趙 青，張抒揚(yáng)

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100730

肥胖癥與心血管疾病

趙 青，張抒揚(yáng)

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100730

隨著肥胖發(fā)生率的日益增高，其危害性在全球已受到廣泛關(guān)注。多項(xiàng)研究證實(shí)，肥胖及其并發(fā)癥可使心腦血管疾患的發(fā)病年齡提前、藥物及有創(chuàng)治療阻力增大、死亡率明顯升高，還可能導(dǎo)致心臟的結(jié)構(gòu)、電生理及心肌功能損傷，尤其對(duì)于女性患者更具有顯著意義。反之，心臟損傷亦可影響減肥方式的選擇及綜合預(yù)后。本文總結(jié)了肥胖及其并發(fā)癥與心血管疾病的關(guān)系，并對(duì)心血管疾病的預(yù)防提出新思考。

肥胖;胰島素抵抗;心血管疾病

近年來，生活水平的提高使高糖、高脂、高熱量食品逐漸占據(jù)飲食金字塔底層，超重和肥胖人數(shù)顯著增加。世界衛(wèi)生組織將超重定義為體重指數(shù) (body mass index，BMI)大于25 kg/m2，超過30 kg/m2即為肥胖;而基于人種差異，國內(nèi)指標(biāo)分別為24 kg/m2和28 kg/m2。從1991年到2002年，中國超重人口上升了40%，而肥胖比例更是翻了1倍［1］。

本質(zhì)上說，肥胖是由于能量代謝紊亂導(dǎo)致的脂肪堆積。超額的體重不但增加了心、肺等臟器負(fù)擔(dān)，更易造成全身各系統(tǒng)功能紊亂，其中病死率最高的并發(fā)癥是心腦血管缺血性疾病。一項(xiàng)Meta分析納入全球57個(gè)研究，探討B(tài)MI和死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)BMI在22.5～25 kg/m2間患者的死亡率最低，超過25 kg/m2后，每增加5 kg/m2，總死亡率增加30%，其中缺血性心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加39%［2］。因此，肥胖被視為冠心病發(fā)生的獨(dú)立影響因子。

心臟損傷機(jī)制

作為系統(tǒng)性疾病，肥胖可以通過直接或間接兩種途徑影響循環(huán)系統(tǒng)。直接作用主要來自脂肪組織局部堆積產(chǎn)生的壓迫及炎癥反應(yīng)。心臟脂肪堆積使心肌細(xì)胞比例減小，收縮功能減低，而胸壁及腹部堆積的脂肪則進(jìn)一步限制胸廓擴(kuò)張及橫膈移動(dòng)，減低心臟舒張功能。有研究顯示，胸廓的順應(yīng)性隨BMI的增長呈指數(shù)下降［3］。另一方面，炎癥反應(yīng)可進(jìn)一步破壞正常心肌組織。Rocha等［4］研究認(rèn)為，肥胖是機(jī)體的一種炎癥狀態(tài)，堆積的脂肪可分泌大量細(xì)胞因子，招募并活化免疫細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)，影響組織細(xì)胞的糖脂代謝，導(dǎo)致其壞死。此外，增加的體重又對(duì)心輸出量提出了更高要求，最終將導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)及功能的進(jìn)行性損害。

除了直接作用，循環(huán)系統(tǒng)的損傷更多來自肥胖并發(fā)癥的間接影響，其中包括內(nèi)分泌及代謝紊亂導(dǎo)致的高血壓、高脂血癥、胰島素抵抗、血管受損后形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑，呼吸系統(tǒng)受累引發(fā)的低氧-高碳酸血癥等。

