Hans Van Goudoever 教授

陳 超 教授

張 蓉 博士

陳 超教授 很高興受《中國循證兒科雜志》編輯部的邀請(qǐng)，在“第三屆上海國際新生兒醫(yī)學(xué)論壇”會(huì)議期間，與荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)醫(yī)學(xué)中心艾瑪兒童醫(yī)院Hans Van Goudoever 教授和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科張蓉博士共同就“新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)的熱點(diǎn)問題”進(jìn)行討論。

NEC 是新生兒常見的消化道急癥，在NICU 中的發(fā)生率和病死率都較高，對(duì)早產(chǎn)兒近期和遠(yuǎn)期預(yù)后均有重要的影響。NEC 的發(fā)病是多因素的，腸道的不成熟和感染在其中起重要的作用。目前在NEC 診斷方面缺乏高敏感度的血生化指標(biāo)或影像學(xué)檢查手段，是新生兒科醫(yī)生面臨的棘手難題。盡管經(jīng)過了多年的研究，但NEC 的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，診斷和治療充滿著挑戰(zhàn)。

1 NEC 的發(fā)生率和病因

陳 超教授 NICU 中NEC 的發(fā)生率為1% ～5%，而在極低出生體重兒中發(fā)生率高達(dá)5% ～10%。NEC 的病死率可高達(dá)32%。隨著外科和重癥醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，目前NEC 病死率已降至20%左右。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科NEC 的發(fā)生率約為8%，不知荷蘭的情況如何?

Goudoever 教授 荷蘭NICU 的NEC 發(fā)生率在3%左右，處于較低水平，但有時(shí)候NEC 的發(fā)生呈聚集現(xiàn)象。2008 年下半年在荷蘭出現(xiàn)NEC 發(fā)生率達(dá)到了13%的現(xiàn)象，并且呈現(xiàn)自荷蘭北部向南部地區(qū)逐月遷移的態(tài)勢，但6個(gè)月后這種現(xiàn)象消失了。在這次事件中，NEC 患兒多為胎齡32 ～34 周的較大早產(chǎn)兒，臨床發(fā)作突然，且病原學(xué)檢測未發(fā)現(xiàn)有流行病學(xué)意義的致病菌，這種現(xiàn)象在其他國家也時(shí)有發(fā)生。

張 蓉博士 日本的NEC 發(fā)生率約為1%，在世界范圍內(nèi)是最低的。在日本的臨床實(shí)踐中較少放置臍靜脈置管(UVC)，取而代之的是在產(chǎn)房就放置經(jīng)外周靜脈中心靜脈置管(PICC)，從而減少對(duì)腸道血流的影響。您覺得這是否與日本較低的NEC 發(fā)生率有關(guān)聯(lián)?

Goudoever 教授 關(guān)于中心靜脈置管尤其是UVC 是否會(huì)導(dǎo)致NEC 的發(fā)生目前尚無定論。理論上來說，任何置于下腔靜脈的置管都會(huì)對(duì)流經(jīng)的血流造成影響，但目前并沒有相關(guān)的研究證實(shí)這種關(guān)系。在荷蘭我們使用UVC，但一般放置5 d 左右，之后使用PICC。

張 蓉博士 動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)同樣影響血流，PDA 與NEC 的發(fā)生有關(guān)嗎?

Goudoever 教授 確實(shí)，理論上任何影響腸道血流的因素都會(huì)增加NEC 的發(fā)生。例如足月兒NEC 主要發(fā)生于有心臟疾病的患兒，所以PDA 可能與NEC 有關(guān)。但有趣的是，很多大型的臨床觀察并未發(fā)現(xiàn)兩者間存在直接關(guān)聯(lián)。

陳 超教授 NEC 的發(fā)病是多因素的，包括早產(chǎn)、腸道不成熟、缺氧、炎癥反應(yīng)、免疫功能異常、感染、致病菌定植、喂養(yǎng)策略和配方乳的使用等。輪狀病毒是否可以導(dǎo)致NEC 的發(fā)生?

Goudoever 教授 早產(chǎn)兒的腸道尚未發(fā)育成熟，非常脆弱，任何感染都可能破壞其腸道屏障功能從而導(dǎo)致NEC 的發(fā)生，但在大部分確診為NEC 的患兒中很難培養(yǎng)出明確的病毒或細(xì)菌，所以理論上任何病毒包括輪狀病毒都可以引起NEC 的發(fā)生。

張 蓉博士 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)一種名為NOKVER的病毒會(huì)造成腸道損傷引起NEC，那么這種病毒是否也會(huì)感染人類而導(dǎo)致NEC 的發(fā)生?

