個月VS 27.45個月，P<0.05)；血清膽堿酯酶>4620.5U/L組生存期優(yōu)于血清膽堿酯酶≤4 620.5 U/L組(46.43個月VS 24.04個月，P<0.05)；1/2期組生存期優(yōu)于3/4期組(51.50個月VS 32.42個月，P<0.05)；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組生存期優(yōu)于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(44.61個月VS 25.61個月，P<0.05)；無脈管內(nèi)癌栓組生存期優(yōu)于有脈管內(nèi)癌栓組(46.90個月VS 24.03個月，P<0.05)。年齡>60、低白蛋白(≤36.61 g/L)、低膽堿酯酶(≤4 620.5 U/L)、T分期為3/4、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有脈管內(nèi)癌栓是影響患者OS的危險因素。見圖1，表2。

abcde

圖1a不同白蛋白水平患者累積OS生存曲線；b不同膽堿酯酶患者累積OS生存曲線；c不同年齡患者累積OS生存曲線；d有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者累積OS生存曲線；e有無脈管內(nèi)癌栓患者累積OS生存曲線

表2 影響患者預(yù)后的單因素分析 n=100

2.4 影響患者OS的多因素分析 年齡、血清膽堿酯酶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管內(nèi)癌栓均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，年齡>60歲、低膽堿酯酶(≤4 620.5 U/L)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有脈管內(nèi)癌栓是影響患者OS的獨立危險因素。見表3。

表3 影響患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

CHE是由肝臟合成的一類糖蛋白，它在人體內(nèi)分布廣泛，以多種同工酶的形式存在并發(fā)揮作用?？梢苑譃檎嫘阅憠A酯酶和假性膽堿酯酶兩類，二者均可以催化乙酰膽堿水解為乙酸和膽堿。真性膽堿酯酶也被稱為乙酰膽堿酯酶，其主要分布于膽堿能神經(jīng)突觸接頭處，作用是分解乙酰膽堿，在神經(jīng)傳導中其到了重要的作用，其含量相對較少。假性膽堿酯酶又稱為丁酰膽堿酯酶，占血漿膽堿酯酶的主要部分，是一種由肝臟合成并分泌到血液中的α糖蛋白，是一種存在于大多數(shù)組織中的非特異性膽堿酯酶，包括神經(jīng)系統(tǒng)、小腸和脂肪組織。丁酰膽堿酯酶水解各種外源性香草酸乙酯，如麻醉學中使用的藥物[10]。由于丁酰膽堿酯酶主要由肝臟合成，可反應(yīng)肝臟的合成能力和儲備能力[11,12]。針對血清膽堿酯酶的檢查能夠較為敏感和特異的發(fā)現(xiàn)早期肝臟損傷[13]。在肥胖、糖尿病、尿毒癥、甲狀腺機能亢進癥和高脂血癥患者中可以觀察到丁酰膽堿酯酶活性升高。相反，血清丁酰膽堿酯酶水平降低常在急性和慢性肝損傷、肝轉(zhuǎn)移和肝硬化中被發(fā)現(xiàn)，作為器官損傷和合成功能受損的生化標志物。另外，在各種臨床條件下，如應(yīng)激、慢性炎癥和營養(yǎng)不良，都觀察到血清BChE水平降低[14]。本研究中所測定的血清膽堿酯酶為丁酰膽堿酯酶。

研究表明，血清膽堿酯酶水平降低預(yù)示著各種癌癥的晚期腫瘤分期和預(yù)后不良，包括宮頸癌、食管癌、膀胱癌、前列腺癌及上尿路上皮癌等[15-18]。Nakada等[19]研究表明，術(shù)前血清膽堿酯酶低的肺癌患者更容易發(fā)生氣胸等術(shù)后并發(fā)癥。在食管癌的相關(guān)研究中，對術(shù)后可能與肺炎發(fā)生的相關(guān)因素進行多變量分析顯示，術(shù)前血清膽堿酯酶濃度是食管癌術(shù)后肺炎的獨立危險因素之一(P=0.008)。在大多數(shù)患者亞組中，低血清膽堿酯酶濃度的患者術(shù)后肺炎的風險增加。此外，在接受新輔助治療的患者中，低血清膽堿酯酶濃度的患者更具有優(yōu)勢。

