胡 冰 陳荷英 李紹英 劉 鋼

嬰兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病較少見，國內(nèi)外病例報(bào)道多為新生兒病例。國外報(bào)道中，明確涉及嬰幼兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病的文獻(xiàn)在PubMed數(shù)據(jù)庫近10年中僅檢索到5篇［1～5］。中國僅報(bào)道1例8月齡嬰兒，因口腔有嚴(yán)重的鵝口瘡、嘔吐和腹瀉就診，治療過程中糞便及CSF培養(yǎng)均提示白色念珠菌生長，診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病，治療后好轉(zhuǎn)。由于嬰兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病的病例數(shù)較少，目前尚無確切的發(fā)病率。該病臨床表現(xiàn)不典型，缺乏特異性，其CSF改變與化膿性腦膜炎非常相似，且嬰兒期亦為化膿性腦膜炎的好發(fā)年齡，因此極易誤診為化膿性腦膜炎。本文對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)于2009至2011年收治的連續(xù)病例(5例)嬰兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病的臨床特征、治療和轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行分析并文獻(xiàn)回顧，以期提高對本病的認(rèn)識。

1 病例資料

例1 患兒，男，3月齡，因“間斷抽搐2 d”入院。患兒入院前2 d突然出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為頭向右轉(zhuǎn)，右上肢抖動(dòng)，拳緊握，意識喪失，持續(xù)5～10 min緩解，抽搐后精神差、嗜睡。后又頻繁抽搐發(fā)作，表現(xiàn)形式同前，不伴發(fā)熱。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮低鈣抽搐，給予補(bǔ)鈣治療后未見好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診斷治療轉(zhuǎn)至我院。發(fā)病以來精神反應(yīng)差，大便稀。

入院查體:T 38℃，神志清，精神反應(yīng)可。前囟平，張力不高，頸無抵抗。右側(cè)眼裂稍大，右側(cè)鼻唇溝變淺。心、肺和腹部查體均未見明顯異常。四肢肌張力偏高，肌力正常。布氏征、克氏征和巴氏征均陰性。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查:血常規(guī)示 WBC 12.3×109·L－1，N 0.37，Hb 106 g·L－1，PLT 405 ×109·L－1;CRP ＜8 mg·L－1。糞常規(guī)示 WBC 30·HP－1。CSF 常規(guī)示 WBC 220×106·L－1，N 0.4，L 0.6;CSF 生化示糖 0.8 mmol·L－1，蛋白 782 mg·L－1，氯化物 115 mmol·L－1。血 G 試驗(yàn)陰性。胸部X線片和頭顱CT均未見明顯異常。頭顱MRI示左側(cè)大腦中動(dòng)脈梗死(圖1A、B)。

既往史:患兒既往體健，否認(rèn)反復(fù)感染病史。

入院診斷:化膿性腦膜炎?

診斷和治療經(jīng)過:予頭孢曲松和阿莫西林克拉維酸鉀靜脈滴注抗感染治療，并于應(yīng)用抗生素前留取CSF、痰液及糞便標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)。入院6 d后CSF、痰液及糞便培養(yǎng)結(jié)果均提示白色念珠菌生長。治療過程中患兒手部皮膚有破潰，局部壓片鏡檢及分泌物培養(yǎng)亦提示白色念珠菌感染。確診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病。

確診后即停用抗生素，給予氟康唑6～8 mg·kg－1·d－1、氟胞嘧啶100 ～150 mg·kg－1·d－1和兩性霉素B 脂質(zhì)體3～5 mg·kg－1·d－1治療?；純后w溫基本穩(wěn)定，面癱恢復(fù)，未再出現(xiàn)抽搐。CSF常規(guī)示W(wǎng)BC 18～400×106·L－1，N 0.3 ～ 0.4;CSF 生化示糖 0.7 ～ 3.2 mmol·L－1，蛋白782 ～1322 mg·L－1，氯化物 115 ～122 mmol·L－1?？拐婢幹委?周后復(fù)查頭顱MRI示梗死部位腦軟化(圖1C、D)。住院治療3周后家長考慮患兒可能預(yù)后較差，放棄治療。出院時(shí) CSF常規(guī)示 WBC 200×109·L－1，N 0.4;CSF生化示糖 1.3 mmol·L－1，蛋白 1201 mg·L－1，氯化物 122 mmol·L－1。

