梁建軍，劉義章，周凱，孟飛，肖陸飛

（滁州職業(yè)技術學院，安徽 滁州 239000）

二茂鐵衍生物在藥物化學上的應用進展

梁建軍，劉義章，周凱，孟飛，肖陸飛

（滁州職業(yè)技術學院，安徽 滁州 239000）

二茂鐵性質優(yōu)良，結構特殊，自被發(fā)現(xiàn)以來，一直都是人們關注的焦點。二茂鐵衍生物在眾多領域有著廣泛的應用，本文對近年來二茂鐵衍生物在藥物化學上的應用進展做簡要綜述。

二茂鐵；衍生物；藥物化學；進展

一、前言

二茂鐵于1951年被Kealy和Paunson利用格式試劑C5H5MgBr和催化劑FeCl3無意中合成出，隨后它的獨特的“三明治”夾心結構被確定下來，并且它的一系列優(yōu)良的性質也被人們逐漸發(fā)現(xiàn)。二茂鐵因具有穩(wěn)定性、低毒性、芳香性、親油性、富電性、氧化還原性和易取代等性質，自其出現(xiàn)以來，二茂鐵及其衍生物一直就是人們研究的熱點之一。伴隨著人們的努力和科學的發(fā)展，二茂鐵衍生物在功能材料、分析化學、催化和醫(yī)藥等多個領域的諸多方面有著廣泛的應用。

二、二茂鐵衍生物在抗癌方面的應用

癌癥是各種惡性腫瘤的總稱，它細胞增殖的速度很快并且這些細胞對其它組織侵略能力強的疾病，癌癥的治療中化療是目前治療癌癥的主要手段之一?；熓腔瘜W療法的簡稱，即用化學合成藥物治療癌癥。二茂鐵衍生物由于在抗腫瘤方面具有一定的活性，一些二茂鐵衍生物可以用作抗腫瘤試劑，并且有些物質已經開始在臨床試驗了。

（一）抗乳腺癌試劑的二茂鐵它莫西芬

乳腺癌是女性當中最廣泛的癌癥，在西方國家，每八名女性就有一名女性受到乳腺癌的影響。治療乳腺癌的主要藥物是它莫西芬和羥基它莫西芬（圖1a）。它莫西芬具有一些不好的副作用如：它會增加肺部血液凝塊的危險，長期使用這種藥物會增加抗藥性等。Jaouen等人居于它莫西芬制備了幾種二茂鐵衍生（圖1b），這一系列的二茂鐵它莫西芬在兩類細胞體系評價中都表現(xiàn)出較好對抗乳腺癌細胞的活性。它莫西芬連接上二茂鐵基團后產生了幾個優(yōu)勢，如它莫西芬和羥基它莫西芬的細胞毒活性成理想態(tài)的增加等。

圖1.它莫西芬和二茂鐵它莫西芬

（二）抗癌試劑的多酚二茂鐵衍生物

二苯乙烯等及其衍生物等一類多酚化合物是植物化學中研究的一個重點，這是因為它們對某些自由基具有抗氧化能力，這些自由基和導致腫瘤、胃衰退等疾病的形成有聯(lián)系。Jaouen等人制備了含有二茂鐵族的二酚化合物（圖2a、2b），并通過利用標準乳腺癌細胞系進行了評價。圖2a結構在兩類細胞體系測試中表現(xiàn)出較好的抗增殖效應，它比圖1a中的羥基它莫西芬抗增殖活性還要強，而它的右旋異構體圖2b則相對較溫和，這和它們的兩者結構有很大關系。Jaouen等人又制備了一系列比較簡單的不含共軛鍵的二茂鐵二酚化合物 （圖2c），這些化合物都表現(xiàn)出了和雌激素受體較好的親和性，但是它們的細胞毒活性都沒有圖2a的強。

圖2 二茂鐵多酚化合物(其中c中R=OH，有o-OH、m-OH和p-OH三種形式)

（三）抗癌試劑的水溶性二茂鐵衍生物

人們對具有作為抗癌試劑生物活性的水溶性二茂鐵衍生物的制備，有研究表明這些化合物做為抗癌試劑比非水溶性的化合物更有效，更有發(fā)展?jié)摿?。Koepf-Maier是這個領域的先驅者，他在1980年合成出了一些具有生物活性的二茂鐵衍生物，圖3是它們中的一些代表四氟化二茂鐵離子和三碘二茂鐵離子。

