郭李柯，張超賢，郭曉鳳

新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 1口腔內(nèi)科 2消化內(nèi)科，河南衛(wèi)輝 453100 3杭州市第六人民醫(yī)院肝病科，杭州 310014

乙醛脫氫酶2、細胞色素P4502E1-RsaI基因多態(tài)性和飲酒與口腔鱗狀細胞癌發(fā)病風險的關(guān)系

郭李柯1，張超賢2，郭曉鳳3

新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院1口腔內(nèi)科2消化內(nèi)科，河南衛(wèi)輝 4531003杭州市第六人民醫(yī)院肝病科，杭州 310014

目的探討乙醛脫氫酶2(ALDH2)、細胞色素P4502E1-RsaI(CYP2E1-RsaI)基因多態(tài)性和飲酒與口腔鱗狀細胞癌 (OSCC)發(fā)病之間的關(guān)系。方法采用病例-對照研究方法，以320例OSCC患者及320名健康體檢者的外周血白細胞為樣本，應用聚合酶鏈反應 (PCR)技術(shù)分析ALDH2和CYP2E1-RsaI基因多態(tài)性。結(jié)果ALDH2變異基因型和CYP2E1-RsaI突變純合型 (c2/c2)頻率分布在OSCC組分別為70.94%和39.06%，在對照組分別為43.44%和20.62%，差異均有統(tǒng)計學意義 (P均 ＜0.01)。ALDH2變異基因型 (OR=3.178，95%CI=1.917～4.749)和CYP2E1-RsaI(c2/c2)者 (OR=2.467，95%CI=1.783～4.045)患OSCC的風險均顯著增加?；蛲蛔儏f(xié)同分析發(fā)現(xiàn)，ALDH2變異基因型/CYP2E1-RsaI(c2/c2)在OSCC和對照組的分布頻率分別為32.19%和6.25%，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.01)。ALDH2變異基因型/CYP2E1-RsaI(c2/c2)患OSCC的風險顯著增加 (OR=9.792，95%CI=3.583～12.472)。OSCC組的飲酒率顯著高于對照組 (OR=2.861，95%CI=1.541～4.781，P＜0.01)，ALDH2變異基因型及CYP2E1-RsaI(c2/c2)與飲酒有協(xié)同作用 (OR=41.152，95%CI=19.903～67.551)。結(jié)論ALDH2和CYP2E1-RsaI基因多態(tài)性和飲酒均是OSCC的易患因素，基因和飲酒的協(xié)同作用可明顯提高OSCC的發(fā)病風險。