出院后患兒間斷口服氟康唑8～10 mg·kg－1·d－12個(gè)月。目前隨訪1年，患兒體溫和四肢肌力均正常，智力及語言發(fā)育落后，拒絕復(fù)查CSF。

圖1 例1患兒抗真菌治療前后頭顱MRI檢查所見Fig 1 Cerebral MRI scan of case 1 before and after treatment of antifungal Notes A and B:infarction in middle cerebral artery was found on the next day after the onset of the disease and cerebromalacia was found when the patient had suffered from the disease for 3 weeks;C and D:cerebromalacia was found when the patient had suffered from the disease for 3 weeks

余4例患兒的臨床資料見表1。年齡3～5月齡，均以反復(fù)發(fā)熱起病，3例(例2、4和5)伴抽搐發(fā)作。外周血WBC正?；蜉p度升高，CRP和ESR正常。CSF常規(guī)均表現(xiàn)為WBC總數(shù)升高，分類以多核為主，CSF生化示糖顯著降低，蛋白顯著升高。CSF培養(yǎng)均見白色念珠菌生長而確診，例3頭顱MRI未見異常，例2、4和5可見顱內(nèi)血管受累征象，包括靜脈竇栓塞。例4和5放棄治療失訪，例2和3予氟康唑、兩性霉素B等治療，例3痊愈出院，隨訪1年無復(fù)發(fā);例2好轉(zhuǎn)出院，隨訪1年未見異常。

表1 4例嬰兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病的臨床資料Tab1 Clinical data of 4 children with central nervous system candidiasis

2 討論

白色念珠菌是人體正常菌群，主要寄生于體表、上呼吸道和消化道等部位。近年來，侵襲性白色念珠菌已經(jīng)成為最常見的深部真菌之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌感染報(bào)道少見，而尸體解剖研究結(jié)果顯示，在侵襲性白色念珠菌病的死亡病例中，約半數(shù)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累［1，6，7］，由于小年齡兒童癥狀常不典型［8］，CSF培養(yǎng)陽性率低，容易漏診和誤診。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病雖與化膿性腦膜炎好發(fā)年齡相近，均為小年齡嬰兒，且均有發(fā)熱，可伴抽搐、煩躁、嘔吐、咳嗽、腹瀉和納差等癥狀，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病有其自身的特點(diǎn):①病程多遷延，精神反應(yīng)相對較好，感染中毒癥狀不嚴(yán)重;②顱內(nèi)壓增高癥狀不明顯;③CSF改變與化膿性腦膜炎相似，但容易反復(fù)，表現(xiàn)為WBC輕至中度升高，分類以多核為主，糖降低顯著，蛋白顯著升高;④炎癥指標(biāo)無顯著升高，外周血WBC正常或輕度升高，CRP和ESR無明顯升高;⑤抗生素治療無效。這些特點(diǎn)可能與白色念珠菌毒力較低，易形成限局性化膿灶或肉芽腫有關(guān)。依據(jù)上述特點(diǎn)可與化膿性腦膜炎鑒別(表2)。

