高亞亞 吳海琴

低密度脂蛋白膽固醇（Low－density lipoprotein cholesterol LDL－C）升高在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，是導(dǎo)致心腦血管事件的危險(xiǎn)因素。國家膽固醇教育計(jì)劃（NECP）成人治療小組Ⅲ（ATPⅢ）指南推薦：在高風(fēng)險(xiǎn)的患者LDL－C推薦目標(biāo)是小于100 mg／dl，當(dāng)患者風(fēng)險(xiǎn)非常高時(shí)LDL－C推薦的治療目標(biāo)是小于70 mg／dl，這里的風(fēng)險(xiǎn)包括肥胖、缺乏體力活動(dòng)、高甘油三酯、低高密度脂蛋白膽固醇（high－density lipoprotein cholesterol HDL－C）及 代 謝 綜 合癥［1］。2007年歐洲指南推薦了健康人的LDL－C目標(biāo)，對(duì)那些存在高風(fēng)險(xiǎn)的患者建議較低的目標(biāo)［2］。本研究旨在對(duì)降低LDL－C作用機(jī)制的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LDL－C與他汀類藥物

他汀類藥物是3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶 A（HMGCo A）還原酶抑制劑，通過減少H MG－Co A還原酶轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸抑制膽固醇合成，從而降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，誘導(dǎo)細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白受體（LDLR）上調(diào)，導(dǎo)致LDL－C的清除增加和血漿LDL－C濃度降低，預(yù)防和治療冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）及抗缺血性疾病［3，4］。

LDL－C在動(dòng)脈粥樣硬化的起始、進(jìn)展、并發(fā)癥等階段均起重要作用。因此，預(yù)防LDL－C升高有著重要意義。Baigent通過meta分析得出，在大多數(shù)患者中他汀類藥物治療可以降低主要冠脈事件、冠脈血運(yùn)重建和腦卒中的5年發(fā)病率［5］。預(yù)防中應(yīng)用他汀類藥物的理由為評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀的干預(yù)試驗(yàn)（Justification for Use of Statins in Prevention：an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin （JUPITER））表明，瑞舒伐他汀可以降低LDL－C，同時(shí)在沒有高脂血癥，但高敏C反應(yīng)蛋白明顯升高的健康人中瑞舒伐他汀顯著降低主要心血管事件的發(fā)病率［6］。因此，他汀類藥物可能成為預(yù)防心腦血管事件發(fā)病的一級(jí)預(yù)防藥物。

根據(jù)目前研究，他汀類藥物在治療高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化，降低心腦血管事件的發(fā)生有著顯著的臨床獲益。他汀類藥物對(duì)粥樣斑塊也有一定的作用，應(yīng)用血管內(nèi)超聲評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的影響［A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound－Derived Coronary Atheroma Burden（ASTEROID）］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用瑞舒伐他汀40 mg／d，LDL－C平均達(dá)到了60.8 mg／dl，同時(shí)HDL－C較基線升高了14.7%，總斑塊體積變化平均減少了6.8%，可以逆轉(zhuǎn)冠心病患者的動(dòng)脈粥樣硬化［7］。2008年Ballantyne應(yīng)用冠脈造影評(píng)估服用瑞舒伐他汀40 mg／d治療24個(gè)月對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄的治療發(fā)現(xiàn)，冠脈疾病患者的冠脈直徑狹窄百分率下降，最小管腔直徑增加［8］。這無疑從冠脈狹窄診斷的金標(biāo)準(zhǔn)證明他汀類藥物可以逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化，降低心腦血管事件的發(fā)病率。

他汀類藥物顯著降低LDL－C，逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化，降低心腦血管事件發(fā)病率的優(yōu)勢，被作為一線藥物廣泛應(yīng)用于臨床。但不同種類的他汀類藥物在服用劑量、療效和安全性方面不同，一項(xiàng)關(guān)于阿托伐他汀強(qiáng)效降脂的前瞻性研究評(píng)估LDL－C＜100 mg／dl在穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈心臟疾?。–HD）患者的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)每天服用80 mg阿托伐他汀治療的患者的臨床獲益遠(yuǎn)大于每天服用10 mg阿托伐他汀的患者，但這種結(jié)果會(huì)增加轉(zhuǎn)氨酶水平升高的發(fā)生率［9］。長期服用他汀類藥物是否有更大的獲益？一項(xiàng)在日本患者長期服用氟伐他汀治療高膽固醇血癥的大規(guī)模前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，患者表現(xiàn)出較高的并發(fā)癥，如糖尿病、高血壓病、甘油三酯升高或HDL－C降低的心腦血管事件［10］。因此，預(yù)防心腦血管疾病不能長期單純依靠他汀類藥物降低LDL－C，還應(yīng)控制其他因素。