口腔鱗狀細胞癌;乙醛脫氫酶2;細胞色素P4502E1-RsaI;多態(tài)性;飲酒

口腔鱗狀細胞癌 (oral squamous cell carcinoma，OSCC)是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率在全身惡性腫瘤中占第6位，其治療技術(shù)在逐步提高，如口腔頜面部缺損修復技術(shù)的日趨完善，使一部分晚期腫瘤可以切除，且保證了手術(shù)切除的范圍，放化療方案也逐步改進，但5年生存率卻沒有顯著提高，5年總生存率一般為50%左右［1-2］。OSCC的發(fā)病同多數(shù)惡性腫瘤一樣，是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果，迄今為止病因尚不明確，飲酒被認為是OSCC的重要危險因素。飲酒者OSCC的發(fā)病率隨飲酒量、飲酒頻率、持續(xù)時間的增加而上升［3-4］。動物學研究發(fā)現(xiàn)，乙醇本身不是一種致癌劑，而乙醇代謝產(chǎn)物乙醛卻具有明顯致癌作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，乙醛與人類腫瘤發(fā)生存在一定關(guān)系［5-6］，通常情況下人體攝入的乙醇在肝臟中乙醇脫氫酶作用下變成乙醛，乙醛再被乙醛脫氫酶催化成乙酸，若長期大量飲酒致體內(nèi)乙醛生成過多或人體內(nèi)乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)缺乏或活力下降都將導致體內(nèi)乙醛聚集。同大多數(shù)化學致癌物一樣，乙醛僅是前致癌物，不能直接起致癌作用，需經(jīng)Ⅰ相代謝酶如CYP2E1、CYP1A1等活化為終致癌物后起作用。編碼ALDH和Ⅰ相代謝酶的某些基因具有多態(tài)性，即具有多個等位基因，不同等位基因編碼的酶活性有差異。代謝酶基因的多態(tài)性可使機體清除或活化外源性致癌物的能力有所不同，導致基因穩(wěn)定性和細胞癌變率有所改變，這是決定機體腫瘤易感性的一個重要因素。代謝酶基因多態(tài)性與飲酒相關(guān)性腫瘤 (如肝癌、胃癌)的關(guān)系是近年來國內(nèi)外研究熱點［7-8］，但關(guān)于OSCC與代謝酶基因多態(tài)性相關(guān)性研究國內(nèi)鮮見報道，本研究通過對320例OSCC患者飲酒和乙醛脫氫酶2(aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)及代謝酶細胞色素P4502E1-RsaI(CYP2E1-RsaI)基因多態(tài)性調(diào)查，探討了飲酒和ALDH2、CYP2E1-RsaI基因多態(tài)性與OSCC的相關(guān)性，以期為OSCC病因研究和遺傳易感性研究提供依據(jù)。

對象和方法

對象 2007年6月至2010年5月在新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院口腔科收治的OSCC患者320例，病理學確診均為原發(fā)性O(shè)SCC，其中，男212例，女108例，平均年齡 (54.4±7.8)歲;對照組320例為健康體檢人群，體檢顯示無腫瘤及遺傳性疾病，其中，男211人，女109人，平均年齡 (54.4±3.5)歲;兩組在年齡、性別、民族和籍貫等方面差異均無統(tǒng)計學意義 (P均＞0.05)。飲酒狀況由飲酒指數(shù) (drinking index，DI)來估計，DI表示每天飲酒兩數(shù)×飲酒年數(shù)。

樣本采集 取靜脈血2～3 ml，置于乙二胺四乙酸鈉抗凝管中，分離白細胞層。采用QIAampDNA提取試劑盒 (德國QIAgen公司)提取白細胞DNA，DNA置-30℃低溫冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

ALDH2多態(tài)性分析 采用PCR-RFLP引物序列:Y3:5'-CCCTTTGGTGGCTAGAAGATG-3'， Y4:5'-CCACACTCACAGTTTTCTCTT-3'。擴增片段為91 bp。PCR 擴增體系為 25 μl，內(nèi)含 1 μl DNA，1 μmol/L 引物，0.25 mmol/L 4×dNTP，0.25 mmol/L MgCl2，1 U Taq酶 (寶生生物工程有限公司)，以及2.5 μl 10×Buffer。擴增條件為:95℃預變性10 min，然后進行35個循環(huán) (95℃ 1 min，58℃ 2 min，72℃ 1 min)，最后72℃延伸5 min。擴增后取PCR產(chǎn)物3 μl，加入5 UMboⅡ限制性內(nèi)切酶 (寶生生物工程有限公司)及與內(nèi)切酶相配套使用的10×buffer，總量為10 μl，37℃消化2.5 h。酶切產(chǎn)物的電泳分離與結(jié)果判斷:取酶切產(chǎn)物8 μl，15%聚丙烯酰胺凝膠電泳，溴乙錠染色，紫外燈照射觀察結(jié)果，谷氨酸純合型ALDH21(G/G)-55 bp，谷氨酸賴氨酸雜合型ALDH21*2(G/L)-65 bp/55bp，賴氨酸純合型ALDH22(L/L)-65 bp。

