彭萬勝 陳 信 李冬娥 張云蓮 王 磊 劉恩梅

急性毛細支氣管炎是冬春季嬰幼兒住院最常見的原因之一［1］。毛細支氣管炎多由呼吸道合胞病毒感染引起［2］，其主要的病理過程包括氣道壁和毛細支氣管的炎癥，黏液分泌增加，大量上皮細胞壞死脫落和氣道清除能力的損害［3］。目前，毛細支氣管炎的標準治療主要是對癥支持療法，包括維持水、電解質和營養(yǎng)平衡，吸氧和吸痰等［4］，但標準治療不能改善毛細支氣管炎的進展和預后［5］。近年關于支氣管擴張劑和糖皮質激素治療毛細支氣管炎的循證證據(jù)也并未顯示出明顯療效［6～8］。

高滲鹽水是指濃度≥3%的氯化鈉溶液。成人研究顯示，霧化吸入高滲鹽水可增加健康肺氣道的黏液清除能力［9，10］。2002 年，Sarrell等［11］首次將高滲鹽水應用于毛細支氣管炎患兒治療，顯示其療效較好。2008年發(fā)表的1篇Meta分析(納入4篇RCT文獻)［12］對高滲鹽水治療毛細支氣管炎患兒的療效進行評價，結果顯示霧化吸入3%高滲鹽水可顯著降低住院時間和改善臨床病情嚴重度評分。之后有多篇高滲鹽水治療嬰幼兒毛細支氣管炎的RCT文獻發(fā)表，有必要更新Meta分析。為此，本研究檢索相關RCT文獻，評價高滲鹽水治療毛細支氣管炎的療效及安全性，以期為臨床應用提供依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻及其研究對象的納入和排除標準 同時滿足以下條件的文獻被納入:①RCT或半隨機對照試驗(quasi-RCT);②研究對象為急性毛細支氣管炎患兒;毛細支氣管炎診斷標準依據(jù)文獻［12］:年齡＜2歲，第1次急性喘息發(fā)作與病毒感染相關;③治療組予高滲鹽水加或不加支氣管擴張劑霧化吸入，對照組予生理鹽水加或不加支氣管擴張劑霧化吸入;④排除反復喘息發(fā)作、病情嚴重需行機械通氣者。

1.2 結局指標 主要結局指標:①住院時間;②住院率(門診治療后需住院治療的比例)。次要結局指標:①再住院率;②臨床病情嚴重度評分和呼吸窘迫評分;③喘息、咳嗽緩解時間，肺部濕啰音消失時間;④胸部X線片評分;⑤不良事件。

1.3 文獻檢索方法

1.3.1 數(shù)據(jù)庫 西文數(shù)據(jù)庫:PubMed，EMBASE，Cochrane圖書館(2011年 1期)，Cochrane臨床對照試驗庫(CENTRAL);中文數(shù)據(jù)庫:中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。檢索時間均從建庫至2011年4月。此外還手工檢索兒科學術會議論文匯編及學位論文(來源于安徽省蚌埠醫(yī)學院圖書館館藏資料)。

1.3.2 檢索策略 中文檢索詞:高滲鹽水和毛細支氣管炎;英文檢索詞:hypertonic saline solution AND bronchiolitis。

1.3.3 全文獲取途徑 ①檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫、館藏期刊和館際互借方式獲取;②直接與作者聯(lián)系索取。

1.4 納入和排除文獻過程 彭萬勝和陳信按照檢索策略獨立完成初步檢索，閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的RCT文獻，獲取全文閱讀，以確定是否真正符合納入標準。交叉核對結果，對存在分歧的文獻通過討論決定。

1.5 資料提取 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法編制資料提取表，由彭萬勝和陳信獨立提取資料，交叉核對，有分歧時討論解決。提取的資料包括:①文獻的基本特征:文題、年份、出處、研究者姓名和聯(lián)系方式等;②納入文獻研究對象的基本特征、干預措施和結局指標。

