盛莉莉，朱益平，吉兆寧

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

在美國，結(jié)直腸癌發(fā)病率占所有癌癥的第4位，而病死率為第2位。我國雖為結(jié)直腸癌低發(fā)地區(qū)，但近年來發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，已成為我國第4位常見腫瘤。結(jié)直腸癌確診時(shí)20% ～30%已屬晚期，根治術(shù)后5年內(nèi)40%以上出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。過去常用的標(biāo)準(zhǔn)化療方案5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(5-Fu/CF)有效率低，客觀有效率23%左右，中位生存時(shí)間不超過10～12個(gè)月，而與奧沙利鉑的聯(lián)合使用，卻使晚期大腸癌的治療取得了明顯的進(jìn)展。FOLFOX4(5-Fu/CF+奧沙利鉑)方案和XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)方案經(jīng)大規(guī)模臨床研究已證明療效可靠，成為晚期結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案。本文總結(jié)了我科于2008年1月～2010年12月應(yīng)用FOLFOX4方案和XELOX方案一線治療62例晚期結(jié)直腸癌的結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病歷資料 共入組62例晚期結(jié)直腸癌患者，全部病例均經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實(shí)，均為失去手術(shù)機(jī)會(huì)或術(shù)后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的初治患者，化療前無腸道炎性疾病、腸梗阻或腸功能紊亂等并發(fā)癥，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，血常規(guī)、肝腎功能和心電圖基本正常。兩組患者一般情況見表1。

1.2 治療方法 FOLFOX4方案:奧沙利鉑(LOHP)85 mg/m2靜脈滴注2 h，d1;亞葉酸鈣(CF)200 mg/m2靜脈滴注 2 h，d1～2;5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2靜脈注射，d1～2;5-Fu 600 mg/m2靜脈持續(xù)滴注22 h，d1～2;14 d為1個(gè)周期。

XELOX組:奧沙利鉑(L-OHP)130 mg/m2靜脈滴注2 h，d1;卡培他濱(Xeloda)1 000 mg/m2，早晚 2次餐后口服，d1～14天。21 d為1個(gè)周期。

表1 兩組患者一般情況

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 FOLFOX4方案化療3周期后評(píng)價(jià)療效，XELOX方案化療2周期后評(píng)價(jià)療效，評(píng)價(jià)結(jié)果待4周后行影像學(xué)檢查再確認(rèn)。進(jìn)行療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)分析。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)RECIST實(shí)體瘤通用標(biāo)準(zhǔn)，近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以 CR+PR為總有效率(RR)。

1.3.2 生存情況 疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP)定義為從治療開始到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。

1.3.3 不良反應(yīng) 按照WHO關(guān)于化療藥物不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，兩組有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異顯著性用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 FOLFOX4組有效率50%;XELOX組有效率46.7%。兩組療效無顯著性差異，χ2=0.069，P=0.793，見表 2。

表2 兩組患者的近期療效

2.2 疾病進(jìn)展時(shí)間 FOLFOX4組中位TTP為6.5個(gè)月，95%CI為5.114～7.886月;XELOX組中位TTP為6.0個(gè)月，95%CI為4.850～7.150月 (P=0.218)。見圖1。

2.3 不良反應(yīng) 兩組化療方案常見不良反應(yīng)見表3。FOLFOX4方案與XELOX方案發(fā)生Ⅰ～Ⅱ和Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)比較，F(xiàn)OLFOX4組的中性粒細(xì)胞減少率、神經(jīng)毒性發(fā)生率高于XELOX組;XELOX組的手足綜合征發(fā)生率高于FOLFOX4組，但反應(yīng)較輕，主要為Ⅰ～Ⅱ度。其他不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉、貧血、血小板減少、肝功能損害等兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較

圖1 兩組疾病進(jìn)展時(shí)間比較

3 討論

近年來，結(jié)直腸癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，化療是晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段之一。氟尿嘧啶類藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)作為有效的化療藥物治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌已有超過40年的歷史。為提高療效，臨床上對(duì)5-Fu的給藥方式、劑量強(qiáng)度以及聯(lián)合生化調(diào)節(jié)劑等方面進(jìn)行了不同的嘗試，客觀有效率在23%左右，中位生存期約10～14個(gè)月［1］。

奧沙利鉑是三代鉑類衍生物，主要通過與DNA形成復(fù)合物，阻斷DNA雙鏈的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。體內(nèi)和體外研究表明L-OHP與順鉑無交叉耐藥，對(duì)DDP治療失敗的大腸癌患者，仍可能對(duì)L-OHP治療有效，并且L-OHP與5-Fu有協(xié)同作用，對(duì)5-Fu 耐藥的腫瘤也有效［2，3］。L-OHP 的毒副作用相對(duì)較輕，Ⅲ～Ⅳ度消化道反應(yīng)少見，骨髓抑制相對(duì)較輕，更容易和其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。無耳及腎毒性，主要不良反應(yīng)為累及神經(jīng)末梢而致的外周感覺神經(jīng)毒性，遇冷刺激加重，停藥12～13周逐漸回復(fù)，呈可逆性［4］。

