顧笑顏，林昭伶，鐘 悅，黃 梅

1 廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510405； 2 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

乳腺癌是最常見的女性惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年往上升的趨勢，位居全世界女性惡性腫瘤發(fā)病率的第一位［1］。以雌激素受體、孕激素受體、人類表皮生長因子受體2和增殖細胞核抗原Ki-67為依據可將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、Her-2陽性型和三陰型。4種分子分型的乳腺癌在臨床特征、治療及預后上有明顯的差異，這為乳腺癌個體化治療提供了重要參考，尤其是三陰型乳腺癌，具有侵襲性高，復發(fā)轉移率高，治療手段少，預后差的特點。

中醫(yī)體質差異是多基因表達水平的外在特征反應［2］。因此，某種偏頗體質的形成反應了基因序列（先天）或表觀遺傳信息（后天）出現異常，是疾病發(fā)生的關鍵［3］。自《中醫(yī)體質分類與判定》標準發(fā)布以來，全國出現了一系列關于中醫(yī)體質類型和三陰型乳腺癌關系的研究，試圖從調節(jié)中醫(yī)體質類型入手改善三陰型乳腺癌患者的預后。但目前相關研究樣本量小、結論已有研究的系統回顧和評價，因此，本文通過Meta分析總結了三陰型乳腺癌的中醫(yī)體質分布規(guī)律，以期能為三陰型乳腺癌的中醫(yī)防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源通過計算機檢索中國知網、重慶維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、中國生物醫(yī)學文獻服務系統、PubMed數據庫和Embase數據庫。檢索時間范圍均為2011年3月至2020年2月。

1.2 檢索策略在4個中文數據庫中，均采用在標題中檢索“乳腺癌”和“中醫(yī)體質”，并在摘要或全文中檢索“三陰”或“分子分型”。具體檢索策略如下：中國知網數據庫：（TI='乳腺癌'AND TI='中醫(yī)體質'）AND（FT='三陰'OR FT='分子分型'）。維普數據庫：T=（乳腺癌AND中醫(yī)體質）AND U=（三陰OR分子分型）。萬方數據庫：（題名：乳腺癌*題名：中醫(yī)體質）*（摘要：三陰+摘要：分子分型）。中國生物醫(yī)學文獻服務系統：（“三陰”［摘要］OR“分子分型”［摘要］）AND（“乳腺癌”［標題］AND“中醫(yī)體質”［標題］）。在2個英文數據庫的具體檢索策略如下：Pubmed數據庫：（（breast cancer［Title/Abstract］）AND（constitution［Title/Abstract］））AND（TCM）。Embase數據庫：（′breast cancer′：ti OR′breast tumor′：ti）AND body constitution：ab，ti AND（′TCM′：ab OR′traditional chinese medicine′：ab）。

1.3 納入標準納入：1）所有研究三陰型乳腺癌與中醫(yī)體質類型相關性的臨床研究文獻（包括橫斷面研究、病例對照研究和隊列研究），不限定文獻的語種和發(fā)表形式；2）納入文獻的研究對象為三陰型乳腺癌患者，診斷標準為病理檢查結果；3）納入研究的文獻需采用《中醫(yī)體質分類與判定》［4］為中醫(yī)體質測量工具；4）研究結果報告了三陰型乳腺癌患者各中醫(yī)體質類型的人數。

1.4 排除標準排除：1）研究對象為乳腺癌患者，分子分型未在結果中分開報告，導致無法區(qū)分三陰型乳腺癌患者中各中醫(yī)體質的人數；2）納入的研究對象可能合并有影響其中醫(yī)體質類型的其他各系統嚴重疾??；3）以同一樣本人群為研究對象重復發(fā)表的文獻，或者樣本人群有重疊的文獻，選擇資料最全、質量評分最高或者樣本量最大的一篇納入。

1.5 文獻篩選對研究查重后，由兩名研究生獨立進行文獻篩選。對標題和摘要進行閱讀，剔除明顯與本研究無關的文獻。對于潛在可能符合納入標準的文獻，進行全文瀏覽。根據納入標準和排除標準，確定最終納入的文獻。如果兩名研究生產生分歧，結論不一致時，由通訊作者作出判斷，最終決定是否納入。

1.6 資料篩選與提取制定資料提取表格，提取的內容包括文獻題錄、文獻發(fā)表年份、研究設計類型、研究的時間和地區(qū)、各中醫(yī)體質類型在三陰型乳腺癌中所占的人數、文獻質量評分等。

1.7 質量評價對于橫斷面研究的方法學質量評估，采用美國衛(wèi)生保健質量和研究機構（agency for healthcare research and quality，AHRQ）推薦的評價標準［5］進行，滿分為11分，其中0～3分為低質量文獻，4～7分為中等質量文獻，8～11分為高質量文獻。