Goudoever 教授 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的確證實(shí)了NOKVER 病毒與NEC 的關(guān)聯(lián)性。艾瑪兒童醫(yī)院目前正在使用新的RNA技術(shù)來檢測這種病毒，相信隨著對(duì)這種病毒的深入了解，會(huì)更加深對(duì)NEC 腸道損傷致病環(huán)節(jié)的理解。同時(shí)，鑒于NEC的發(fā)病常呈聚集趨勢，所以肯定存在某些特殊的病原在新生兒和醫(yī)院之間傳播，新的檢測技術(shù)有助于尋找和界定這些病原的存在。

2 NEC 的早期診斷方法

張 蓉博士 目前有很多方法用于診斷NEC。除了根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷外，腹部X 線片是最常用的輔助檢查方法，雖然其用于診斷NEC 的特異度較高，但對(duì)于早期診斷NEC 幫助不大，有沒有其他較好的方法或指標(biāo)用于早期診斷NEC?

Goudoever 教授 目前有很多關(guān)于IL-8、IL-10、IL-1 受體拮抗劑或脂肪酸結(jié)合蛋白等生化指標(biāo)用于診斷NEC 的研究，但缺乏較好的可用于早期診斷NEC 的血生化指標(biāo)。B 超可以通過發(fā)現(xiàn)門靜脈的氣泡幫助NEC 的早期診斷，而且B 超具有無創(chuàng)和無輻射等優(yōu)點(diǎn)，是非常有發(fā)展前景的輔助檢查方法。

Faingold 等研究發(fā)現(xiàn)，NEC 患兒腹部B 超檢查可見腸壁增厚且回聲增強(qiáng)。但這些研究多為小樣本，特別是對(duì)于腸段受累的定位目前尚無定論。此外正常新生兒或早產(chǎn)兒腸壁厚度的正常值尚未建立，所以仍需要更多的大樣本研究。

陳 超教授 雖然有很多新的研究，但目前NEC 的診斷主要還是依靠臨床表現(xiàn)和腹部X 片檢查。細(xì)致而嚴(yán)密的臨床觀察是早期發(fā)現(xiàn)NEC 的重要前提。

3 NEC 的治療

張 蓉博士 研究顯示NEC 的發(fā)病機(jī)制中腸道免疫起著相當(dāng)重要的作用。腸道也是人體重要的免疫器官，人體80%的免疫細(xì)胞存在于腸道中。NEC 中大量的炎癥因子和細(xì)胞因子釋放，加重了腸道黏膜的損傷，也造成了其他器官如腦的損傷。鑒于腸道免疫在NEC 發(fā)病中的作用，是否可以進(jìn)行免疫治療或抗炎治療?如IVIG 在NEC 的治療中是否有益?除此之外，還有哪些有前景的治療方法?

Goudoever 教授 NEC 主要的患病人群是早產(chǎn)兒，其免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，免疫功能低下，且與胎齡成正相關(guān)。雖然有研究顯示IVIG 并無多大益處，但臨床上可根據(jù)NEC患兒的具體情況合理使用。

從既往窒息腦損傷的亞低溫研究中可見，亞低溫可以降低身體的代謝率。英國倫敦正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于腸道“低溫”治療NEC 的臨床試驗(yàn)，預(yù)試驗(yàn)已經(jīng)完成。該臨床試驗(yàn)納入確診為NEC Ⅱ期以上的患兒，通過下調(diào)暖箱溫度，使得患兒的體溫下降至34℃并維持3 d，通過降低患兒的代謝率從而達(dá)到治療NEC 的目的。雖然該研究結(jié)果尚未發(fā)表，但很值得期待。

4 NEC 的預(yù)防

陳 超教授 由于NEC 的診斷和治療仍然具有挑戰(zhàn)性，所以NEC 的預(yù)防就成了臨床工作的重點(diǎn)，荷蘭在這方面有何經(jīng)驗(yàn)?

Goudoever 教授 既往曾使用口服抗生素來減少致病菌的定植從而減少NEC 的發(fā)生。但口服抗生素也會(huì)影響腸道正常菌群的建立，還可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，所以目前很少采用口服抗生素來預(yù)防NEC 的發(fā)生。

