朱 微，余愛農(nóng)

(湖北民族學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院,湖北 恩施 445000)

Ⅱ型糖尿病也稱為非胰島素依賴型糖尿病，病因：胰島素抵抗或者胰島素分泌不足.治療II型糖尿病的藥物很多，主要有磺脲類、噻唑烷二酮類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素等[1].噻唑烷二酮類代表藥物有曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮.

1990年Isabelle Issemann和Stephen Green首次發(fā)現(xiàn)過氧化酶體增殖激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)，該受體在促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，增強(qiáng)胰島素敏感性發(fā)揮著重要作用[2].1995年葛蘭素公司發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類衍生物能高選擇性地激活過氧化酶體增殖激活受體γ(PPARγ)，PPARγ是噻唑烷二酮分子的最直接作用靶點(diǎn)，其中BRL49653(羅格列酮)是一個(gè)活性很強(qiáng)PPARγ激動(dòng)劑，該藥物也于1999年在英國(guó)首次上市[3].

1999年Shibata在研究噻唑烷二酮的電子等排體時(shí)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)JTT501(1)對(duì)Ⅱ型糖尿病有很好的療效，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明該化合物有較強(qiáng)的PPARγ激動(dòng)性[4-5].噻唑烷二酮還有另外三個(gè)電子等排體：2-硫代-2, 4-噻唑烷二酮(2)、4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮(3)、2, 4-二硫代噻唑烷二酮(4).

(1)(2) (3) (4)

2007年Liu Q等人首次報(bào)道了羅丹寧類化合物是一種新型的PPARγ激動(dòng)劑[6].2010年Jiwon Choi等人在Liu Q的基礎(chǔ)上合成了大量的羅丹寧類化合物，用細(xì)胞熒光素轉(zhuǎn)錄法來測(cè)試PPARγ激動(dòng)性，部分化合物都顯示出很強(qiáng)的PPARγ激動(dòng)性[7].

目前相關(guān)4-硫代-2,4-噻唑烷二酮類化合物的合成研究報(bào)道很少，2007～2010年Metwally[8-10]報(bào)道了4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮類系列化合物合成研究.通過文獻(xiàn)調(diào)研，未有人做4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮和羅格列酮骨架拼接的.

由此，本文設(shè)計(jì)了5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亞芐基}-4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮的合成路線(如圖1)：

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

MER-CURY-PLUS 400/600型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑)；Avatar 370型Fourier變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent 5975i型質(zhì)譜儀.

2-氯吡啶(西亞試劑，99%)、勞森試劑(阿拉丁，97%)、N-甲基單乙醇胺(西亞試劑，99%)、氫化鈉(阿拉丁，60%)、對(duì)氟苯甲醛(西亞試劑，99%)、2, 4-噻唑烷二酮(西亞試劑，99%)、哌啶乙酸鹽(梯希愛，99%).分析純：甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、石油醚、無水硫酸鎂.

1.2 目標(biāo)化合物的合成

1.2.1 2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇(I)的合成 按照文獻(xiàn)[11]并做適當(dāng)改進(jìn)，取2-氯吡啶(1.130 g，10 mmol)與N-甲基單乙醇胺(3 mL)分別加入250 mL三頸燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，在140℃下反應(yīng)15 h，冷卻至室溫.加入20 mL冰水，用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮.柱層析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶3)得黃色油狀液體2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇1.002 g.

1.2.2 4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛(II)的合成 按照文獻(xiàn)[11]并做適當(dāng)改進(jìn)，取2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇(0.304 g，2 mmol)，純度60%的NaH(0.088 g，2.2 mmol)，無水DMF50 mL加入到250 mL三頸燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)在室溫下攪拌30 min，30 min后緩慢加入對(duì)氟苯甲醛(0.25 mL)，滴加完畢升溫至80℃反應(yīng)8 h.反應(yīng)完畢后，減壓回收DMF后的濃縮液倒入到20 mL的冰水中，用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮.柱層析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)得白色固體0.3273 g.

1.2.3 4-硫代-2, 4-噻唑烷二酮(III)的合成 按照文獻(xiàn)[12]并做適當(dāng)改進(jìn)，取2,4-噻唑烷二酮(0.234 g，2 mmol)，勞森試劑(0.444 g，1.1 mmol)，無水甲苯50 mL，加入到250 mL三頸燒瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)在110℃下攪拌2 h，反應(yīng)完畢后，減壓回收甲苯后的濃縮液倒入到20 mL的冰水中，用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮.柱層析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶4).重結(jié)晶得紅色固體0.1831 g.