肥胖相關(guān)的內(nèi)分泌及代謝異常對(duì)心血管系統(tǒng)具有顯著影響，而這一切都源于脂肪組織體積擴(kuò)增所帶來的全身炎癥效應(yīng)，其中尤以內(nèi)臟周圍脂肪組織的分泌活性最高。因此，即使是BMI相同的患者，其預(yù)后也可能差異懸殊。隨著游離脂肪酸的局部堆積和脂肪組織質(zhì)量的增加，肥大的脂肪細(xì)胞逐漸向巨噬細(xì)胞分化，表達(dá)并釋放細(xì)胞因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、瘦素、抵抗素、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoatracttant protein-1，MCP-1)及纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)等，而內(nèi)皮細(xì)胞則通過增加黏附因子的表達(dá)發(fā)揮協(xié)同作用，一起參與對(duì)單核細(xì)胞的募集。上述過程形成的局部炎癥反應(yīng)環(huán)境降低了組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗;而促炎癥反應(yīng)因子及致動(dòng)脈粥樣硬化調(diào)節(jié)因子進(jìn)入血循環(huán)，則更進(jìn)一步引發(fā)了系統(tǒng)性胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)及動(dòng)脈粥樣硬化［5］。反之，也正因?yàn)楦闻K和骨骼肌組織的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)使機(jī)體不能響應(yīng)胰島素對(duì)脂肪動(dòng)員的抑制作用，從而造成脂肪的迅速分解，產(chǎn)生更多的游離脂肪酸，并由此形成惡性循環(huán)［6］。

此外，炎性細(xì)胞因子還參與了神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，細(xì)胞因子瘦素水平隨局部脂肪組織堆積量的增多而升高，其可引起交感神經(jīng)軸興奮，活化腎素-血管緊張素系統(tǒng) (renin-angiotensin system，RAS)［7］，并進(jìn)一步激活體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管平滑肌增生、管壁彈力減小，以及對(duì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的升壓反應(yīng)過度敏感化，在肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)生與進(jìn)展中起主要介導(dǎo)作用 (圖1)。升高的血壓一方面使后負(fù)荷增加，導(dǎo)致心肌肥厚、收縮功能不全及心肌缺血;另一方面還能損傷血管內(nèi)膜，引起動(dòng)脈粥樣硬化。與局部炎癥反應(yīng)類似，RAS的激活也可抑制胰島素受體信號(hào)傳遞，導(dǎo)致胰島素抵抗或2型糖尿病。洛沙坦干預(yù)降低高血壓患者終點(diǎn)事件研究 (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension，LIFE)［8］和纈沙坦抗高血壓長期應(yīng)用評(píng)價(jià)(Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation，VALUE)［9］兩項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，抑制RAS系統(tǒng)可增強(qiáng)胰島素敏感性，減少肥胖患者新發(fā)糖尿病概率。糖尿病及高胰島素水平代表著胰島素抵抗的程度，與血清低密度脂蛋白 (low-density lipoprotein，LDL)及三酰甘油 (triglyceride，TG)升高密切相關(guān)［10］，后兩者均為動(dòng)脈粥樣硬化的重要介導(dǎo)分子，可引發(fā)缺血性心血管病。

肥胖引起的代謝紊亂不僅增加有害因素，還減少了某些重要保護(hù)成分，例如脂聯(lián)素［11］，該因子主要由脂肪細(xì)胞分泌，受體AdipoR1/R2廣泛分布在血管內(nèi)皮、骨骼肌、肝臟、淋巴細(xì)胞等多種組織和間質(zhì)細(xì)胞表面。通過與受體結(jié)合，脂聯(lián)素可有效增加組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，降低血脂及炎癥因子水平;活化血管內(nèi)皮細(xì)胞的NO合成酶 (endothelial NO synthase，eNOS)可增加局部NO濃度，起到擴(kuò)張血管、防止血小板聚集和血管平滑肌細(xì)胞增生的作用。脂聯(lián)素減少可造成胰島素抵抗及內(nèi)皮功能損傷，減少NO合成并加重血管病變［12］，一方面增加血管內(nèi)皮細(xì)胞中NAD(P)H氧化酶活性，持續(xù)刺激動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓的發(fā)生發(fā)展;同時(shí)上調(diào)細(xì)胞核因子 κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)和內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)的表達(dá)［13］，而后者的血管收縮效應(yīng)可誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣。

