劉 倩綜述 劉風(fēng)玲審校

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)廣泛表達(dá)于肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌及結(jié)直腸癌等腫瘤，與表皮生長因子等配體結(jié)合抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移[1]，現(xiàn)已成為這些腫瘤預(yù)后不良的標(biāo)志物之一，以其為靶點(diǎn)的基因治療取得了良好的療效。文獻(xiàn)報(bào)道EGFR在胃癌中的陽性表達(dá)率為50%～63%[2]，EGFR在胃癌中過度表達(dá)，導(dǎo)致受體的過度激活，從而導(dǎo)致其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活，與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后密切相關(guān)，為胃癌治療提供了1個(gè)靶向治療的靶點(diǎn)。

1 EGFR的生物學(xué)特征

EGFR是原癌基因C-erbB-1的表達(dá)產(chǎn)物，屬于酪氨酸激酶Ⅰ型受體家族成員之一，EGFR基因位于第7號染色體短臂上(7p12.3～p12.1)，編碼的EGFR是分子量為170 000的跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性，是傳遞胞外信號到胞內(nèi)的重要途徑蛋白。EGFR分為胞外配體區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)3個(gè)部分[3]。胞外配體區(qū)包含2種不同類型的4個(gè)結(jié)構(gòu)域，2個(gè)同源配體區(qū)(L)和2個(gè)半胱氨酸富含區(qū)(CR),能結(jié)合具有激動功能的多種配體[4]，這4個(gè)結(jié)構(gòu)域在胞外以L1-CR1-L2-CR2形式排列[5]。L1和L2區(qū)是富含亮氨酸重復(fù)序列的β螺旋折疊結(jié)構(gòu)[6]，CR1和CR2結(jié)構(gòu)域富含半胱氨酸，含有N端糖基化位點(diǎn)和二硫鍵，決定了受體胞外區(qū)的三級結(jié)構(gòu)。EGFR的跨膜區(qū)是由23個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的1個(gè)a螺旋，高度疏水。胞內(nèi)區(qū)包括近膜區(qū)、酪氨酸蛋白激酶區(qū)和C末端[3]。目前發(fā)現(xiàn)的與EGFR特異結(jié)合的配體有2種，一種為只與EGFR結(jié)合的配體：表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-a，雙調(diào)蛋白。另一種為EGFR與其他的erbB家族受體共同的配體：β-細(xì)胞調(diào)節(jié)素、肝素結(jié)合樣表皮生長因子、表皮調(diào)節(jié)素[7,8]。

2 EGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及與胃癌的關(guān)系

表皮生長因子或其他配體與EGFR胞外域結(jié)合后主要激發(fā)以下5條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[9]：Ras/Raf/MAPK信號通路； PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；磷脂酶C通路；JAK-STAT通路；c-Src通路，這5條通路相互交聯(lián)，從而使細(xì)胞的最終效應(yīng)受到多種因素的綜合調(diào)控。目前研究最多的主要有2條：Ras(retrovirus-associated DNA sequences)/ Raf(rapid-ly accelerated fibrosarcoma)/MAPK(mitogen activated protein kinase，絲裂原活化蛋白激酶)途徑和PI3K(phosphatidy linositol 3 kinase，磷脂酰肌醇3激酶)/Akt(serine/threonine kinase，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)途徑。

2.1 Ras/Raf/MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

活化的受體與銜接蛋白如生長因子受體結(jié)合蛋白2 (growth factor receptor binding protein 2，Grb2)的Src同源結(jié)構(gòu)域2(Src homology domains 2，SH2)結(jié)合，激活靶蛋白。Grb2的SH3結(jié)構(gòu)域與下游的鳥苷酸釋放因子，即SOS結(jié)合，SOS從細(xì)胞質(zhì)中募集Ras-GDP至細(xì)胞膜，在SOS核苷酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，使GDP脫落，同時(shí)結(jié)合GTP，Ras蛋白即被活化。Ras依次再激活Raf (MAPkinase kinase kinases，MAPKKK)、MEK(MAPkinase kinases，MAPKK)和MAPKs[如細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase，ERK)等]，活化的MAPKs進(jìn)入細(xì)胞核通過磷酸化作用激活轉(zhuǎn)錄因子，從而干擾細(xì)胞周期和細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程，最終導(dǎo)致腫瘤形成。

轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-a(CCAAT/enhancer-binding protein a，C/EBPa)是1種抑癌基因，在誘導(dǎo)終末分化方面發(fā)揮重要作用。G Regalo等[10]研究顯示，在正常胃組織中，C/EBPa在胃黏膜和小凹上皮表達(dá)，三葉因子-1(trefoil factor 1，TFF-1)也在相同位置表達(dá)，胃癌組織中C/EBPa表達(dá)下降。抑制Ras/MAPK信號通路可致C/EBPa和TFF1表達(dá)增加，并且降低胃癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖和cyclinD1的表達(dá)。由此可見，在胃癌組織中，C/EBPa的缺失可能是從細(xì)胞分化到細(xì)胞增殖的開關(guān)，是Ras/MAPK信號通路激活的結(jié)果。cGMP依賴性蛋白激酶(cGMP dependent protein kinaseG，PKG)是廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶。研究發(fā)現(xiàn)[11]PKGⅡ?qū)ξ赴┘?xì)胞的增殖具有明顯抑制作用，但目前還不是很清楚PKG是如何發(fā)揮此作用的。Y Wu等[12]研究顯示PKGⅡ在人胃癌組織及胃癌細(xì)胞系中低表達(dá)，并且增加PKGⅡ的表達(dá)和活性，可抑制胃癌細(xì)胞BGC-823的增殖。在ERK上游區(qū)域，PKGⅡ可抑制由EGF誘導(dǎo)的MEK1/2的磷酸化，Raf-1的磷酸化和活化以及銜接蛋白Grb2與GTP交換因子SOS1的結(jié)合，值得注意的是，PKGⅡ能夠抑制EGFR的磷酸化作用；在ERK下游區(qū)域，PKGⅡ能抑制磷酸化ERK的核易位。我們推測，PKGⅡ抑制胃癌細(xì)胞增殖,可能是通過阻斷EGF觸發(fā)的MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，關(guān)鍵靶點(diǎn)是EGFR的磷酸化，提示MAPK參與胃癌細(xì)胞增殖主要通過ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來實(shí)現(xiàn)的。以上研究表明干預(yù)Ras/Raf/MAPK信號通路，可影響細(xì)胞增殖，延緩腫瘤轉(zhuǎn)移，為臨床上真正有效治療胃癌提供了新的靶目標(biāo)。

2.2 PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

PI3K是由調(diào)節(jié)亞基P85和催化亞基P110組成的異源二聚體。EGFR磷酸化后激活PI3K，催化膜表面的磷脂酰肌醇二磷酸酯(phosphatidy linositol 4，5 bisphosphate，PIP2)轉(zhuǎn)化成磷脂酰肌醇三磷酸酯(phosphatidy linositol 3，4，5trisphosphate，PIP3)。PIP3的激活還可通過RaS和p110直接結(jié)合導(dǎo)致PI3K的活化[13]。PIP3與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)的信號蛋白Akt和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)結(jié)合,Akt轉(zhuǎn)位于細(xì)胞膜并獲得催化活性。激活的 Akt通過對下游靶蛋白Bad、Caspase 9、NF-κB、mTOR等的調(diào)節(jié),介導(dǎo)多種生長因子等誘發(fā)的細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞存活[14]。