既往文獻(xiàn)報(bào)道中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病主要有3種類型:腦膜腦炎型、腦膜炎型和原發(fā)性肉芽腫型［1，6，7］。本文5例患兒均為腦膜腦炎型，與既往報(bào)道的腦膜腦炎型不同之處是，白色念珠菌侵犯顱內(nèi)血管，表現(xiàn)在病程早期出現(xiàn)腦萎縮。白色念珠菌可侵犯腦膜、腦實(shí)質(zhì)，還可侵犯顱內(nèi)血管而出現(xiàn)血栓、梗死和出血，并可出現(xiàn)腦軟化和壞死［9］。本文4例(例1、2、4和5)出現(xiàn)抽搐發(fā)作，例1以腦梗死起病，表現(xiàn)為局限性發(fā)作，伴有面癱，頭顱MRI示腦梗死，后期出現(xiàn)梗死部位的腦軟化;例5頭顱CT示基底節(jié)梗死;例4和5在疾病后期出現(xiàn)靜脈竇栓塞及腦萎縮樣改變，均提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病易累及顱內(nèi)血管，其原因不能除外真菌栓子及肉芽腫所致的可能［9，10］。

表2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病與化膿性腦膜炎的臨床鑒別Tab2 The differentiation of central nervous system candidiasis and purulent meningitis

既往白色念珠菌病報(bào)道主要發(fā)生于新生兒，尤其是早產(chǎn)兒和低出生體重兒［11，12］。目前，白色念珠菌已成為重要的醫(yī)院感染病原體之一，當(dāng)機(jī)體免疫功能異常，長期應(yīng)用免疫抑制劑和大量廣譜抗生素時(shí)，機(jī)體正常菌群受到抑制和破壞而致病。本文5例患兒為3～5月齡嬰兒，患病期間均有不同程度的貧血(84～112 g·L－1)，易出現(xiàn)機(jī)會菌感染，這可能也是易患因素之一。本文5例患兒起病均按化膿性腦膜炎治療，僅1例CSF涂片發(fā)現(xiàn)陽性球菌，不能除外長期應(yīng)用抗生素可能是本病的易患因素。有3例患兒在其他部位(包括糞便、痰和皮膚)均同時(shí)找到白色念珠菌，雖然血培養(yǎng)陰性，但不能除外同時(shí)存在真菌可能。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病的病死率高，治療效果差，早期診斷和及時(shí)治療對患者的預(yù)后至關(guān)重要［7，13］。治療建議聯(lián)合用藥，足療程［14］。本文5例患兒入院后均進(jìn)行病原學(xué)檢查，獲得病原菌的證據(jù)，并適時(shí)停用抗生素，積極抗真菌治療。參考2009 IDSA的念珠菌病治療指南［15］，對于重癥病例可考慮聯(lián)合應(yīng)用兩性霉素B和氟胞嘧啶，如病原菌為耐藥菌株，則可選用伊曲康唑或伏立康唑。目前推薦治療藥物有伊曲康唑、兩性霉素B和氟康唑;二線用藥有伏立康唑和卡泊芬凈。目前常用方案為氟康唑、兩性霉素B和氟胞嘧啶聯(lián)合應(yīng)用。兩性霉素B不良反應(yīng)較大，部分患兒無法耐受，可考慮應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體。目前主張聯(lián)合用藥至少4周以上，病情控制穩(wěn)定后，即臨床癥狀和體征恢復(fù)后可逐漸減量，并單藥維持治療至癥狀、體征、CSF恢復(fù)及顱內(nèi)病灶消失為止［1，6，7，9，16］。本文例 2 雖單用氟康唑治療，但臨床仍最終痊愈，提示單用氟康唑有效，與部分報(bào)道一致［2，6，17，18］。有報(bào)道應(yīng)用氟胞嘧啶治療未觀察到明顯不良反應(yīng)，耐受性尚好，可為今后嬰幼兒選擇用藥提供參考［7，13］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病的療程較長，病情易反復(fù)，預(yù)后較差。Friedman［11］對46例系統(tǒng)性白色念珠菌感染的極低出生體重兒隨訪2年，提示有近60%的患兒出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如腦室周圍白質(zhì)軟化等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害程度決定了患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。因此在診斷化膿性腦膜炎而治療效果不佳，癥狀又不典型，考慮有存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病的可能時(shí)，應(yīng)盡早進(jìn)行CSF真菌培養(yǎng)并尋找有無其他真菌感染病灶。即使腦脊液未有明確的真菌感染依據(jù)，仍可嘗試診斷性抗真菌治療［1，6，7］。