1999年美國FDA批準(zhǔn)奧沙利鉑用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療，突破了晚期結(jié)直腸癌多年來5-Fu+生物調(diào)節(jié)劑組合的治療模式。2002年，NCCTGNCI N9741研究結(jié)果公布［5］，795例進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者隨機(jī)接受了奧沙利鉑聯(lián)合靜脈滴注5-Fu/LV(FOLFOX)或CPT-11聯(lián)合靜脈推注5-Fu/LV(IFL)或CPT-11聯(lián)合LOHP(IROX)一線化療，有效率分別為45%、31%和35%，TTP分別為8.7個(gè)月、6.9個(gè)月和6.5個(gè)月，OS為19.5個(gè)月、15個(gè)月和17.4個(gè)月，F(xiàn)OLFOX明顯優(yōu)于 IFL和IROX。因此美國FDA于2004年批準(zhǔn)FOLFOX作為進(jìn)展期結(jié)直腸癌的一線治療方案。

卡培他濱是口服氟尿嘧啶甲氨酸酯劑，屬5-Fu前體藥物，可經(jīng)胸苷磷酸化酶(TP酶)降解為5-Fu，由于腫瘤組織中TP酶高于正常組織，因此腫瘤部位的5-Fu濃度明顯高于正常組織，以上機(jī)理說明該藥具有一定的靶向性，每天兩次給藥連續(xù)14 d的模式可模擬持續(xù)滴注的5-Fu提供的穩(wěn)態(tài)的血藥濃度［6］，且毒副反應(yīng)較輕。

多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［7～10］比較了XELOX方案和FOLFOX方案在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線化療中的療效，結(jié)果顯示兩方案有效率相似，PFS和OS接近，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而 XELOX方案的中性粒細(xì)胞減少，外周神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)較 FOLFOX發(fā)生率低。

本研究中，，XELOX方案有效率為 46%，中位TTP 6.0個(gè)月，F(xiàn)OLFOX4方案有效率50%，中位TTP 6.5個(gè)月，比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似。而XELOX方案的中性粒細(xì)胞減少率和神經(jīng)毒性的發(fā)生率低于FOLFOX4方案。雖然其手足綜合征的發(fā)生率高于FOLFOX4方案，但均為Ⅰ～Ⅱ度，患者可接受，而且XELOX方案的應(yīng)用方法較F0LFOX4方便，避免了FOLFOX4方案靜脈置管引起感染甚至靜脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。因此，XELOX方案可能更容易被患者接受。

［1］The Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project.Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer:evidence in terms of response rate［J］.J Clin Oncol，1992，10(6):896-903.

［2］MACHOVER D，DIAZ-RUBIO E，DE GRAMONT A，et al.Two consecutive phaseⅡstudies of oxaliplatin(L-OHP)for treatment of patients with advanced colorectal carcinoma who were resistant to previous treatment with fluoropyrimidines［J］.Ann Oncol，1996，7(1):95-98.

［3］BECOUARN Y，YCHOU M，DUCREUX M，et al.PhaseⅡtrial of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients.Digestive Group of French Federation of Cancer Centers［J］.J Clin Oncol，1998，16(8):2739-2744.

［4］DE GRAMONT A，F(xiàn)IGER A，SEYMONR M，et al.Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2000，18(16):2938-2947.

［5］GOLDBERG RM，SARGENT DJ，MORTON RF，et al.A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin，irinotecan，and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2004，22(1):23-30.

［6］CASSIDY J，TWELVES C，VAN CUTSEM E，et al.First-line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer:a favorable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin［J］.Ann Oncol，2002，13(4):566.

［7］PORSCHEN R，ARKENAU HT，KUBICKA S，et al.Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and leucovorin plus oxaliplatin in metastatic colorectal cancer:a final report of the AIO Colorectal Study Group［J］.J Clin Oncol，2007，25(27):4217-4223.

［8］DUCREUX M，BENNOUNA J，HEBBAR M，et al.Capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)versus 5-fluorouracil/leucovorin plus oxaliplatin(FOLFOX-6)as first-line treatment for metastatic colorectal cancer［J］.Int J Cancer，2011，128(3):682-690.

［9］CASSIDY J，CLARKE S，DíAZ-RUBIO E，et al.XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer:NO16966 updated results［J］.Br J Cancer，2011，105(1):58-64.

［10］CASSIDY J，CLARKE S，DIAZ-RUBIO E，et al.Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26:2006-2012.