PIK3CA 基因編碼生成PI3K的催化亞基P110a，已發(fā)現(xiàn)PIK3CA基因在包括胃癌[15]等諸多腫瘤中存在突變及過表達(dá)。JF Liu等[16]檢測53例胃癌標(biāo)本，研究表明PIK3CA mRNA在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌組織中的表達(dá)分別比相應(yīng)的正常胃黏膜和原發(fā)胃癌病灶多出5倍和2倍(P<0.05)，但與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌組織PIK3CA蛋白的表達(dá)高于原發(fā)胃癌病灶，隨著PIK3CA表達(dá)的增加，p-Akt蛋白水平被顯著上調(diào)。由此得出PIK3CA的上調(diào)可能是通過異常激活PI3K/Akt信號通路而促進(jìn)胃癌的轉(zhuǎn)移。在細(xì)胞凋亡方面，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)是腫瘤壞死因子超家族成員之一,研究顯示胃癌細(xì)胞對TRAIL誘導(dǎo)的凋亡存在耐藥現(xiàn)象。WQ Wang等[17]研究顯示程序性細(xì)胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)通過抑制PI3K/Akt信號通路調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞對TRAIL誘導(dǎo)凋亡的敏感性，Akt的活性與PDCD4的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，并且與胃癌細(xì)胞對TRAIL的敏感性呈負(fù)相關(guān)。通過PI3K抑制劑LY294002抑制Akt活性后，促進(jìn)PDCD的表達(dá)，并且促進(jìn)胃癌細(xì)胞對TRAIL的敏感性。在耐藥方面，Shoumin Zhu等[18]研究表明DARPP-32(dopamine and cAMP-regulated phosphoprotein)通過促進(jìn)EGFR和ERBB3的相互作用及激活PI3K/Akt信號通路，促使胃癌細(xì)胞對吉非替尼耐藥，提示 DARPP-32信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能與胃癌的多藥耐藥相關(guān),故DARPP-32可作為胃癌預(yù)后和臨床治療反應(yīng)有潛力的預(yù)測標(biāo)志物。以上研究表明PI3K/Akt信號通路阻斷在胃癌治療中起著非常重要的作用。PI3K/Akt信號通路可能是胃癌治療的1個(gè)有效的靶點(diǎn)。

3 胃癌的抗EGFR治療

鑒于EGFR及其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，與胃癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，為胃癌分子靶向治療提供了1個(gè)靶點(diǎn)。目前針對EGFR為靶點(diǎn)的靶向藥物主要包括抗EGFR單克隆抗體，代表藥物有西妥昔單抗、帕尼單抗等，另一種為酪氨酸激酶拮抗劑，代表藥物為吉非替尼、拉帕替尼、索拉非尼等。兩類藥物均能有效阻止下游受體依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括Ras/MAPK和PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

3.1 抗EGFR單克隆抗體

西妥昔單抗(cetuximab)是針對EGFR細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的人-鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和頭頸部腫瘤的治療。在晚期胃癌的應(yīng)用方面,目前雖無大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù),但已有多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)西妥昔單抗的有效性。AGMT-Gastric-2[19]是一項(xiàng)評估奧沙利鉑+伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗在晚期胃癌應(yīng)用中的安全性及療效的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共入組51例患者，35例可評價(jià)療效。其中CR 1例，PR 21例，SD 7例，PD 6例。中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)24.8周，中位總生存期(mOS)38.1周。所有患者KRAS狀態(tài)為野生型。表明奧沙利鉑+伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期胃癌安全有效。C Kim等[20]開展了一項(xiàng)西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案在轉(zhuǎn)移和(或)復(fù)發(fā)晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示總反應(yīng)率(ORR)為52.3%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間(mPFS)為6.5個(gè)月，mOS為11.8個(gè)月。提示XELOX方案聯(lián)合西妥昔單抗一線治療轉(zhuǎn)移和(或)復(fù)發(fā)晚期胃癌耐受性良好且有效。目前，如何預(yù)測西妥昔單抗的療效及選擇合適的患者是尚待解決的問題。在結(jié)腸癌中，K-ras野生型患者使用西妥昔單抗可獲得較好的療效。但是，胃癌的KRAS 基因突變率較低，文獻(xiàn)報(bào)道<10%[21]，所以KRAS基因狀態(tài)可能與西妥昔單抗對胃癌的療效影響較小。在國內(nèi)進(jìn)行了西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑一線治療晚期胃癌的EXTRAⅡ期臨床研究，并對與方案療效相關(guān)的生物標(biāo)志進(jìn)行了分析研究。研究證明EGFR表達(dá)狀態(tài)與西妥昔單抗治療胃癌臨床獲益無關(guān)。而EGFR基因拷貝數(shù)、血清EGF及TGF-a可能是預(yù)測本方案治療獲益的生物標(biāo)志。鑒于入組的樣本量較小，結(jié)果需更大樣本量的研究證實(shí)。EXPANDⅢ期研究將闡釋西妥昔單抗以及各種預(yù)測因子在胃癌靶向治療中的作用，如K-ras/B-raf突變、EGFR基因拷貝數(shù)等，結(jié)果值得期待[22]。

