李艷春, 明俊男, 王斐英, 付記亞, 王琪琳, 徐小英, 王立新

(1. 中國科學院 成都有機化學研究所 手性技術與不對稱合成四川省重點實驗室,四川 成都 610041; 2. 中國科學院 研究生院,北京 100039)

手性含氮化合物廣泛存在于自然界中[1]，不對稱C-N鍵形成反應是構建含氮化合物的重要方法，如亞胺[2～5]、硝基烯[6～8]、氰基化合物[7～11]、偶氮二羧酸酯[RO2CN=NCO2R(1a～1d, R=Et, Bn,t-Bu,i-Pr)][12～15]等參與的不對稱反應。其中1參與的不對稱催化反應是形成C-N鍵的重要方法之一，催化劑主要包括金屬催化劑及有機小分子催化劑。近年來，有機小分子催化的不對稱胺化反應得到了很大的發(fā)展，各種不同的有機小分子催化劑被用于催化不對稱胺化反應。

本文根據(jù)催化劑的類型并結合其反應機理，介紹近幾年來以1作氮源的有機小分子催化的不對稱胺化反應的研究進展。

1 脯氨酸及其衍生物作催化劑

J?rgensen[12]和List[13]報道了L-脯氨酸(L-proline)催化的醛(2)與1a,1b或1c的不對稱胺化反應(Scheme 1)，取得了很好的收率(57%～92%)和對映選擇性(89%ee～95%ee)[12]。

Chart 1

基于胺化產物的絕對構型，作者提出了反應的過渡態(tài)模型如Chart 1所示: L-proline的仲胺與醛形成烯胺，活化醛；L-proline的羧基質子與1的氮形成氫鍵，活化1。該不對稱胺化反應可以由廉價易得的原料和催化劑方便地得到手性氨基醛、氨基醇、氨基酸等。

J?rgensen等[14]研究發(fā)現(xiàn)，L-proline也能很好地催化酮(3)與1a的反應(Scheme 2)，高收率(67%～92%)和高對映選擇性(79%ee～99%ee)地得到亞甲基胺化產物4。

Br?se等[15]采用L-proline催化大位阻的支鏈醛(5)與1a或1b的反應構建季碳中心的含氮化合物。以二氯甲烷為溶劑，于室溫反應，但結果并不理想(Scheme 3),反應時間較長。他們[16，17]進一步研究發(fā)現(xiàn)，以乙腈為溶劑，在微波條件下于60 ℃反應，反應時間明顯縮短，且收率(52%～99%)和對映選擇性(52%ee～90%ee)都有提高。

Barbas等[18]發(fā)現(xiàn)L-proline也能很好的催化醛，丙酮和1b的不對稱串聯(lián)反應，反應取得了較好的收率(75%～85%)和對映選擇性(99%ee)(Scheme 4)。作者將該反應用于合成腎素抑制劑氨基二醇。在前面研究的基礎上，他們[19]發(fā)現(xiàn)L-proline還能很好地催化2,3-二氫-1H-茚-1-甲醛(8)的不對稱胺化反應，高選擇性地得到胺化產物9(Scheme 5),9是一類重要的藥物骨架結構(如代謝型谷氨酸受體拮抗劑AIDA, APICA)。

Adolfsson等[20]合成了一系列脯氨酸衍生的仲胺砜類催化劑，用來催化醛與1的不對稱胺化反應，通過催化劑的篩選，10a(Chart 2)的催化效果最好，最高得到87%ee的胺化產物。

Barbas等[21]設計了仲胺四唑催化劑10b(Chart 2)用于催化支鏈醛(5a, R1=Me, R2=BrC6H4-, Scheme 3)與1b的反應，得到了80%ee的對應胺化產物。Ley等[22]也用10b催化醛與1的不對稱胺化反應，胺化產物不經處理直接與含一個烯丙基的季磷鹽反應，中間經不穩(wěn)定的膦葉立德中間體(11)，再發(fā)生分子內的Wittig反應，得到高對映選擇性的1,6-二氫噠嗪類化合物(12, Scheme 6)。

