李春艷 張 晟 劉 艷 張 瑾

乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，臨床上發(fā)現(xiàn)組織學(xué)類型和病理分期相同的患者,在臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)性和預(yù)后等方面有相當(dāng)大的差異,其原因在于乳腺癌存在不同的分子分型[1]。三陰型乳腺癌(triple negative breast carcinoma,TNBC)是指ER、PR、HER-2 免疫組化標(biāo)記均為陰性的乳腺癌。TN乳腺癌臨床上尚無特異的靶向治療且預(yù)后最差。為加深對(duì)三陰型乳腺癌生物學(xué)特征的認(rèn)識(shí)，我們分析三陰型乳腺癌的臨床病理特征及預(yù)后，從而為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)選取2003年3月～2003年11月我院乳腺中心手術(shù)切除并經(jīng)病理檢查證實(shí)的原發(fā)性女性乳腺癌747例。收集其臨床病理資料，包括年齡、腫瘤大小、腫瘤分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、病理類型，并建立臨床資料數(shù)據(jù)庫。所有患者均接受改良根治術(shù)或根治術(shù)，術(shù)后給予輔助化療，陽性淋巴結(jié)多于3枚的患者給予放療，ER/PR陽性的患者給予三苯氧胺治療，口服5年。

1.2 方法

腫瘤標(biāo)本經(jīng)石蠟包埋，4 μm厚切片，采用SP法對(duì)ER、PR、Her-2蛋白表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。免疫組織化學(xué)試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，一抗稀釋濃度分別為：ER 1∶100，PR 1∶75，Her-2 1∶100。結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：ER、PR蛋白表達(dá)檢測(cè)中，≥15%癌細(xì)胞核棕黃色著色為陽性表達(dá)；Her-2蛋白表達(dá)檢測(cè)中，≥10%細(xì)胞膜棕黃色著色為陽性表達(dá)。用已知陽性的乳腺癌組織切片做陽性對(duì)照，以PBS代替一抗做陰性對(duì)照。

根據(jù)ER、PR、Her-2免疫組織化學(xué)表達(dá)情況，將747例乳腺癌分為2組，一組為ER、PR、Her-2蛋白表達(dá)均為陰性的三陰型(Triple-Negative)乳腺癌，另一組為非三陰型乳腺癌。

1.3 隨訪

將手術(shù)治療作為隨訪起始時(shí)間，以復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移為終止事件，所有病例均隨訪39個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，比較用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為P<0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組乳腺癌ER、PR、Her-2表達(dá)

乳腺癌ER、PR、Her-2蛋白的表達(dá)情況見表1。本組747例患者中，159例為三陰型乳腺癌，占21.3%；588例為非三陰型乳腺癌，占78.7%。

表1 ER、PR、Her-2蛋白表達(dá)的情況 (例，%)

2.2 2組乳腺癌臨床病理特征比較

三陰型組患者平均年齡為51.6歲，腫瘤平均直徑為3.7 cm，非三陰型組患者平均為52.0歲，腫瘤平均直徑為3.5 cm。2組乳腺癌在組織學(xué)分級(jí)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，三陰型組中組織學(xué)Ⅲ級(jí)所占比例高于非三陰型組中的Ⅲ級(jí)乳腺癌。在其他臨床病理特征的比較中，2組乳腺癌差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 2組乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率

隨訪39個(gè)月，三陰型組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移9例(5.7%)，非三陰型組21例(3.6%)。三陰型乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高于非三陰型乳腺癌,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.236,P>0.05)。

3 討論

2002年美國斯坦福大學(xué)Perou和Sorlie等[2]通過cDNA微陣列技術(shù)乳腺癌基因表達(dá)特征，將其分為5

表2 非三陰型乳腺癌和三陰型乳腺癌臨床病理特征比較 (例，%)

個(gè)亞型：導(dǎo)管A型，導(dǎo)管B型，HER2過表達(dá)型，基底細(xì)胞樣型(basal-like phenotype,BP)和正常乳腺樣型，其治療方法和預(yù)后明顯不同[3]。Nielsen等[4]認(rèn)為PR、Her-2陰性表達(dá)以及EGFR或CK5/6陽性表達(dá)的乳腺癌為Basal-like亞型，特異性100%，靈敏度76%。同時(shí)，Nielsen等還將三陰性(triple negative,TN)作為BP乳腺癌的主要特征，因其免疫組化檢測(cè)不表達(dá)ER,PR和HER-2。文獻(xiàn)報(bào)道約85%的TN乳腺癌是BP型的[5]，可通過三陰型乳腺癌研究basal-like亞型[6]。臨床上更為簡(jiǎn)便實(shí)用的方法是利用免疫組化方法檢測(cè)ER,PR和HER-2這3種常用的標(biāo)志物，將乳腺癌分為3個(gè)亞型：導(dǎo)管型，為激素受體表達(dá)腫瘤，預(yù)后良好；HER-2型，激素受體陽性但HER-2基因表達(dá)腫瘤，盡管這種類型預(yù)后通常較差，但針對(duì)HER-2陽性患者的曲妥珠單抗治療能明顯改善其預(yù)后；BP型，缺少激素受體和HER-2基因表達(dá)，即TN乳腺癌，預(yù)后最為不好[7]。

TN乳腺癌占全部乳腺癌的10%～17%，韓國報(bào)道為14.7%[8]，日本為15%[9]，與西方國家的比例近似,中山大學(xué)腫瘤研究表明其比例達(dá)23.8%。這種差異是由遺傳因素還是環(huán)境因素引起的，或是與兩者均有關(guān)，目前尚不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道[5]1601例病例中TN乳腺癌與非TN乳腺癌相比，平均年齡較小，腫瘤平均直徑較大，淋巴結(jié)陽性率、組織學(xué)Ⅲ級(jí)比例較高，但與腫瘤直徑和淋巴結(jié)狀態(tài)不相關(guān)。本研究中TN乳腺癌占全部乳腺癌的21.3%，平均年齡為51.6歲，TN乳腺癌組織學(xué)Ⅲ級(jí)比例高于非TN乳腺癌組(P<0.05)，但其他臨床病理特征在2組中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

TN乳腺癌以侵襲性的臨床表現(xiàn)為特征，與其他類型相比，有著較差的總生存率和無病生存率，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，但肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生較早，和骨轉(zhuǎn)移相比，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高，局部復(fù)發(fā)率高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)多發(fā)生在治療后1～3年，多數(shù)患者在5年內(nèi)死亡[6]。我國的相關(guān)報(bào)道亦有類似結(jié)果。本研究中，隨訪39個(gè)月，三陰型乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高于非三陰型乳腺癌。由于病例數(shù)有限和隨訪時(shí)間不足，三陰型乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移特征仍需繼續(xù)研究。

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