在一些不能耐受他汀類藥物，或者是單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物仍然達(dá)不到目標(biāo)的患者，可考慮兩種不同機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用，從不同的途徑及不同來源通路降低LDL－C。一項(xiàng)阿托伐他汀單一治療和小劑量阿托伐他汀與Ezetimibe聯(lián)合治療的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，兩組LDL－C和HDL－C的變化沒有不同，在聯(lián)合治療組載脂蛋白B／A1是減少的［11］。另外一項(xiàng)研究顯示Ezetimibe與辛伐他汀聯(lián)合治療高脂血癥比單一用一種他汀類藥物更有效［12］。因此，聯(lián)合治療可能給那些對(duì)單一藥物治療不敏感的患者帶來更大的獲益，同時(shí)關(guān)于他汀類藥物的研究目前都集中在西方患者中，在亞洲人群的患者中長期隨訪觀察的研究較少，因東西方人遺傳背景、生活習(xí)慣等差異較大，影響血脂異常的相關(guān)因素較多且復(fù)雜，因此需要進(jìn)一步的研究，尋找適合我國患者的降脂方法。

2 LDL－C與 PCSK9

枯草溶菌素前蛋白轉(zhuǎn)化酶9（proprotein convertase subtilisin／kexin 9 PCSK9）屬于前蛋白轉(zhuǎn)化酶家族，研究表明PCSK9通過與低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，降低肝細(xì)胞表面LDLR，從而增加循環(huán)中的LDL－C［13］。生化分析表明，PCSK9直接與細(xì)胞外的LDLR結(jié)合域結(jié)合，經(jīng)細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)吞作用PCSK9－LDLR結(jié)合體進(jìn)入胞內(nèi)［14］，導(dǎo)致p H值降低，并加強(qiáng)了PCSK9羧基端與LDLR配體結(jié)合域的相互結(jié)合，相比LDL與LDLR的結(jié)合，在內(nèi)涵體PCSK9與LDLR的親和力增加，同時(shí)不能釋放PCSK9，阻止了LDLR的循環(huán)，PCSK9－LDLR結(jié)合體進(jìn)入溶酶體，導(dǎo)致 LDLR降解［15］，增加了循環(huán)中的LDL－C。因此，PCSK9成為降低LDL－C的基因驗(yàn)證目標(biāo)。

從PCSK9與LDLR的相互作用可知循環(huán)中的PCSK9濃度與LDL－C水平相關(guān)。在一項(xiàng)關(guān)于阿托伐他汀對(duì)血漿PCSK9影響的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，40 mg／天的阿托伐他汀可降低LDL－C達(dá)42%，而循環(huán)中PCSK9的濃度較基線增加34%，同時(shí)測apoB水平降基線有下降趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［16］。預(yù)防中應(yīng)用他汀類藥物的理由為評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀的干預(yù)試驗(yàn)表明瑞舒伐他汀在降低LDL－C的同時(shí)升高循環(huán)中的PCSK9，但不能通過PCSK9的濃度推斷LDL－C水平［17］。因此，降低或抑制PCSK9功能成為調(diào)節(jié)LDL－C新的治療靶點(diǎn)。