1.8 統計學方法采用STATA 13.0軟件對數據進行Meta分析，計算不同體質類型在三陰型乳腺癌患者中的比例及其95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI），并繪制森林圖。采用漏斗圖檢驗潛在的發(fā)表偏倚。采用I2檢驗分析納入的臨床研究的異質性，如果I2＞50%或P＜0.1，認為結果異質性較大，采用隨機效應模型；如果I2≤50%且P≥0.1，則認為結果異質性較小，采用固定效應模型。由于最終納入文獻數量為9篇，納入文獻少于10篇，故不進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果共檢索到文獻50篇。根據納入、排除標準對所得文獻進行逐層篩選，最終納入文獻9篇［6-14］。9篇均為中文文獻，均為橫斷面研究，研究均在我國進行。9項研究的總樣本量為582例，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻研究的基本特征與質量評分

2.2 三陰型乳腺癌患者的中醫(yī)體質分布規(guī)律9項研究［6-14］的Meta分析結果顯示：9種中醫(yī)體質類型在三陰型乳腺癌患者中的分布，比例最高的4種為氣郁質、氣虛質、血瘀質和陽虛質，將其Meta分析的結果以森林圖的形式進行展示。其余5種中醫(yī)體質類型在三陰型乳腺癌中所占的比例較小，Meta分析的結果以表格的形式進行描述。

2.2.1 氣郁質9項研究報告氣郁質在三陰型乳腺癌中的比例。異質性檢驗的結果顯示：I2=74.94%＞50%，P＜0.1，所以采用隨機效應模型，結果顯示：氣郁質在三陰型乳腺癌患者中的比例為20%［95%CI［13%，27%］，Q=31.92，P＜0.01］。見圖1。

圖1 三陰型乳腺癌患者中氣郁質比例的Meta分析

2.2.2 氣虛質9項研究報告氣虛質在三陰型乳腺癌中的比例。異質性檢驗的結果顯示：I2=45.43%＜50%，P＜0.1，所以采用隨機效應模型，結果顯示：氣虛質在三陰型乳腺癌患者中的比例為18%［95%CI［14%，23%］，Q=14.66，P＜0.01］。見圖2。

圖2 三陰型乳腺癌患者中氣虛質比例的Meta分析

2.2.3 血瘀質9項研究報告血瘀質在三陰型乳腺癌中的比例。異質性檢驗的結果顯示：I2=66.29%＞50%，P＜0.1，所以采用隨機效應模型，結果顯示：血瘀質在三陰型乳腺癌患者中的比例為14%（95%CI［9%，20%］，Q=23.73，P＜0.01）。見圖3。

圖3 三陰型乳腺癌患者中血瘀質比例的Meta分析

2.2.4 陽虛質9項研究報告陽虛質在三陰型乳腺癌中的比例。異質性檢驗的結果顯示：I2=87.27%＞50%，P＜0.1，所以采用隨機效應模型，結果顯示：陽虛質在三陰型乳腺癌患者中的比例為12%（95%CI［5%，21%］，Q=62.83，P＜0.01）。見圖4。

圖4 三陰型乳腺癌患者中陽虛質比例的Meta分析

2.2.5 其他比例較低的體質其他5種體質在三陰型乳腺癌患者中的比例不超過10%，按比例的高低，依次為陰虛質、痰濕質、濕熱質、平和質、特稟質。見表2。

表2 三陰型乳腺癌患者中5種少見體質比例的Meta分析

2.2.6 漏斗圖分析以氣郁質為例，對納入文獻進行漏斗圖分析，結果如圖5所示。代表各文獻的點全都分布于漏斗內，且漏斗圖對稱性尚可，表明 發(fā)表偏倚對Meta分析結果的影響較小。見圖5。

圖5 納入研究發(fā)表偏倚的Meta分析漏斗圖

3 討論

基于9項橫斷面研究［4-12］的Meta分析發(fā)現：氣郁質、氣虛質、血瘀質和陽虛質這四種中醫(yī)體質類型在三陰型乳腺癌患者中所占的比例較大，分別為20%（13%～27%）、18%（14%～23%）、14%（9%～20%）和12%（5%～21%），提示氣郁質、氣虛質、血瘀質和陽虛質是三陰型乳腺癌患者的主要體質類型，也提示這三種中醫(yī)體質類型是導致三陰型乳腺癌患者發(fā)病的重要危險因素。

3.1 氣郁質與三陰型乳腺癌Meta分析結果顯示氣郁質在三陰型乳腺癌患者中所占的比例最高，為20%（13%～27%）。這與部分學者的觀點相似［7，14，15］。但也有部分學者認為氣虛質、陽虛質等是三陰型乳腺癌患者的占比最大的中醫(yī)體質類型［6，8-10］。