本文3例隨訪1年，例2和3在正規(guī)的抗真菌治療后痊愈，生長發(fā)育正常，且隨訪頭顱MRI腦實(shí)質(zhì)未嚴(yán)重受累;例1因腦梗死后局部腦實(shí)質(zhì)出現(xiàn)軟化，遺留智力和語言發(fā)育障礙。提示起病急、年齡小和腦損害明顯的患兒預(yù)后相對較差，應(yīng)定期隨訪患兒生長發(fā)育、CSF和頭顱影像學(xué)等，并監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，對改善預(yù)后較為重要。

［1］Chen TL，Chen HP，F(xiàn)ung CP，et al.Clinical characteristics，treatment and prognostic factors of candial meningitis in a teaching hospital in Taiwa.Scand J Infect Dis，2004，36(2):124-130

［2］Gurses N，Kalayci AG.Fluconazole monotherapy for candidal meningitis in a premature infant.Clin Infect Dis，1996，23(3):645-646

［3］HopeWW， Smith PB， Arrieta A， etal. Population pharmacokinetics of micafungin in neonates and young infants.Antimicrob Agents Chemother，2010，54(6):2633-2637

［4］Nakayama H，Shibuya K，Kimura M，wt al.Histopathological study of candidal infection in the central nervous system.Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi，2010，51(1):31-45

［5］Baradkar VP，Mathur M，Kumar S.Cerebral candida abscess in an infant.Indian J Med Microbiol，2009，27(1):70-72

［6］Sánchez-Portocarrero J，Pérez-Cecilia E，Corral O，et al.The central nervous system and infection by candida species.Diagn Microbiol infect Dis，2000，37(3):169-171

［7］Pappas PG，Kauffman CA，Andes D，et al.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis:2009 update by the Infectious Disease Society of Ameriea.Cin Infect Dis，2009，48(5):503-535

［8］Liu JR(劉金榮)，Zhao SY，Jiang ZF.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白色念珠菌病1例.Chinese Journal of Practical Pediatrics(中國實(shí)用兒科雜志)，2007，22(7):555-556

［9］吳紹熙，郭寧如，廖萬清.現(xiàn)代真菌病診斷治療學(xué).北京:北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1997.60-64

［10］Gülez N，Genel F，At?han F，et al.Candida albicans meningitis associated with intracranialhemorrhage. MedicalJournal，2007，20(1):37-42

［11］Friedman S.Systemic candida infection in extremely low birthweight infants: shortterm morbidity and long term neurodevelopmental outcome.Pediat Infect Dis J，2000，19(6):499-504

［12］Zhang Z(張璋).新生兒白色念珠菌敗血癥誤診10例分析.Chinese Journal of Misdiagnostics(中國誤診學(xué)雜志)，2005，5(4):726

［13］Duan JP(段菊屏)，Li CH.Progress on the diagnosis and treatment of invasive fungal infection.Chin J Infect Control(中國感染控制雜志)，2007，6(5):359-364

［14］Wu XL(吳湘蘭)，Yang J.Congenital sepsis induced by candida albicans-two cases report.The Journal of Clinical Pediatrics(臨床兒科雜志)，2006，24(2):146-149

［15］Pappas PG，Kauffman CA，Andes D，et al.Clinical Practice Guidelines for the management of Candidiasis:2009 Update by the Infection Diseases Society of America.Clin Infect Dis，2009，48(5):503-535

［16］Pappas PG，Rex JH，Sobel JD，et al.Guidelines for treatment of candidiasis.Clin Infect Dis，2004，38(2):161-189

［17］Nguyen MH，Yu VL.Meningitis caused by candida species:an emerging problem in neurosurgical patients.Clin Infect Dis，1995，21(2):323-327

［18］Geers TA，Gordon SM.Clinical significance of candida species isolated from cerebrospinal fluid following neurosurgery.Clin Infect Dis，1999，28(5):1139-1147