帕尼單抗(Panitumumab)是第1個(gè)完全人源化的IgG2單克隆抗體，與西妥昔單抗相比，與EGFR具有更高親和性。目前帕尼單抗聯(lián)合表柔比星、順鉑或卡培他濱治療圍手術(shù)期胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)REAL-3仍在進(jìn)行中，中期數(shù)據(jù)尚未公布。

3.2 EGFR酪氨酸激酶抑制劑

吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)主要用于治療化療耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。部分研究報(bào)道[23]吉非替尼和厄羅替尼治療胃癌療效欠佳。因此，多靶點(diǎn)藥物可能是治療進(jìn)展期胃癌的新選擇，臨床試驗(yàn)也相繼開展。

拉帕替尼(lapatinib)是1種直接作用EGFR1和Her-2雙靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，能透過血腦屏障，已被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期乳腺癌的二線治療。SWOG[24]開展了拉帕替尼一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共入組47例患者，4例證實(shí)PR，1例未經(jīng)證實(shí)的PR，10例SD。中位治療失敗時(shí)間(TTF)為1.9個(gè)月，OS為4.8個(gè)月。生物標(biāo)志物的探索性分析顯示HER2基因表達(dá)，IL-8基因表達(dá)及其基因多態(tài)性，VEGF基因表達(dá)與OS相關(guān)。提示拉帕替尼作為單藥治療晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌耐受性良好，潛在的相關(guān)分子標(biāo)志物需進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，卡培他濱+奧沙利鉑聯(lián)合或不聯(lián)合拉帕替尼一線治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床研究(LOGIC)也在進(jìn)行之中。

總之，尋找特異性的生物標(biāo)志物是目前胃癌分子靶向治療研究工作的重點(diǎn)。通過檢測和篩選預(yù)測標(biāo)志物，可使臨床醫(yī)生在治療選擇上更合理有效，從而實(shí)現(xiàn)真正意義上的腫瘤個(gè)體化治療。

綜上所述，表皮生長因子受體及其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，故阻斷酪氨酸激酶受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來研究抗腫瘤藥物成為可能，并已取得巨大突破，如2009年ASCO會議上ToGA試驗(yàn)作為胃癌靶向治療的里程碑，為我們開辟了新紀(jì)元。同時(shí)我們應(yīng)認(rèn)識到胃癌發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸是1個(gè)多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)調(diào)控的結(jié)果，同時(shí)細(xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制又是一個(gè)復(fù)合的、多因素交叉的網(wǎng)絡(luò)體系，所以針對單一靶點(diǎn)、單一環(huán)節(jié)的靶向治療可能療效有限。其次，EGFR表達(dá)水平是否與療效相關(guān)，如何克服EGFR靶向藥物的耐藥性問題，如何設(shè)計(jì)最佳聯(lián)合用藥方案，如何確定更有效的生物靶點(diǎn)，篩選更特異的療效預(yù)測指標(biāo)是腫瘤分子靶向治療中亟待解決的關(guān)鍵問題。隨著更多靶向治療藥物研發(fā)和大樣本隨機(jī)Ⅲ期臨床研究的開展,胃癌臨床治療希望會有突破性的進(jìn)展。

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