本研究認為，氣郁質是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的主要危險因素。古今醫(yī)家多認為情志抑郁、肝郁氣滯是乳腺癌發(fā)病的關鍵。女性以肝為先天，肝主疏泄，加之女性心思細膩，長期的憂思郁怒，情志不暢，導致氣機郁滯，形成了以氣郁為主要表現的氣郁質。

因此，在三陰型乳腺癌中，應注意對氣郁質患者進行調節(jié)和干預，以疏肝解郁為主，配合軟堅散結、調暢情志等進行中醫(yī)藥防治［16］。但目前沒有臨床研究分析中醫(yī)藥干預氣郁質乳腺癌患者的療效。從其他疾病氣郁質患者的中醫(yī)藥防治中可知，通過調節(jié)氣郁體質可以取得一定臨床療效［17-18］。

3.2 氣虛質和血瘀質與三陰型乳腺癌Meta分析結果提示，氣虛質和血瘀質在三陰型乳腺癌患者中所占的比例較大，分別為18%（14%～23%）、14%（9%～20%），是繼氣郁質之后三陰型乳腺癌患者最常見的中醫(yī)體質類型。這與目前多數研究者的研究結果相似［6-9，14］。本研究認為，氣虛質和血瘀質是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，這與歷代醫(yī)家對乳腺癌病因病機、防治等的認識是基本一致的。氣虛則無力推動血脈，血行不暢則滯澀而瘀。血瘀形成，新血難以化生，導致血虛。血虛則氣不得血，氣散而無統，從而加重氣虛。由此可知，氣虛和血瘀是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和轉移的病理基礎［19］。

因此，在三陰型乳腺癌中，應注意氣虛質和血瘀質的調節(jié)和干預，以益氣活血，化瘀散結為主，配合健脾補腎等中醫(yī)療法治療［20-21］。

3.3 陽虛質與三陰型乳腺癌Meta分析結果提示陽虛質在三陰型乳腺癌中所占的比例為12%（5%～21%），是三陰型乳腺癌發(fā)生的重要內在因素之一?！饵S帝內經》提出了“積之始生，得寒乃生，厥乃成積”和“陽化氣，陰成形”的觀點，說明腫瘤的發(fā)生與陽氣虛衰有關。在偏頗體質人群中，陽虛質人群是最容易患腫瘤的［22］。陽虛是發(fā)病的重要病理機制，貫穿于乳腺癌病變的始終［23］。在陽虛的基礎上，氣滯、痰濕、血瘀等病理產物蘊結于內，導致氣血陰陽失調，臟腑功能障礙，繼而發(fā)病。以陽虛陰寒為主要特征的陽虛質在三陰型乳腺癌患者中也較常見。

所以，在治療三陰型乳腺癌患者時中，應注重對陽虛質的調節(jié)和干預，可以溫陽為主，配合益氣、健脾散寒等進行中醫(yī)藥干預［24-25］。

3.4 平和質與三陰型乳腺癌平和質在三陰型乳腺癌患者中的占比較低，為3%（0%～9%）。中醫(yī)體質學認為平和質是陰陽氣血調和，臟腑功能良好的一種體質狀態(tài)。因此，一般認為平和質是疾病發(fā)生的保護因素。但是在體質的形成的過程中，先天因素固然是很重要的，后天因素也同樣起著不可或缺的重要作用。平和質的形成首先要有良好的先天遺傳條件，其次，還要后天調養(yǎng)得當。因此，平和質人群亦可在外邪的作用下，影響機體的內在平衡，從而患病。這也可能是三陰型乳腺癌患者中少見平和質的原因。在平和質患者的治療過程中，更應注意阻止體質的進一步變異，結合飲食、運動、情志等各方面調理，獲得良好的預后。

綜上所述，氣郁質、氣虛質、血瘀質和陽虛質是三陰型乳腺癌患者的主要體質類型，也是三陰型乳腺癌發(fā)病的重要危險因素，尤其以氣郁質與三陰型乳腺癌的關系最為緊密。本研究的局限性在于由于原始研究提供的信息不足，無法對年齡、地域、治療經過與體質類型的關系進行研究。另外，納入研究數量較少，總樣本量較少，納入研究之間存在一定的異質性，可能增加了結論偏倚的風險。建議今后相關研究應注意加強數據報告的全面性，從而提供更高質量的結論。也期待開展更多相關臨床研究，在以后的研究中可以繼續(xù)收集文獻，更好地總結三陰型乳腺癌患者的中醫(yī)體質分布規(guī)律。