CYP2EI-RsaI多態(tài)性分析 采用美國ABI公司的Gene Amp9700型PCR擴增儀進行PCR擴增，PCR-RFLP方法檢驗CYP2El基因RsaI多態(tài)性。參照文獻報道設(shè)計引物序列［9-10］。CYP2E1基因RsaI位點上、下游引物序列為:5'-TTCATTCTGTCTTCTAACTGG-3'， 5'-CCAGTCGAGTCTACATTGTCA-3'。 PCR 反應體系總體積各為25 μl，含10×PCR反應緩沖液2.5 μl、25 mmol/L MgC122 μl、2 mmol/L 4 × dNTP 2.5 μl、基因組 DNA 3 μl、5 U/μl Taq DNA 聚合酶0.3 μl、20 μmol/L Rsa 位點引物 0.5 μl，加雙蒸水補充總體積至25 μl。PCR反應條件為:94℃預變性4 min;94℃ 1 min、63℃ 1 min、72℃ 1 min，35個循環(huán);72℃延伸10 min。PCR擴增產(chǎn)物經(jīng)限制性內(nèi)切酶RsaI酶切后，于瓊脂糖凝膠電泳分析基因型。CYP2E1基因RsaI酶切位點擴增片段長度為410 bp，擴增產(chǎn)物經(jīng)RsaI內(nèi)切酶消化后分為3種基因型:純合子野生型 (cl/c1)、雜合子型 (cl/c2)、純合子突變型 (c2/c2)。其中cl/c1型可被RsaI內(nèi)切酶完全酶切，凝膠電泳可見360、50 bp 2條條帶，cl/c2型可被RsaI內(nèi)切酶部分酶切，可見360、50、410 bp 3條條帶，c2/c2型不能被RsaI內(nèi)切酶酶切，只見410 bp 1條條帶。

統(tǒng)計學處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件包，分別計算OSCC組和對照組的ALDH2和CYP2E1-RsaI基因型分布，采用四格表χ2檢驗組間差異;非條件Logistic回歸模型計算各基因型OSCC風險的調(diào)整OR值及其95%可信區(qū)間 (95%CI)，Logistic回歸模型計算ALDH2和CYP2E1-RsaI之間的聯(lián)合作用及兩者與飲酒的聯(lián)合作用，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

ALDH2、CYP2E1-RsaI基因型分布情況及兩者與OSCC易感性的協(xié)同分析結(jié)果 OSCC組與對照組ALDH2(Non-G/G)者的比率分別為70.94%和43.44%，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.01);CYP2E1-RsaI(c2/c2)者的比率分別為39.06%和20.62%，差異亦有統(tǒng)計學意義 (P＜0.01)(表1)。協(xié)同分析結(jié)果顯示，ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2)在OSCC組占32.19%，而對照組僅占6.25%，基因組合ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2)的OSCC患病比例是ALDH2(G/G)/CYP2E1-RsaI(Non-c2/c2)的9.792倍，兩個基因型之間存在協(xié)同作用 (表2)。

OSCC易感性與飲酒的相關(guān)分析結(jié)果 OSCC組和對照組分別有209例 (65.3%)和127人(39.7%)飲酒，差異有統(tǒng)計學意義 (OR=2.861，95%CI=1.541～4.781，P＜0.01)。OSCC組320例患者中，54例 (16.9%)DI≤60，155例 (48.4%)DI＞60;對照組320人中，86人 (26.9%)DI≤60，41人(12.8%)DI＞60;DI＞60較 DI≤60組更易患 OSCC(OR=6.021，95%CI=3.957～8.405，P＜0.01)。

ALDH2和CYP2E1-RsaI基因型和飲酒與OSCC易感性的協(xié)同分析結(jié)果 OSCC組和對照組攜帶ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2)的飲酒者比率分別為30.31%和1.87%，攜帶ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(Non-c2/c2)的飲酒者比率分別為14.69%和1.87%，差異均有統(tǒng)計學意義 (P均＜0.01)(表3)。DI與ALDH2/CYP2E1-RsaI和OSCC易感性的協(xié)同分析結(jié)果顯示，ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2)/DI＞60組合的患病比例是ALDH2(G/G)/CYP2E1-RsaI(Non-c2/c2)/DI≤60組合的350.313倍 (表4)。