J?rgensen等[23]發(fā)現(xiàn)在脯氨酸硅醚(10c, Chart 3)作用下，α,β-不飽和醛(13)與硫醇(14)發(fā)生1,4-共軛加成，同時，加成產物在10c的活化下與1發(fā)生Michael加成反應，再經還原、環(huán)化得到含兩個手性中心的加成產物15(Scheme 7)。他們還發(fā)現(xiàn)以琥珀酰亞胺(16)為給體時，也可以得到很好的結果(17, Scheme 8)[24]。其反應歷程為：在酸性條件下，10c與13縮合脫水得α,β-不飽和亞胺正離子，再與16發(fā)生1,4-加成得烯胺中間體，隨后再與1a發(fā)生親核加成，催化劑離去得17。他們[25]發(fā)現(xiàn)10c還能很好地催化1對13的γ-胺化反應，以苯甲酸作添加劑時得到中等收率(40%～58%)和高對映選擇性(88%ee～93%ee, Scheme 9)。通過理論計算和實驗證明了其催化機理為：10c與底物13形成烯胺二烯體中間體烯胺二烯(19)，從而達到由13的缺電子二烯體轉變?yōu)楦浑娮拥?9;19與1會同時發(fā)生[4+2]環(huán)加成和γ-胺基化反應，但環(huán)加成產物易水解，由動態(tài)平衡最后得到熱力學穩(wěn)定的18。

2 金雞納堿衍生物作催化劑

2004年，J?rgensen課題組[26]首次報道了金雞納堿類衍生物20(Chart 3)催化的α-腈基取代的酯23的不對稱胺化反應，1的取代基對反應活性及立體控制起關鍵作用，當R為大位阻的t-Bu時反應結果最好，ee值達到98%。催化劑20對該反應有很好的普適性，不論23之Ar的取代基是吸電子的還是供電子的，或者雜原子的噻吩，都能得到很好的反應結果(收率95%～99%, 91%ee～98%ee),而取代基的位置對反應結果影響不大(Scheme 10)。

當β-酮酸酯或β-二酮為給體時，也能得到較好的收率(86%～99%)和對映選擇性(83%ee～90%ee)。Deng Li等[27]發(fā)現(xiàn)以金雞納堿類衍生物21c(Chart 3)催化23的胺化反應時，可以得到更好的結果(收率96%～99%, 93%ee～99%ee),21c對該反應有更好普適性。

2005年，J?rgensen等[28]設想用手性有機堿來活化烯丙基位的碳氫鍵，再與親電試劑發(fā)生不對稱反應從而得到官能團化的烯丙基類化合物?；诖俗髡卟捎媒痣u納堿類催化劑催化α-腈基取代烯丙基化合物24與1的不對稱胺化反應，經過對反應條件的系統(tǒng)優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)催化劑22a(Chart 3)的催化效果最好，對反應底物進行了擴展，發(fā)現(xiàn)22a的使用范圍廣，且當?shù)孜餅樗娜〈r，也得到了高達88%ee的γ-胺化產物25(Scheme 11)。

Chart 3

陳應春等[29]用金雞納堿類衍生物22b(Chart 3)為催化劑，對大位阻的芳酮3與1的不對稱胺化反應進行了研究，通過反應條件的優(yōu)化發(fā)現(xiàn)以對甲苯磺酸為添加劑、異丙醇為溶劑，室溫下反應可以取得很好的收率(39%～77%)和對映選擇性(88%ee～99%ee)。

P Melchiorre課題組[30]也用金雞納堿衍生的手性伯胺22c(Chart 3)為催化劑，以三氟乙酸(TFA)為添加劑催化α-取代的吲哚26,α,β-不飽和醛27與1的cascade反應，該反應是Michael加成反應和胺化反應的串聯(lián)反應(Scheme 12)。用此方法可以有效地得到含有兩個手性中心，且有一個手性中心是季碳的高光學純的多官能團的胺化產物。

Lu課題組[31]發(fā)現(xiàn)以金雞納堿類衍生物22d(Chart 3)為催化劑，樟腦磺酸為添加劑來催化支鏈醛5與1的反應，可以得到很好的收率(80%～99%)和對映選擇性(68%ee～99%ee)的胺基化產物。

氧化吲哚的不對稱胺化產物是多種生物活性分子和藥物分子的核心骨架。陳擁軍等[32]首次用金雞納堿類衍生物22e(Chart 3)來催化氧化吲哚30與1d的不對稱胺化反應，取得很好的收率和對映選擇性(Scheme 13)。同時，周建等[33]發(fā)現(xiàn)催化劑22f(Chart 3)也能很好的催化30與1d的不對稱胺化反應，并且也得到了很好的結果(收率90%～98%, 82%ee～94%ee)。Barbas研究小組[34]采用22e催化N-取代的氧化吲哚與1d的不對稱胺化反應，也取得了很高的收率(57%～92%)和對映選擇性(87%ee～98%ee)。