張 蓉博士 近年來使用益生菌預(yù)防NEC 是很熱門的話題。日本的Kitajima 等早在1990 至1992 年就進(jìn)行了世界上首個(gè)關(guān)于益生菌預(yù)防早產(chǎn)兒NEC 的RCT 研究。研究結(jié)果顯示，給予乳酸桿菌的干預(yù)組與對(duì)照組間NEC 發(fā)生率和6 年后的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局無顯著差異。雖然是陰性結(jié)果，但之后日本開始逐漸給極低出生體重兒使用益生菌。Mori 等回顧性分析了日本大阪1982 至2006 年NICU 的NEC 發(fā)生率與臨床重要治療策略的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)、避免臍動(dòng)靜脈置管和使用益生菌是降低NEC 發(fā)生率的主要原因。大量的RCT 和Meta 分析結(jié)果均顯示，益生菌可以減少早產(chǎn)兒NEC Ⅱ期及以上的發(fā)生率，降低病死率。2010 年，Deshpande 等在Pediatrics 發(fā)表的納入11 項(xiàng)RCT 的Meta 分析結(jié)果顯示，益生菌可減少早產(chǎn)兒NEC 的發(fā)生率(RR=0.35，NNT=25)。盡管有大量的研究結(jié)果提示益生菌對(duì)NEC 的預(yù)防作用，但到目前為止美國兒科學(xué)會(huì)(AAP)和歐洲兒童胃腸肝病營養(yǎng)學(xué)會(huì)(ESPGHAN)在是否應(yīng)該常規(guī)給予早產(chǎn)兒益生菌還是持保守態(tài)度。2009 年，ESPGHAN 相關(guān)指南中指出現(xiàn)有的證據(jù)尚不足以支持在早產(chǎn)兒配方乳中常規(guī)添加益生菌，未來需要更多特定菌株有效性和安全性的數(shù)據(jù)。同樣的，AAP 在2010 版的相關(guān)指南中也申明，目前有一些證據(jù)顯示益生菌對(duì)出生體重1 000 ～1 500 g 的早產(chǎn)兒有預(yù)防NEC 的作用，但仍需要更多的研究數(shù)據(jù)。

2010 年4 月，在Pediatrics 上分別發(fā)表了題為“益生菌減少普遍死亡率和NEC 發(fā)生率:是時(shí)候改變臨床策略了!”和“益生菌:我們是否做好常規(guī)應(yīng)用的準(zhǔn)備了?”的文章，這2 篇文章就代表了目前主要的正反兩方意見。

Goudoever 教授 AAP 和ESPGHAN 相關(guān)指南之所以對(duì)早產(chǎn)兒常規(guī)使用益生菌仍持保留態(tài)度，主要是考慮不同的研究中所使用的益生菌的種類、劑量和療程差異明顯，存在顯著的異質(zhì)性，因此就此得出的循證證據(jù)不足以改變現(xiàn)有的治療常規(guī)。但如果臨床需要使用，益生菌BB12(雙歧桿菌)和LGG(鼠李糖乳桿菌)是比較好的選擇，因?yàn)楦鶕?jù)文獻(xiàn)報(bào)道這2 個(gè)菌種的安全性是被肯定的。日本的益生菌選擇也是局限于幾個(gè)單一的菌株。此外目前益生菌的更新速度極快，可以對(duì)相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析以指導(dǎo)菌株的選擇。

陳 超教授 在荷蘭的NICU 中益生菌使用情況如何?

Goudoever 教授 因?yàn)樵诎攦和t(yī)院NICU 中NEC的發(fā)生率較低，所以目前并沒有在早產(chǎn)兒中常規(guī)使用益生菌。

陳 超教授 母乳喂養(yǎng)是目前唯一被證實(shí)可以有效預(yù)防NEC 的方法。但是在中國，由于多方面的因素，新生兒尤其在早產(chǎn)兒中母乳喂養(yǎng)尚難以普及。

Goudoever 教授 非常同意陳教授的觀點(diǎn)。由于NEC的發(fā)病是多因素的，所以母乳喂養(yǎng)對(duì)NEC 的預(yù)防作用也是多方面的。在荷蘭盡可能的給新生兒以母乳喂養(yǎng)，同時(shí)也建立了母乳庫以幫助那些由于各種因素而無法得到母乳喂養(yǎng)的嬰兒。在中國可以設(shè)立一個(gè)機(jī)構(gòu)以集中宣教和管理母乳，幫助減少早產(chǎn)兒NEC 的發(fā)生，促進(jìn)早產(chǎn)兒的發(fā)育和生長。

張 蓉博士 現(xiàn)在也有學(xué)者認(rèn)為牛乳蛋白對(duì)人類來說是異種蛋白，早產(chǎn)兒攝入后會(huì)對(duì)其未成熟的腸道造成損害，所以配方乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒NEC 的發(fā)生率成倍高于母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒?；谶@個(gè)假設(shè)，給予早產(chǎn)兒水解蛋白配方乳是否有利于減少NEC 的發(fā)生率?

Goudoever 教授 的確有這樣的假說，但目前尚無研究證實(shí)水解蛋白配方乳可以減少NEC 的發(fā)生。但早產(chǎn)兒使用水解蛋白配方乳有一定的益處，如可改善喂養(yǎng)耐受性和軟化大便等。

陳 超教授 非常感謝兩位參與新生兒NEC 熱點(diǎn)問題的討論，希望這個(gè)話題能給予中國新生兒科醫(yī)生一定的啟示，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。