表1 兩組ALDH2和CYP2E1-RsaI基因型的多態(tài)性分布 (n=320)Table 1 Distribution of polymorphisms of ALDH2，CYP2E1-RsaI genotypes in two groups(n=320)

表2 ALDH2和CYP2E1-RsaI基因型與OSCC易感性的協(xié)同分析結(jié)果 (n=320)Table 2 Combined analysis of ALDH2 and CYP2E1-RsaI genotypes in relation to OSCC(n=320)

討 論

ALDH是人體內(nèi)代謝乙醛生成乙酸的酶，ALDH2是由ALDH2基因編碼，該基因在染色體上的位置為12q24，ALDH2基因由13個外顯子構(gòu)成，編碼的酶蛋白肽鏈由500個氨基酸殘基組成。在ALDH同工酶中，ALDH2的Km值最小，即在體內(nèi)把底物乙醛催化變成乙酸的能力最強。在人群中，由于ALDH2基因第12外顯子內(nèi)第487密碼子有1個突變位點，出現(xiàn)堿基置換，即G(鳥嘌呤)→A(腺嘌呤)，這樣造成密碼子改變導致氨基酸改變，即GAA(谷氨酸Glu)*→AAA(賴氨酸Gys)。處于該酶活性中心的谷氨酸變成賴氨酸后，該酶催化能力失活。這樣ALDH2基因就有兩個等位基因，具有催化活性的野生型稱為ALDH21，催化能力失活的變異型稱為ALDH22。由于遺傳，在人群中該酶基因型出現(xiàn)3種情況，具有正常催化活性的純合子型ALDH21*1(G/G)，催化活性下降的雜合子型ALDH21*2(G/L)，失去催化活性的純合子型ALDH22*2(L/L)［11］。后兩種基因型可引起相應的ALDH2表達缺失或活性降低，導致機體乙醛集聚，從而增加特定腫瘤發(fā)病率。國內(nèi)外研究證明ALDH2基因多態(tài)性與多種腫瘤風險相關(guān)［12-13］。本研究發(fā)現(xiàn)ALDH2(Non-G/G)與OSCC的發(fā)生有關(guān)，OSCC組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，攜帶ALDH2(Non-G/G)基因者患OSCC的風險高于攜帶ALDH2(G/G)的個體，與其他針對惡性腫瘤和ALDH2基因多態(tài)性關(guān)系的研究結(jié)論相符。

表3 ALDH2/CYP2E1-RsaI基因型和飲酒與OSCC易感性的協(xié)同分析結(jié)果Table 3 Combined analysis of genotypes of ALDH2/CYP2E1-RsaI and drinking status on OSCC susceptibility

表4 ALDH2/CYP2E1-RsaI基因型和飲酒指數(shù)與OSCC易感性的協(xié)同分析結(jié)果Table 4 Combined analysis of genotypes of ALDH2/CYP2E1-RsaI and drinking index on OSCC