除了對(duì)內(nèi)分泌和代謝的影響，肥胖相關(guān)的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥也可間接損傷心臟及血管。Damia等［3］研究認(rèn)為，由于頭頸部脂肪堆積、口咽部軟組織增生和肌肉松弛，容易造成氣道尤其是咽腔部位狹窄，導(dǎo)致患者發(fā)生阻塞性睡眠呼吸暫停 (obstructive sleep

圖1 肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)生機(jī)制Fig 1 Mechenisms of obesity-related hypertension

apnea，OSA)或低通氣 (obstructive sleep hypoventilation，OSH)，進(jìn)而出現(xiàn)靜息低氧-高碳酸血癥。持續(xù)的低氧、高CO2可引起肺小動(dòng)脈痙攣，久之形成肺動(dòng)脈高壓、右心室擴(kuò)張及右心衰竭，還可加重全身血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑形成及血管狹窄。此外，低氧血癥還可刺激紅細(xì)胞大量合成，使血液黏滯性升高，血流速度減慢，增加了心腦血管缺血性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Miller等［14］回顧了阻塞性睡眠通氣障礙與循環(huán)系統(tǒng)受累之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)患者血清中 C-反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein，CRP)和同型半胱氨酸含量升高，并且對(duì)于指示體內(nèi)的炎癥反應(yīng)程度及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)具有指導(dǎo)意義。

綜上，肥胖患者因脂肪細(xì)胞擴(kuò)增、分化可引發(fā)局部及循環(huán)血促炎癥因子和致動(dòng)脈粥樣硬化調(diào)節(jié)因子增多、血管擴(kuò)張和內(nèi)皮保護(hù)因子減少。由于交感神經(jīng)興奮和RAS激活導(dǎo)致了高血壓及低氧-高碳酸造成血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激損傷、血液黏滯度升高，都為冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的形成與破裂創(chuàng)造了條件，以致早發(fā)冠心病和重癥急性冠狀動(dòng)脈綜合征 (acute coronary syndrome，ACS)而需急診介入治療 (percutaneous coronary interventions，PCI)的比例明顯升高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科因急性心肌梗死 (acute myocardial infarction，AMI)行 PCI治療的患者中，70%以上為超重或肥胖，而其中大多數(shù)年齡不超過65歲。2001年至2007年，Madala等［15］回顧性分析了189 065例ACS患者的BMI與非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)初發(fā)年齡之間的關(guān)系，結(jié)果顯示兩者呈顯著負(fù)相關(guān)，即隨著肥胖程度增加 (BMI分別為25.1～30.0、30.1～35.0、35.1～40.0和 ＞40.0 kg/m2)，初發(fā)NSTEMI的時(shí)間分別較 BMI 18.6～25.0 kg/m2的患者提前了3.5、6.8、9.4和12.0年。此外，由于肥胖尤其是合并代謝綜合征者對(duì)于傳統(tǒng)二聯(lián)抗血小板治療的敏感性降低，使得支架術(shù)后的二級(jí)預(yù)防受到限制［16-17］，在血壓、血脂、炎癥反應(yīng)等危險(xiǎn)因素得不到良好控制的情況下，極易出現(xiàn)近、遠(yuǎn)期的再狹窄。因此通常情況下患者的BMI越高則冠心病治療效果越不理想［18］。然而近年來也有部分學(xué)者提出所謂肥胖悖論 (obesity paradox)，即某些臨床試驗(yàn)顯示，冠心病患者的BMI升高與臨床治療的總體預(yù)后良好具有相關(guān)性［19-20］，但目前并未找到可靠的理論依據(jù)。研究者認(rèn)為其原因可能在于肥胖患者的平均年齡較小，可接受的治療侵入性及根治意義較強(qiáng)，肥胖、高血壓等危險(xiǎn)因素控制后收效更顯著。