圖3.具有抗癌活性的水溶性二茂鐵衍生物

（四）抗癌試劑的二茂鐵交聯(lián)化合物

Neuse等人制備了生物活性單元鍵和在水溶性聚合物載體聚天冬酰胺二茂鐵交聯(lián)化合物，其主要結構見圖4。這些二茂鐵物質表現(xiàn)出了較好的對抗結腸癌細胞增殖的活性。

圖4.二茂鐵基聚天冬酰胺偶聯(lián)物

圖5 據抗癌活性的二茂鐵基配體和配合物（Fc＝二茂鐵基）

（五）抗癌試劑的雜化二茂鐵衍生物

Rajput等人制備了二茂鐵基氮原子配體系列化合物（圖5），在和鉑、鈀等金屬配位后，表現(xiàn)出明顯的對癌細胞的細胞毒活性。此外還有Kraatz等人、Chen等人制備的含二茂鐵基配體，在與一些金屬配位后的配合物都展現(xiàn)了很好的抗癌活性。

圖5 據抗癌活性的二茂鐵基配體和配合物（Fc＝二茂鐵基）

三、二茂鐵衍生物在抗瘧疾方面的應用

瘧疾是感染虐原蟲引起的，目前被世界衛(wèi)生組織列為最首要的熱帶疾病，它影響的全球近40%的人口和超過100個國家處于它的危險之中。氯喹、奎寧等是治療瘧疾的主要藥物，然而引起瘧疾的主要寄生蟲對這些藥物產生了抗藥性，新的二茂鐵基抗瘧疾藥物引起人們的很大興趣，二茂鐵奎寧（圖6）是當前臨床試驗中新型的抗瘧疾化合物。二茂鐵氯喹對于抑制寄生蟲等的成長具有比氯喹更強的活性，其對虐原中的抑制是氯喹的22倍，并且沒有證據檢測到二茂鐵的毒性。此外還有其它一些二茂鐵甲基氯喹和二茂鐵基查爾酮等新型抗瘧疾二茂鐵衍生物不斷被合成出來。

圖6.二茂鐵氯喹

圖7.二茂鐵衍生物分析檢測DNA

四、二茂鐵衍生物在DNA檢測方面的應用

利用電化學檢測方法，發(fā)展DNA檢測傳感器體系可以更快速、簡單、靈敏、低成本進行基因診斷，電化學檢測DNA體系比其它如通常的熒光光譜法更低廉、更可靠。二茂鐵及其衍生物因為它們的優(yōu)良的電化學性質，通常被應用到這樣一個檢測傳感體系中來。例如：Leclerc等人用二茂鐵衍生物做分析材料對提高檢測DNA的靈敏性和選擇性方面都有很大進展(圖7)。

五、二茂鐵衍生物在抗貧血劑方面的應用

鐵是人體必須的微量元素，如果缺乏，將會造成缺鐵性貧血和其它疾病。二茂鐵衍生物在抗貧血劑方面也有著許多的發(fā)展和應用。如上世紀七十年代，奧斯米揚洛夫制備了鄰羧基苯甲酰二茂鐵鹽具有很好的抗貧血效果，服用該藥后，分解析出活性鐵，易被腸胃吸收。吸收的鐵進入新建的血紅蛋白及含鐵的酶，剩下的鐵于有機體的形式存在于肝和脾中，顯示出很好的藥效。此外Edwards等將二茂鐵引入二氨基丙二酸合鉑的配合物和對羥基苯基二茂鐵等均表現(xiàn)出了很好的抗貧血活性。

六、二茂鐵衍生物在抗炎劑方面的應用

E.I.Klimova等人制備的含二茂鐵的環(huán)丙烷衍生物表現(xiàn)出了很好的抗炎效果，并且這三個化合物幾乎無毒副作用（圖8）。

圖8.具抗炎作用的二茂鐵衍生物

七、二茂鐵衍生物在殺菌和殺蟲方面的應用

自Edward等人在青霉素和頭孢菌素上引入二茂鐵?；螅錃⒕钚源蟠筇岣?，目前已經研究和制備出的具有良好殺菌和殺蟲活性的二茂鐵衍生物已具數十種。

八、結語

二茂鐵由于其特殊的結構和穩(wěn)定、無毒、殺菌、抗腫瘤等多方面的優(yōu)良性質，隨著化學及相關學科的發(fā)展，各種具有特殊生物活性的二茂鐵衍生物將會越來越多的被合成出來，并且它們在幫助人類對抗各種疾病方面也將會發(fā)揮越來越大的作用。

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Q691.4 < class="emphasis_bold">文獻標識碼：A

A

1671-5993（2011）04-0053-03

2011-11-02

安徽省高校2010年自然科學研究項目（項目號：KJ2010B427）

梁建軍（1967－），男，安徽全椒人，碩士，副教授。