大多數(shù)環(huán)境致癌物在體內(nèi)都需要代謝激活后才有致癌性，乙醛同樣需要經(jīng)過體內(nèi)I相代謝酶的活化。CYP2E1是重要的I相代謝酶之一，CYP2E1基因定位于10q24.3-qter，由9個外顯子和8個內(nèi)含子共11 413個堿基組成，其cDNA長度為1497 bp。近來研究顯示，CYP2E1基因存在6個限制性酶切位點，包括 TaqI、DraI、RsaI、MSPIRFLP以及位于5'轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)連鎖的PastI和RasI RFLP位點，但只有位于第6內(nèi)含子的DraI和5'非編碼區(qū)的RsaI位點的多態(tài)性可影響CYP2E1的表達［14-15］。DraI多態(tài)性發(fā)生在內(nèi)含子6，包括野生基因型DD、雜合基因型DC和純合突變基因型CC 3種基因型，該位點的變化不會造成氨基酸序列和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，其對CYP2E1酶活性的影響目前尚不清楚。RsaI多態(tài)位點位于CYP2E1基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)，它的純合野生基因型、雜合基因型和純合突變基因型分別被稱為c1/c1基因型、cl/c2基因型和c2/c2基因型。CYP2E1的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域位于5'端，而RasI多態(tài)位點正好位于轉(zhuǎn)錄因子HNF1結(jié)合區(qū)域，可能影響基因的表達水平［16］。國內(nèi)外已有研究認為，RsaI位點的多態(tài)性與食管癌、胃癌和肝癌等腫瘤的易感性有關(guān)，目前多數(shù)研究認為CYP2E1-RsaI(c1/c1)基因是食管癌、胃癌等腫瘤的易感基因，可增加c1/c1基因型者患癌的風險性，但CYP2E1基因多態(tài)性與肝癌易感性的關(guān)系研究結(jié)果不盡相同，并存CYP2E1基因多態(tài)性與肝癌易感性無關(guān)論、CYP2E1-RsaI(c1/c1)易感基因論、CYP2E1-RsaI(c2/c2)易感基因論等多種報道［17-19］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CYP2E1-RsaI(c2/c2)基因型者發(fā)生OSCC的風險顯著增加。這種不一致可能是不同地區(qū)環(huán)境差異所致，也可能是不同的環(huán)境因素與遺傳因素相互作用產(chǎn)生了不同結(jié)果。相關(guān)研究另有報道認為，c1基因型的酶活性高于c2基因型，因此，c1/c1基因型者體內(nèi)CYP2E1活性高，可產(chǎn)生更多的活性致癌物。另有研究顯示，RsaI位點基因多態(tài)性影響基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，從mRNA的水平影響CYP2E1表達，c2等位基因使得CYP2E1轉(zhuǎn)錄增加，促進CYP2E1酶的合成，從而激活氧化應激，使ERKl/2磷酸化并通過EGRF/c-Raf產(chǎn)生信號傳導，不僅可增加氧化性損傷，而且可促進前致癌物向致癌物的轉(zhuǎn)化［20-22］，是c1等位基因提高酶活性占優(yōu)勢還是c2等位基因促進酶轉(zhuǎn)錄占優(yōu)勢在不同環(huán)境、不同種族人群中的表現(xiàn)可能存在差異，這決定了CYP2E1-Rsa1基因多態(tài)性與患癌風險性研究結(jié)果的不一致，具體機制有待進一步研究。

本研究結(jié)果顯示，兼有ALDH2(Non-G/G)與CYP2E1-RsaI(c2/c2)型者OSCC的發(fā)生率是兼有ALDH2(G/G)和CYP2E1-RsaI(Non-c2/c2)型者發(fā)生率的9.792倍，說明ALDH2(Non-G/G)與CYP2E1-RsaI(c2/c2)對OSCC的發(fā)生有顯著的協(xié)同作用。此外，本研究發(fā)現(xiàn)飲酒與OSCC的易感性有關(guān)，對飲酒和ALDH2與CYP2E1-RsaI基因型關(guān)系的協(xié)同分析結(jié)果顯示，在OSCC組患者中飲酒且攜帶ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2)基因型者明顯多于對照組。飲酒且ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2)基因型者發(fā)生OSCC的危險顯著增加。通過對飲酒狀況的分析發(fā)現(xiàn)，大量飲酒者(DI＞60)患OSCC的風險性明顯高于低量飲酒者(DI≤60)，大量飲酒者 (DI＞60)且具有 ALDH2(Non-G/G)與CYP2E1-RsaI(c2/c2)基因型者OSCC的相對危險度大，DI≤60并 ALDH2(Non-G/G)/CYP2E1-RsaI(c2/c2))基因型者患OSCC的風險 (OR值)為3.688，這說明 ALDH2(Non-G/G)及CYP2E1-RsaI(c2/c2)基因型和飲酒均是OSCC的易患因素，三者聯(lián)合在OSCC的發(fā)生中起著協(xié)同作用，且飲酒量越大、時間越長，OSCC患病風險越大。