1.2.4 5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亞芐基}-4-硫代-2,4-噻唑烷二酮(IV)的合成 按照文獻(xiàn)[11]并做適當(dāng)改進(jìn)，取4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛(0.256 g，1 mmol)，4-硫代-2,4-噻唑烷二酮(0.133 g，1 mmol)，哌啶乙酸鹽(催化量)，甲苯50 mL，加入到250 mL三頸燒瓶中，在130℃下攪拌反應(yīng)8 h，反應(yīng)完畢后有晶體析出，待溶劑冷卻后過濾，用乙醚洗滌沉淀，重結(jié)晶得到紅色晶體0.318 g.

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)果

化合物I～I(xiàn)V的結(jié)構(gòu)經(jīng)過MS、IR和1H-NMR所證實(shí)，紅外光譜、質(zhì)譜和核磁共振氫譜數(shù)據(jù)詳見表1.

圖2 化合物Ⅲ的質(zhì)譜圖

圖3 4-硫代-2,4-噻唑烷二酮的裂解過程

表1 化合物I～I(xiàn)V的產(chǎn)率、紅外光譜、核磁共振氫譜和質(zhì)譜數(shù)據(jù)

2.2 討論

2.2.1 波譜解析 化合物I、II的H在1HNMR圖譜上均能定位，特征官能團(tuán)在紅外光譜里也能找到應(yīng)的峰，在質(zhì)譜圖里能看到化合物I、II的主碎片.綜合這三種表征，證實(shí)化合物I、II是2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇和4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛.

化合物III解析1HNMR譜和紅外光譜的數(shù)據(jù)只能說明化合物可能是4-硫代-2,4-噻唑烷二酮或者2-硫代-2,4-噻唑烷二酮，需借助質(zhì)譜來繼續(xù)解析.圖2為化合物II的質(zhì)譜圖.圖3為4-硫代-2,4-噻唑烷二酮的裂解過程推斷，其中主要的碎片離子均在質(zhì)譜上得到了證實(shí).綜合以上解析可以證實(shí)化合物III是4-硫代-2,4-噻唑烷二酮.

化合物IV解析1HNMR譜δ值：8.080，8.171(吡啶環(huán)的一個(gè)氫和C=C上的氫沒定位)，由于裂縫不對(duì)都是單峰，不能定位.紅外σ值：1 686.38 cm-1和1 601.72 cm-1有吸收，和光譜數(shù)據(jù)表[13]C=C(1636)有出入，圖4是為化合物IV的質(zhì)譜圖.

圖5是5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亞芐基}4-硫代-2，4-噻唑烷二酮的裂解過程推斷，其中主要的碎片離子均在質(zhì)譜上得到了證實(shí).綜合以上解析證實(shí)化合物IV是5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亞芐基}-4-硫代-2，4-噻唑烷二酮.

2.2.2 合成路線討論 4-硫代-2,4-噻唑烷二酮合成：文獻(xiàn)[12]中提及，使用THF、甲苯、二氧六環(huán)這三種不同的溶劑，用THF做溶劑在70℃下回流，反應(yīng)沒有發(fā)生.甲苯或者二氧六環(huán)作溶劑在110℃下反應(yīng)，能較快速地反應(yīng).目標(biāo)產(chǎn)物的穩(wěn)定性不好，反應(yīng)2 h后有少量的原料未反應(yīng)，如果再延長(zhǎng)時(shí)間轉(zhuǎn)化率會(huì)有很小的提高，但是目標(biāo)產(chǎn)物的變質(zhì)會(huì)很大程度地降低收率，因此反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間控制在2 h.

圖4 化合物IV的的質(zhì)譜圖

圖5 5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亞芐基}-4-硫代-2,4-噻唑烷二酮的裂解過程

3 結(jié)論

本文通過取代反應(yīng)、威廉森成醚反應(yīng)、勞森反應(yīng)和縮合反應(yīng),合成得到的5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亞芐基}-4-硫代-2,4-噻唑烷二酮目前未見文獻(xiàn)報(bào)道.中間體和目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)IR, MS和1H-NMR確證.

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