1.6 文獻偏倚評價 采用Cochrane評價手冊5.1.1推薦的質量評價標準評價納入文獻的偏倚［13］。由彭萬勝和陳信獨立進行，意見不一致時討論決定。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.1.1軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用OR及其95%CI表示，計量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示。對納入的文獻進行臨床異質性和方法學異質性分析，依據(jù)臨床異質性進行亞組分析。采用χ2檢驗進行統(tǒng)計學異質性分析，P≤0.1時，研究間存在顯著異質性;采用I2對異質性進行定量分析，I2≤25%時，研究結果間存在低度異質性，I2～50%時，存在中度異質性;I2＞50%時，存在高度異質性。當結果不存在異質性時采用固定效應模型描述，反之采用隨機效應模型描述。對無法進行Meta分析的文獻采用描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 共檢索到相關文獻94篇，中文文獻20篇，外文文獻 74 篇，最終 10 篇文獻［11，14～22］進入 Meta 分析，均為英文文獻 (圖1)。一般情況見表1。

文獻［11］納入門診患兒，4 篇文獻［14～16，18］納入急診患兒，5 篇文獻［17，19～22］納入住院患兒?；純耗挲g 10 d 至 2歲。3 篇文獻［14，17，18］為多中心研究，分別為加拿大和阿聯(lián)酋、加拿大和美國、美國和卡塔爾;2篇文獻［19，20］實施地在中國;3 篇文獻［11，21，22］為以色列同一個研究組完成;2 篇文獻實施地分別在土耳其［15］和加拿大［16］。

10 篇文獻［11，14～22］干預組采用 3% 高滲鹽水，其中文獻［14］同時使用了 5%高滲鹽水。7 篇文獻［15，17～22］采用的高滲鹽水體積為 4 mL，余 3 篇文獻分別為 5［11］、2.5［14］和 2 mL［16］。8篇文獻使用支氣管擴張劑，其中文獻［14，15，21，22］使用腎上腺素1.5 mg，文獻［18，19］使用沙丁胺醇2.5 mg，文獻［11］使用特布他林5 mg，文獻［16］使用消旋腎上腺素22.5 mg，2篇文獻［17，20］未加用其他藥物。

7 篇文獻［11，14～18，21］采用氧氣驅動射流霧化器，文獻［19，20］采用空氣壓縮射流霧化器，文獻［22］采用超聲霧化器。4 篇文獻［11，19，21，22］霧化吸入間隔時間為 8 h，直至出院;文獻［17，20］為每2 h給1次共給予3劑藥物，然后為每4 h給1次給予5劑藥物，之后6 h給1次藥物直至出院;文獻［14］霧化吸入間隔時間為4 h;文獻［15，16，18］為急診患兒緊急應用2～3劑藥物。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

表1 納入10篇RCT文獻的一般情況Tab1 Characteristics of included 10 RCTs

2.2 文獻偏倚評價 10篇文獻［11，14～22］均具體描述隨機化方法，9 篇文獻［11，14～18，20～22］實施分配隱藏，對受試者和執(zhí)行者實施盲法。9 篇文獻［11，14～19，21，22］報道了病例失訪情況或無病例失訪。10 篇文獻［11，14～22］均無選擇性報告研究結果，其他偏倚來源不清楚。8 篇文獻［11，14～18，21，22］存在低度偏倚風險，2 篇文獻［19，20］存在中度偏倚風險。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 主要結局指標

2.3.1.1 住院時間 5 篇文獻［17，19～22］報道了兩組的住院時間，高滲鹽水組和對照組分別納入202和192例。異質性檢驗P=0.5，研究間具同質性，采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示，MD=－1.33(95%CI:－1.63～－1.03，P＜0.00001)(圖2)，提示高滲鹽水組住院時間顯著少于對照組。

2.3.1.2 住院率 3 篇文獻［11，15，16］描述了兩組住院率，高滲鹽水組和對照組分別納入132和130例。研究間具同質性，采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示，高滲鹽水組與對照組住院率差異無統(tǒng)計學意義，OR=0.51，95%CI:0.20～1.30，P=0.16(圖3)。

圖2 高滲鹽水組與對照組住院時間比較的Meta分析Fig 2 Meta analysis of the length of hospital stay between hypertonic saline group and control group

圖3 高滲鹽水組與對照組住院率比較的Meta分析Fig 3 Meta analysis of rate of hospitalization between hypertonic saline group and control group

2.3.2 次要結局指標(表2)