3 相轉移催化劑

Maruoka等[35，36]設計出以聯(lián)萘為手性骨架的新型手性季磷鹽相轉移催化劑32(Chart 4),并首次成功地將其用于催化β-酮酸酯33,β-二酮的不對稱胺化反應(Scheme 14)。他們[37]還開發(fā)了更為穩(wěn)定的季銨鹽催化劑35a～35c(Chart 4)用于催化該胺化反應。當為大位阻的叔丁基取代時催化劑35c有更好的立體選擇性，產物的ee值最高達到97%。該方法可以用來合成羥醛還原酶抑制劑AS-3201的中間體。

4 軸手性胍類催化劑

近年來，胍類催化劑作為有機小分子催化劑得到了很大的發(fā)展。2006年，Hitoshi Ube課題組[38]首次將手性胍類催化劑36a(Chart 5)，用于催化1,3-二羰基化合物37的不對稱胺化反應(Scheme 15)，取得了很好的反應結果(收率54%～99%, 15%ee～98%ee)。作者認為催化機理如Chart 5所示：胍奪取37之α-H并與其形成多氫鍵活化1,3-二羰基化合物，具有軸手性的聯(lián)萘結構以及與萘環(huán)連接的芳香基團的空間位阻來控制立體選擇性，因此萘環(huán)上芳基的位阻對該反應的對映選擇選性有很大的影響。隨后，Nakano等[39]將36a用于α-腈基取代的硫代酯與1c的不對稱胺化反應，得到了高對映選擇性的胺化產物。

5 雙功能硫脲類催化劑

Takemoto課題組[40]報道用叔胺-硫脲雙功能催化劑39a(Chart 6)來催化33與1c的不對稱胺化反應，反應取得了很好的收率(52%～99%)及對映選擇性(80%ee～90%ee)。隨后，Kim課題組[41]發(fā)現(xiàn)用大位阻的叔胺硫脲催化劑39b(Chart 6)催化此反應，催化效果更好。作者認為叔胺可以奪去羰基α-H而使羰基化合物烯醇化后與叔胺形成離子對，而使羰基化合物得到活化，39b與1c的羰基形成雙氫鍵，活化1。Rawal課題組[42]開發(fā)了新型的叔胺芳酸催化劑40(Chart 6),以其催化37與1c的不對稱胺化反應。在很溫和的條件下得到了高收率(90%～99%)和高對映選擇選(88%ee～98%ee)的胺化產物(38)。

我們課題組[43，44]用仲胺硫脲催化劑39c(Chart 7)分別催化直鏈醛和大位阻的支鏈醛與1的不對稱胺化反應，都取得了很好的收率(65%～97%[43], 52%～99%[44])和對映選擇性(77%ee～99%ee[43], 81%ee～97%ee[45])。

6 其它催化劑

Juaristi課題組[45]用簡單易得的苯乙胺衍生的仲胺催化劑41a(Chart 9)來催化23的不對稱胺化反應，得到最高達84%ee的胺化產物24。Chen Kwunmin等[46]發(fā)現(xiàn)脯氨醇衍生的仲胺砜類催化劑41b(Chart 7)催化醛的不對稱胺化反應，得到了很好的收率(79%～95%)和對映選擇性(92%ee～99%ee)。Alexakis等[47]和Wills等[48]分別用脯氨醇衍生的咪唑41c～41e(Chart 7)催化此反應，都得到了不錯的結果。我們課題組[49]發(fā)現(xiàn)3-(1-萘基)-L-丙氨酸的鹽酸鹽41f(Chart 7)能很好的催化支鏈醛5與1a或1d的不對稱胺化反應，得到了不錯的收率(99%)和對映選擇性(97%ee)。

葉松課題組[48]報道了[2+2]環(huán)化反應。在N-雜環(huán)卡賓42的催化下，芳基乙烯酮(43)與1發(fā)生[2+2]環(huán)化反應，生成aza-β-內酰胺(44, Scheme 16)。反應歷程為：42進攻43得到烯醇化中間體45;45再與1發(fā)生親核加成，生成中間體46;46發(fā)生自身合環(huán)，催化劑離去得44。

7 結束語

近年來，報道了很多以偶氮二羧酸酯作氮源的有機小分子催化的不對稱胺化反應，為合成手性含氮化合物提供了方法。這些方法具有操作簡單，環(huán)境友好等優(yōu)點，許多方法已經小規(guī)模應用到藥物及天然產物的合成中，具有潛在的工業(yè)應用前景。

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