血清膽堿酯酶與胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在密切相關(guān)，并對胃腸道惡性腫瘤的治療產(chǎn)生影響。Montenegro等[20]研究對55例健康和結(jié)直腸癌患者血清膽堿酯酶活性進行分析，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，結(jié)直腸癌患者乙酰膽堿酯酶活性下降32%，丁酰膽堿酯酶活性下降58%，表明血清膽堿酯酶的下調(diào)可能有助于結(jié)直腸癌的發(fā)生。Morera Ocón等[21]對接受手術(shù)治療的結(jié)直腸癌病例進行了對比分析，也發(fā)現(xiàn)了同樣的問題。蔣敏等[22]對50例晚期腸癌患者初次化療2個周期后與化療前的血清膽堿酯酶水平進行分析，其中病灶增大組患者血清膽堿酯酶下降(P<0.01)，發(fā)現(xiàn)血清膽堿酯酶水平對于晚期結(jié)直腸癌患者的化療療效以及轉(zhuǎn)歸有預(yù)測價值。在血清膽堿酯酶與胃癌的相關(guān)性研究方面，Gu等[23]的研究對81例胃癌患者與80例同期非惡性腫瘤患者的血清膽堿酯酶水平進行對比分析，發(fā)現(xiàn)胃癌患者的血清膽堿酯酶活性明顯減低，表明血清膽堿酯酶活性與胃癌的發(fā)生同樣存在密切關(guān)聯(lián)。但是以上研究均未具體分析治療前血清膽堿酯酶水平對胃腸道惡性腫瘤預(yù)后的預(yù)測作用。

在我們的研究中，通過對不同膽堿酯酶水平患者的臨床特征進行比較發(fā)現(xiàn)，血清膽堿酯酶水平僅與血清白蛋白水平相關(guān)，而與腫瘤的分期、病理特點無關(guān)。通過對膽堿酯酶水平及白蛋白水平進行Person相關(guān)性分析，結(jié)果顯示膽堿酯酶與白蛋白水平呈正相關(guān)，膽堿酯酶越高，白蛋白越高。血清白蛋白也是由肝臟合成，是最豐富的血漿蛋白，是反應(yīng)患者營養(yǎng)狀態(tài)的標志。這也間接反映了血清膽堿酯酶是患者營養(yǎng)狀態(tài)的反應(yīng)。在血清膽堿酯酶的相關(guān)研究中，血清膽堿酯酶水平的降低常常出現(xiàn)于厭食癥、危重患者或者虛弱的老年人中[24]。還有報道表示，血清膽堿酯酶與CRP和IL-6等炎性標志物在非癌癥患者中呈負相關(guān)[25]。所以，血清膽堿酯酶對腫瘤患者預(yù)后的影響應(yīng)從患者的全身狀態(tài)去解釋，包括全身性炎癥、營養(yǎng)不良，這兩種情況都是惡性疾病的標志，這也可以解釋我們的研究中血清膽堿酯酶水平與胃腸道惡性腫瘤的分期及病理特點無相關(guān)性。

在胃腸道惡性腫瘤患者生存期的影響因素分析中，年齡>60歲、低膽堿酯酶(≤4 620.5 U/L)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有脈管內(nèi)癌栓均是影響胃腸道惡性腫瘤患者生存期的獨立危險因素。其中，年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管內(nèi)癌栓是影響惡性腫瘤患者的獨立危險因素已在多項研究中證實[26,27]。