肥胖對(duì)于心臟、血管的改變還遠(yuǎn)不僅此。多因素慢性作用可引發(fā)心臟的結(jié)構(gòu)和功能缺陷、電生理異常，并影響綜合預(yù)后。Park等［21］對(duì)2540名既往無任何心血管病史的肥胖患者按照BMI及其他合并癥分組，并分別進(jìn)行超聲心動(dòng)圖(ultrasound cardiogram，UCG)、組織多普勒成像(tissue doppler imaging，TDI)、頸動(dòng)脈超聲及脈搏波傳導(dǎo)速度 (pulse wave velocity，PWV)的檢查。多因素分析顯示，肥胖 (BMI≥25 kg/m2)以及超重 (BMI 23～24.9 kg/m2)且合并代謝綜合征的患者與體重正常者 (BMI＜23 kg/m2)相比，左心室質(zhì)量指數(shù) (left ventricular mass index，LEMI)增大，心臟結(jié)構(gòu)及功能出現(xiàn)明顯異常，頸總動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，肱踝PWV增大，因此該研究認(rèn)為，BMI異常升高可破壞心血管的結(jié)構(gòu)及功能，代謝紊亂則可加速該進(jìn)程。Mattioli［22］提出肥胖與房顫及心功能衰竭關(guān)系密切，Mathieu［23］則指出高LDL水平易造成狹窄主動(dòng)脈瓣的炎癥反應(yīng)，加速心功能衰竭進(jìn)展，還可導(dǎo)致機(jī)械瓣的早期損壞。Kuduvalli等［24］從外科角度證實(shí)肥胖冠心病患者行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)后出現(xiàn)并發(fā)癥的概率增加。

另據(jù)調(diào)查顯示，肥胖合并心臟受累的人群中男性占大多數(shù)，大眾研究對(duì)于女性患者缺乏代表性，于是部分學(xué)者單獨(dú)針對(duì)女性肥胖病例做了多方面深入研究。Basili等［25］以尿血栓素代謝物作為血小板激活的非損傷性指數(shù)，對(duì)40例肥胖和20例非肥胖健康婦女進(jìn)行了橫向?qū)Ρ妊芯?，證實(shí)胰島素抵抗是肥胖婦女血小板激活的決定因素，與冠心病血栓形成密切相關(guān)。Dokras等［26］前瞻性研究了多囊卵巢綜合征 (poly cystic ovary syndrome，PCOS)與早期動(dòng)脈粥樣硬化生化指標(biāo)的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果證實(shí)PCOS婦女血管功能紊亂及血栓高發(fā)由肥胖和胰島素抵抗導(dǎo)致，而并非雄激素過多。Mizia-Stec等［27］通過對(duì)肥胖女性與正常女性的調(diào)查對(duì)比發(fā)現(xiàn)，單純性肥胖可導(dǎo)致肱踝PWV明顯降低和血管硬化，成為女性高血壓、冠心病的重要危險(xiǎn)因素。可見，肥胖帶來的心血管效應(yīng)對(duì)女性更為顯著。