2.3.2.1 再住院率和胸部 X線片評分 報道再住院率［14～16，18］和治療后 3 d 胸部 X 線片評分［11，21］的文獻間具同質性。Meta分析結果顯示，兩組再住院率(OR=0.85，95%CI:0.50～1.45)和治療后3 d胸部X線片評分(MD=－0.08，95%CI:－0.90～0.75)差異均無統(tǒng)計學意義。

2.3.2.2 臨床病情嚴重度評分和呼吸窘迫評分 7篇文獻［11，14，15，19～22］采用相同的臨床病情嚴重度評分方法［23］，其中 6 篇文獻［11，14，19～22］報道了治療后 3 d 的臨床病情嚴重度評分，文獻［15］記錄治療后2 h內4個時點的臨床病情嚴重度評分。文獻［16，18］采用呼吸窘迫評分［24］，報道了治療2 h內呼吸窘迫評分。

治療后臨床病情嚴重度評分:異質性檢驗均P＜0.1，研究間均存在顯著統(tǒng)計學異質性，均采用隨機效應模型分析，Meta分析結果顯示，高滲鹽水組較對照組均可顯著降低治療后1～3 d臨床病情嚴重度評分。進一步按患兒來源不同行亞組分析異質性來源(表2)。

文獻［11］納入門診患兒，Meta分析結果顯示，高滲鹽水組較對照組可顯著降低治療后1～3 d的臨床病情嚴重度評分。文獻［19～22］納入住院患兒，研究間均存在顯著的統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型合并。Meta分析結果顯示，高滲鹽水組較對照組均可顯著降低治療后1～3 d臨床病情嚴重度評分。文獻［14］納入急診患兒，Meta分析結果顯示，高滲鹽水組治療后第1天臨床病情嚴重度評分與對照組無顯著差異;治療后第2天臨床病情嚴重度評分3%高滲鹽水組與對照組無顯著差異，5%高滲鹽水組顯著低于對照組。進一步依據(jù)各文獻霧化液的容積、臨床病情、同時使用的其他藥物、霧化吸入的頻率和霧化裝置進行亞組分析，仍無法消除異質性。文獻［15］納入急診患兒，結果顯示高滲鹽水組治療后2 h內臨床病情嚴重度評分與對照組差異無統(tǒng)計學意義。

治療后2 h呼吸窘迫評分:文獻［16，18］納入急診患兒，文獻間具異質性，結果顯示高滲鹽水組呼吸窘迫評分與對照組差異無統(tǒng)計學意義。

2.3.2.3 喘息、咳嗽緩解時間和肺部濕啰音消失時間 報道上述指標的文獻［19，20］間具異質性。Meta分析結果顯示，高滲鹽水組喘息緩解時間(MD=－1.16 d，95%CI:－1.43～ －0.89 d)、咳嗽緩解時間(MD= －1.12 d，95%CI:－1.34～－0.89 d)和肺部濕啰音消失時間(MD=－1.30 d，95%CI:－2.29～ －0.32 d)顯著低于對照組。

2.3.3 不良事件發(fā)生情況 10篇文獻均未報道急性支氣管痙攣、氧飽和度降低和心率明顯改變等嚴重不良事件。文獻［16］報道高滲鹽水組3例嘔吐，腹瀉1例;文獻［20］報道高滲鹽水組和對照組各有3和2例出現(xiàn)聲音嘶啞。

表2 高滲鹽水組與對照組次要結局指標的Meta分析Tab2 Meta-analysis of secondary outcomes between hypertonic saline group and control group

3 討論

3.1 文獻質量和證據(jù)強度 本Meta分析納入10篇RCT文獻，均描述了具體隨機化方法，采用分配隱藏和雙盲法分別有9篇，9篇文獻對失訪情況進行了說明或無失訪，文獻的失訪比例均＜20%。納入文獻的總體質量和論證強度較高。

3.2 納入文獻的異質性 本研究納入的文獻間存在一定的臨床異質性，如合用其他藥物、使用霧化吸入裝置、高滲鹽水的濃度、霧化液體積均存在差異，且部分次要結局指標如臨床病情嚴重度評分和肺部濕啰音消失時間的Meta分析結果存在顯著的統(tǒng)計學異質性，進一步對研究對象來源、霧化液體積、合用其他藥物、霧化吸入頻率和霧化裝置進行亞組分析，但不能完全消除文獻間的異質性，因此部分結論需謹慎看待。