單克隆抗體、反義寡核苷酸、小干擾RNA（siRNA）是關(guān)于PCSK9的抑制劑，其通過抑制LDLR的表達(dá)調(diào)節(jié)血脂，目前正處于開發(fā)和測試的不同階段［18］。J16和J10是新開發(fā)的一種人的單克隆抗體，它能夠識(shí)別PCSK9與LDLR的結(jié)合域，強(qiáng)有力的抑制PCSK9與LDLR胞外域結(jié)合，體外培養(yǎng)PCSK9介導(dǎo)LDLR下調(diào)，J16能夠降低健康獼猴和因飲食引起的高膽固醇血癥的LDL－C，并對(duì) HDL－C無明顯影響，J16和J10目前正處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段［19］。1B20是另外一個(gè)PCSK9抗體，在體外抑制PCSK9的功能，在血漿誘導(dǎo)總抗體結(jié)合PCSK9的水平增加，降低肝臟固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白（SREBP）基因PCSK9 mRNA和LDLR，以達(dá)到降低LDL－C的目的；在獼猴皮下給予劑量依賴性的1B20，能夠降低LDL－C，最大可達(dá)70%；同時(shí)在高脂血癥的獼猴中1B20和辛伐他汀聯(lián)合降低LDL－C比單獨(dú)應(yīng)用降得更多［20］。因此，PCSK9抑制劑和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用降低LDL－C水平，可能會(huì)有更大的獲益。

在臨床前的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭羞@些方法降低LDL－C水平是非常有效的，并且這種效果很快就會(huì)被觀察到。例如，應(yīng)用靜脈注射單克隆抗體降低獼猴L(fēng)DL－C水平，在應(yīng)用3 d后可以顯著降低LDL－C水平，并維持10 d左右［21］。因此，PCSK9成為降低LDL－C水平的新靶點(diǎn)。

3 LDL－C與載脂蛋白B

循環(huán)中的載脂蛋白B（apoB）有兩種形式：apoB－100和apoB－48，分別在肝臟和小腸表達(dá)。apoB主要存在于低密度脂蛋白的表面，是LDL－C的主要結(jié)構(gòu)蛋白，細(xì)胞識(shí)別和攝取LDL主要通過識(shí)別載脂蛋白B實(shí)現(xiàn)，測定apoB的水平可反映LDL－C的水平。大型的前瞻性研究表明，apoB水平的改變與動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)，因此apoB作為一種新的降低血脂的治療目標(biāo)［22，23］。

載脂蛋白B增多時(shí)，即使LDL水平正常，也可使冠心病發(fā)病率增高，因此預(yù)防apoB的升高也可降低心腦血管事件的發(fā)病率。2008年美國糖尿病協(xié)會(huì)／美國大學(xué)心臟病基金會(huì)共識(shí)聲明認(rèn)識(shí)到，這些識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的額外標(biāo)記和推薦的非HDL－C水平（＜130 mg／dl對(duì)高?；颊撸?00 mg／dl對(duì)于極高?；颊撸┑闹匾?，除了LDL－C和非 HDL－C，同時(shí)建議apoB應(yīng)該為第三個(gè)脂質(zhì)治療的目標(biāo)（高?；颊撸?0 mg／dl，極高危患者＜80 mg／dl）［24］?；谶@些意見，apoB是一個(gè)有吸引力的降低心血管疾病的目標(biāo)。

Mipomersen（最早被稱為ISIS 301012）是apoB－100的反義寡核苷酸抑制劑，通過直接結(jié)合和減少載脂蛋白B信使RNA的表達(dá)抑制apoB的產(chǎn)生，是第一個(gè)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)利用反義機(jī)制降低apoB的產(chǎn)生［25］。目前Mipomersen在心血管疾病高危因素高脂血癥患者治療的第3階段，臨床實(shí)驗(yàn)表明，Mipomersen能夠降低家族性高膽固醇血癥患者和盡管服用最大劑量他汀類藥物L(fēng)DL仍明顯升高患者的LDL－C達(dá)44%，并且不會(huì)造成脂肪肝或腸道脂肪，也不會(huì)影響膳食脂肪的吸收［26］。研究表明服用他汀類藥物治療的患者，apoB也可以達(dá)到治療目標(biāo)［27］。

4 其 他

目前被認(rèn)可的降低血脂的藥物還有Ezetimibe，膽汁酸螯合劑，煙酸，貝特類藥物，這些藥物通過不同的機(jī)制調(diào)節(jié)血脂，以降低心腦血管病事件的發(fā)病率。關(guān)于降低血脂的機(jī)制還有甲狀腺類似物（如Eprotirome），微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白（如Torcetrapib），目前這些都處于研究階段［18］，有可能成為未來降低血脂的新療法。

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