心血管損傷與減重

研究證實(shí)，BMI的下降可明顯降低交感神經(jīng)系統(tǒng)及RAS活性［28］，減輕炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，改善肥胖及代謝綜合征患者的心臟疾病預(yù)后。根據(jù)肥胖本質(zhì)，減重的意義在于限制高糖及油脂類食物帶來的能量攝入，加強(qiáng)鍛煉增加能量去向。近年來，以蔬菜、水果、干果、深海魚和橄欖油為主的地中海飲食已被證實(shí)能顯著降低心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生率［29］，ω3長鏈多不飽和脂肪酸的應(yīng)用對(duì)預(yù)防心血管病的意義也越發(fā)受到重視［30］，而長期進(jìn)行中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管功能的改善已成為共識(shí)［31］。然而，對(duì)于大多數(shù)肥胖患者而言，單純依靠節(jié)食和運(yùn)動(dòng)減重是極其艱難的。目前主要的輔助手段為藥物和胃減容術(shù)。手術(shù)減重原理在于使患者在進(jìn)食后迅速產(chǎn)生飽脹感以抑制食欲，從而達(dá)到減少用藥，增強(qiáng)效果的目的，但對(duì)患者的要求較高，需要較好的心、肺功能，以及對(duì)麻醉、插管的高耐受力，因此主要適用于年輕人群。其他多數(shù)患者適于選用藥物方式，目前市場上減重降脂的藥物主要分為兩類:(1)腸道脂肪吸收抑制劑，如奧利司他;(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)食欲抑制劑，如芬氟拉明、西布曲明。2010年公布的心血管安全性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)SCOUTs研究結(jié)果顯示，在對(duì)近10 000例患者為期3.4年的隨訪中，已經(jīng)存在心血管高危因素的肥胖患者使用西布曲明可使主要終點(diǎn)事件 (包括非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心臟驟停復(fù)蘇等)的風(fēng)險(xiǎn)增加16%［32］。因此，西布曲明被宣布撤出市場，我國食品藥品監(jiān)督管理局也在2010年宣布停止該藥的生產(chǎn)和臨床使用。由此可見，肥胖癥與心血管疾病的發(fā)展與治療存在相互作用的關(guān)系，只有減重降脂才能消除炎癥根源、重建血管保護(hù)屏障;而心血管疾病則限制了減重方法的選擇，嚴(yán)重影響疾病的綜合預(yù)后。

總之，從脂肪堆積的第一刻起，機(jī)體便陷入了自我強(qiáng)化的炎癥反應(yīng)鏈，并且難以避免地通向心血管損傷的終點(diǎn)。因此，肥胖預(yù)防應(yīng)從兒童期開始，以降低成年血脂水平，減少相關(guān)并發(fā)癥。對(duì)于超重人群，則應(yīng)及時(shí)制定合理的減重計(jì)劃，減少體脂含量，達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)最小化。而已經(jīng)出現(xiàn)并發(fā)癥或循環(huán)系統(tǒng)受累者，在減肥同時(shí)還應(yīng)配合阿司匹林、RAS系統(tǒng)抑制劑、他汀類等心血管保護(hù)性藥物，以減輕炎癥，抑制重構(gòu)，改善功能。故而對(duì)于心血管疾病而言，無論是Ⅰ、Ⅱ級(jí)預(yù)防還是對(duì)癥治療，控制體重、減低體脂都是獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵。

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Obesity and Cardiovascular Diseases

ZHAO Qing，ZHANG Shu-yang

Department of Cardiology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

ZHANG Shu-yang Tel:010-69155066，E-mail:shuyangzhang103@yahoo.com.cn

Obesityis becoming increasingly prevalent and thus has been a global public concern.Studies have demonstrated that obesity and its complications can cause an early onset of cardiovascular diseases(CVD)，reduce the therapeutic effecacy of medical and invasive treatment，and thus increase the mortality.Meanwhile，it can also cause damage to the structure，electrophysiology，and myocardial function of heart.It can be a particularly important issue for women.On the other hand，heart injury can also affect the weight loss options and their outcomes.This article elucidates the relationship between obesity and its complications and CVD，and meanwhile proposes some new perspectives about the prevention of CVD.

obesity;insulin resistance;cardiovascular disease

Acta Acad Med Sin，2012，34(4):431-436

張抒揚(yáng) 電話:010-69155066，電子郵件:shuyangzhang103@yahoo.com.cn

R58

A

1000-503X(2012)04-0431-06

10.3881/j.issn.1000-503X.2012.04.024

2011-09-28)

·論 著·