3.3 臨床療效和安全性評價 本Meta分析結果顯示，高滲鹽水治療毛細支氣管炎可顯著縮短患兒住院時間，與2008年發(fā)表的Meta分析結果一致［12］。目前對于嬰幼兒毛細支氣管炎嚴重程度評估，臨床病情嚴重度評分［23］和呼吸窘迫評分［24］較常用。呼吸窘迫評分以三凹征和胸部聽診評估結果，得分越高病情越重;臨床病情嚴重度評分評估呼吸頻率、呼吸困難、三凹征和一般情況，總分0～12分，評分越高提示病情越重。本Meta分析7篇文獻采用臨床病情嚴重度評分，結果顯示治療后1～3 d高滲鹽水組臨床病情嚴重度評分顯著降低，且治療時間越長分值降低越多，但研究間存在顯著統(tǒng)計學異質性，按研究對象來源行亞組分析。結果顯示，門診和住院患兒臨床病情嚴重度評分顯著降低，但門診患兒僅納入1篇文獻，住院患兒的文獻間仍具統(tǒng)計學異質性，結論需謹慎看待。急診患兒臨床病情嚴重度評分變化不顯著，考慮與給藥次數(shù)較少和觀察時間較短有關。

其他的次要結局指標，如喘息、咳嗽緩解時間和肺部濕啰音消失時間，均顯示高滲鹽水組優(yōu)于對照組，但研究間亦有顯著的統(tǒng)計學異質性，結論需謹慎看待。

本Meta分析8篇文獻使用高滲鹽水聯(lián)合支氣管擴張劑，僅2篇文獻單用高滲鹽水，目前尚不能得出單獨應用高滲鹽水的確切療效。但已有的Meta分析［6～8］顯示，單獨應用支氣管擴張劑(如腎上腺素、特布他林和沙丁胺醇等)治療毛細支氣管炎均未見明顯療效。而目前尚無關于高滲鹽水和支氣管擴張劑治療毛細支氣管炎療效比較的RCT研究;僅有1篇文獻［25］比較了高滲鹽水和氨溴索的療效，結果顯示高滲鹽水療效優(yōu)于氨溴索。

霧化吸入高滲鹽水的不良反應主要是急性支氣管痙攣。從10篇RCT文獻報道的不良反應來看，未觀察到急性支氣管痙攣的發(fā)生，但其中8/10篇文獻合用了支氣管擴張劑，因此對于單用高滲鹽水導致急性支氣管痙攣的發(fā)生情況尚不明確。但也提示，合用支氣管擴張劑可能會降低支氣管痙攣的發(fā)生。

3.4 本研究的不足之處和局限性:①門診和急診患兒納入文獻較少，且樣本量不大，明確結論仍需進一步研究;②僅1篇文獻［20］納入重癥毛細支氣管炎患兒，對于重癥患兒的療效尚不確切;③大部分文獻同時使用支氣管擴張劑，未能評價單用高滲鹽水的療效;④各納入文獻使用的霧化裝置、支氣管擴張劑、霧化液體積和霧化頻率不一致，研究間存在明顯的異質性。

4 結論

目前證據(jù)顯示，高滲鹽水治療毛細支氣管炎可顯著縮短住院時間，并能降低臨床病情嚴重度評分，縮短喘息、咳嗽緩解時間和肺部濕啰音消失時間，且未見嚴重不良反應發(fā)生，鑒于研究間存在顯著的臨床異質性，因此今后還需進一步細化研究霧化頻率、霧化裝置、霧化液體積和高滲鹽水濃度等的影響，以期為臨床提供更佳的證據(jù)。

［1］Klassen TP.Recent advances in the treatment of bronchiolitis and laryngitis.Pediatr Clin North Am，1997，44(1):249-261

［2］Meissner HC.Selected populations at increased risk from respiratory syncytial virus infection.Pediatr Infect Dis J，2003，22(S2):40-44

［3］Panitch HB，Callahan CW，Schidlow DV.Bronchiolitis in children.Clin Chest Med，1993，14(4):715-731