環(huán)境致癌物代謝是涉及多種代謝酶的復雜過程，OSCC發(fā)生也涉及環(huán)境因子和多種基因的相互作用，ALDH2基因和CYP2E1基因聯(lián)合多態(tài)性作用都有使OSCC發(fā)病風險增高的趨勢，表明基因聯(lián)合多態(tài)性比單基因多態(tài)性對OSCC易感性的作用更強。因此，考慮基因與OSCC易感性時，不僅要關(guān)注單基因作用，還要注重多基因的聯(lián)合作用。環(huán)境飲食致病因素與遺傳代謝易感性在腫瘤發(fā)病風險中有交互作用，通過基因檢測 (如ALDH2和CYP2E1)可預測健康個體具有某種患癌風險 (如口腔癌)，雖然腫瘤易感基因型無法改變，但可以根據(jù)其與飲食環(huán)境危險因素交互作用的存在與否，指導攜帶相應易感基因型的個體，采取可行的控制飲食環(huán)境危險因素的措施(如戒酒)，既能達到有針對性預防腫瘤的目的，又能重新認識這些飲食環(huán)境危險因素的作用。

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Association of Genetic Polymorphisms of Aldehyde Dehydrogenase-2 and Cytochrome P450 2E1-RsaI and Alcohol Consumption with Oral Squamous Cell Carcinoma

GUO Li-ke1，ZHANG Chao-xian2，GUO Xiao-feng3

1Department of Stomatology，2Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College，Weihui，Henan 453100，China3Department of Hepatology，the Sixth People's Hospital of Hangzhou，Hangzhou 310014，China

GUO Li-ke Tel:0373-4402885，E-mail:g75zh@yahoo.com.cn

ObjectiveTo investigate the association of the polymorphisms of aldehyde dehydrogenase-2(ALDH2)and CYP2E1-RsaI genes and alcohol consumption with oral squamous cell carcinoma(OSCC).MethodsThe genetic polymorphisms of ALDH2 and CYP2E1-RsaI were determined by polymorphism-polymerase chain reaction(PCR)technique in the peripheral blood leukocytes of 320 OSCC patients and 320 noncancer controls.ResultsThe frequencies of ALDH2 variant genotypes and CYP2E1-RsaI(c2/c2)were 70.94%and 39.06%in the OSCC group and 43.44%and 20.62%in the control group(bothP＜0.01).The risk of OSCC with ALDH2 variant genotypes was significantly higher than that in control group(OR=3.178，95%CI=1.917-4.749)，whereas the subjects carried with CYP2E1-RsaI(c2/c2)also had a high risk of OSCC(OR=2.467，95%CI=1.783-4.045).Combined analysis of the polymorphisms showed that percentage of ALDH2 variant genotypes/CYP2E1-RsaI(c2/c2)in OSCC group and control group was 32.19%and 6.25%，respectively(P＜0.01).Carriers of ALDH2 variant genotypes/CYP2E1-RsaI(c2/c2)had a high risk of OSCC(OR=9.792，95%CI=3.583-12.472).The percentage of alcohol consumption was significantly higher in OSCC group than in the control group(OR=2.861，95%CI=1.541-4.781，P＜0.01)，and ALDH2 variant genotypes and CYP2E1-RsaI(c2/c2)showed synergic effects with alcohol consumption for the increased risk of OSCC(OR=41.152，95%CI=19.903-67.551).ConclusionThe polymorphisms of ALDH2 and CYP2E1-RsaI genes and alcohol consumption，independently and synergically，increase the risk of OSCC.

oral squamous cell carcinoma;aldehyde dehydrogenase-2;cytochrome P450 2E1-RsaI;polymorphism;alcohol drinking

Acta Acad Med Sin，2012，34(4):390-395

郭李柯 電話:0373-4402885，電子郵件:g75zh@yahoo.com.cn

R739.8

A

1000-503X(2012)04-0390-06

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.04.015

2011-10-17)

·論 著·