本研究通過對高低血清膽堿酯酶2組患者的生存期進行比較，發(fā)現(xiàn)低血清膽堿酯酶組患者的生存期明顯縮短，低血清膽堿酯酶是胃腸道惡性腫瘤的不良預(yù)后因素，其原因可能為：(1)在晚期消化道惡性腫瘤的死亡原因中，惡病質(zhì)是其中之一[28]。而膽堿酯酶可以反應(yīng)肝臟的蛋白合成能力，是良好的營養(yǎng)指標[29,30],在我們研究中也證實了這一觀點，膽堿酯酶與白蛋白水平呈正相關(guān)，膽堿酯酶越高，白蛋白越高。研究顯示，胃腸道惡性腫瘤患者的營養(yǎng)狀況與其預(yù)后有關(guān)，營養(yǎng)不良是胃腸道惡性腫瘤的獨立危險因素。并且營養(yǎng)不良患者更容易出現(xiàn)遠程感染及術(shù)后并發(fā)癥[31,32]。Cavagnari等[33]對46例處于不同營養(yǎng)狀態(tài)的結(jié)直腸患者進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良或存在營養(yǎng)不良風險陽性指標的結(jié)直腸癌患者死亡風險相對增加。(2)血清膽堿酯酶能敏感的反映肝組織損害程度。Akuyam等[34]進行了一項血清膽堿酯酶與化療相關(guān)性的研究，對50例癌癥患者化療前后的肝功能進行了測定，并與50例對照個體進行了對比，研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者化療前輕微的差異會在化療后變的更加顯著，并且肝功能的這種差異會隨化療周期的進行而增加。肝臟還負責許多抗腫瘤藥物的代謝和消除，在肝功能不全時，化療藥物的清除率下降，隨之出現(xiàn)的藥物積累可能使患者暴露于藥物毒性的風險增加[35]。而且肝功能異常不僅可以導致治療延遲而影響化療療效,且恢復后繼續(xù)治療可能已經(jīng)錯失了最佳的治療時機,同時還影響其他腫瘤治療手段的進行。這些都會導致胃腸道腫瘤患者更差的預(yù)后。

Hirono等[36]研究中，通過對血清膽堿酯酶正常組與血清膽堿酯酶降低組的胃腸道惡性腫瘤患者的預(yù)后進行對比，發(fā)現(xiàn)膽堿酯酶降低組的患者預(yù)后更差。而在我們的研究中，并未按照血清膽堿酯酶的正常值進行分組，主要考慮到大部分胃腸道惡性腫瘤的膽堿酯酶處于下降狀態(tài)，該分組方式更能體現(xiàn)高低血清膽堿酯酶水平對預(yù)后的影響。

我們的研究有一些局限性：(1)這是一項回顧性研究，因此在數(shù)據(jù)收集過程中容易產(chǎn)生偏倚。(2)本研究中納入的患者數(shù)量很少；還需要進一步的大規(guī)模、前瞻性、隨機化、對照試驗來確認結(jié)果。(3)有少量研究證實，乙酰膽堿可以促進腫瘤細胞的增殖和遷徙[37]。在Yu等[38]的研究中，乙酰膽堿(ACh)通過M3受體激活EGFR信號傳導以誘導ERK1 / 2和AKT的磷酸化，促進胃癌相關(guān)蛋白表達進而促進胃癌細胞增殖。而膽堿酯酶可分解乙酰膽堿，當血清膽堿酯酶水平降低時，乙酰膽堿相對過剩，促進腫瘤細胞增值和遷徙。我們的研究僅從機體大環(huán)境的角度分析了血清膽堿酯酶對胃腸道惡性腫瘤預(yù)后的影響，并未從腫瘤微環(huán)境中解釋血清膽堿酯酶對胃腸道惡性腫瘤預(yù)后的影響。

綜上所述，血清膽堿酯酶是營養(yǎng)指標，是胃腸道惡性腫瘤患者預(yù)后的影響因素,對于判斷預(yù)后具有重要意義。早期判斷患者預(yù)后，提早更改診療計劃，給與針對性的早期營養(yǎng)治療，不僅可以改善患者的營養(yǎng)狀況,還可以提高臨床效果,改善患者生活質(zhì)量,延長惡性腫瘤患者生存時間,同時還可以節(jié)約醫(yī)療費用，減輕社會負擔。