［4］Wohl ME，Chernick VC.Treatment of acute bronchiolitis.N Engl J Med，2003，349(1):82-83

［5］Perrotta C，Ortiz Z，Roque M，et al.Chest physiotherapy for acute bronchiolitis in paediatric patients between 0 and 24 months old. Cochrane Database SystRev，2007，(1):CD004873

［6］Gadomski AM，Brower M .Bronchodilators for bronchiolitis.Cochrane Database Syst Rev，2010，(12):CD001266

［7］Fernandes RM，Bialy LM，Vandermeer B，et al.Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children.Cochrane Database Syst Rev，2010，(10):CD004878

［8］FloresG，Horwitz RI . Efficacy ofbeta2-agonists in bronchiolitis: a reappraisaland meta-analysis， Pediatrics，1997，100(2):233-239

［9］Kellett F，Redfern J，Niven RM.Evaluation of nebulised hypertonic saline(7%)as an adjunct to physiotherapy in patients with stable bronchiectasis.Respir Med，2005，99(1):27-31

［10］Wark PAB， McDonaldV， JonesAP， etal. Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis.Cochrane Database Syst Rev，2009，(2):CD001506

［11］Sarrell EM，Tal G，Witzling M，et al.Nebulized 3%hypertonic saline solution treatment in ambulatory children with viral bronchiolitis decreases symptoms.Chest，2002，122(6):2015-2020

［12］Zhang LJ，Mendoza-Sassi RA，Wainwright C，et al.Nebulized hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants.Cochrane Database Syst Rev，2008，(4):CD006458

［13］Higgins JTP，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews ofInterventions Version 5.0.2.TheCochrane Collaboration

［14］Al-Ansari K，Sakran M，Davidson BL，et al.Nebulized 5%or 3%hypertonic or 0.9%saline for treating acute bronchiolitis in infants.J Pediatr，2010，157(4):630-634

［15］Anil AB，Anil M，Saglam AB，et al.High volume normal saline alone is as effective as nebulized salbutamol-normal saline，epinephrine-normal saline，and 3%saline in mild bronchiolitis.Pediatr Pulmonol，2010，45(1):41-47

［16］Grewal S，Ali S，McConnell DW，et al.A randomized trial of nebulized 3% hypertonicsalinewith epinephrinein the treatment of acute bronchiolitis in the emergency department.Arch Pediatr Adol Med，2009，163(11):1007-1112

［17］Kuzik BA，Al Qaghi SA，Kent S，et al.Nebulized hypertonic saline in the treatment of viral bronchiolitis in infants.J Pediatr，2007，151(3):266-270

［18］Kuzik BA，F(xiàn)lavin MP，Kent S，et al.Effect of inhaled hypertonic saline on hospital admission rate in children with viral bronchiolitis:a randomized trial.CJEM，2010，12(6):477-484

［19］Luo ZX，Liu EM，Luo J，et al.Nebulized hypertonic saline/salbutamol solution treatment in hospitalized children with mild to moderate bronchiolitis.Pediatr Int，2010，52(1):199-202

［20］Luo ZX，F(xiàn)u Z，Liu EM，et al.A randomized controlled trial of nebulized hypertonic saline treatment in hospitalized children with moderate to severe viral bronchiolitis.Clin Microbiol Infect，2010

［21］Mandelberg A，Tal G，Witzling M，et al.Nebulized 3%hypertonic saline solution treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis.Chest，2003，123(2):481-487

［22］Tal G，Cesar K，Oron A，et al.Hypertonic saline/epinephrine treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis reduces hospitalization stay:2 years experience.Isr Med Assoc J，2006，8(3)169-173

［23］Wang EE，Milner RA，Navas L，et al.Observer agreement for respiratory signs and oximetry in infants hospitalized with lower respiratory infections.Am Rev Respir Dis，1992，145(1):106-109

［24］Lowell DI，Lister G，Von Koss H，et al.Wheezing in infants:the response to epinephrine.Pediatrics，1987，79(6):939-945

［25］Yang KY(楊開顏)，Chen Q.Effect observation of bronchiolitis in children treated with aerosol inhalation of hypertonic saline.Chinese Journal of Clinical Rational Drug Use(臨床合理用藥雜志)，2010，3(21):22-23