南鵬娟, 陳 晶, 孫曉莉

(1. 陜西師范大學(xué) 化學(xué)與材料學(xué)院 陜西 西安 710062; 2. 第四軍醫(yī)大學(xué) 化學(xué)系,陜西 西安 710062)

鋨催化的不對稱雙羥化(AD)反應(yīng)及不對稱氨羥化(AA)反應(yīng)是2001年諾貝爾化學(xué)獎獲得者Sharpless教授于1988年和1996年首次報道的兩類重要的催化不對稱反應(yīng)[1，2]。AD和AA反應(yīng)分別是合成手性連二醇和手性β-氨基醇的最重要的方法之一[3]。目前該反應(yīng)已成功地應(yīng)用于紫杉醇C13側(cè)鏈、大環(huán)抗癌藥物、氨芐青霉素、昆蟲激素、維生素D活性代謝物等的合成[4～6]。影響這兩種反應(yīng)工業(yè)化的一個關(guān)鍵因素是手性配體，這也是近年來各國科學(xué)家研究的一個熱點。經(jīng)多年研究和篩選，在AD和AA反應(yīng)中最優(yōu)秀的手性配體仍然是Sharpless先后報道的金雞納生物堿衍生物[7～13]。這些被稱為第二代的手性配體具有催化活性高，立體選擇性好等優(yōu)點，如何高效的得到這一類配體又成為另一個研究熱點。

在對AD和AA反應(yīng)研究的過程中，我們發(fā)現(xiàn)了一種新的縛酸劑CaH2,在較溫和的條件下(90 ℃)，以DMF作溶劑,金雞納生物堿ArOH(1a～1d, Chart 1)通過3,6-二氯噠嗪(2)或1,4-二氯-2,3-二氮雜萘(3)橋連,高產(chǎn)率地合成了13個金雞納生物堿衍生物(4a～5g, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XRC-1型顯微熔點儀(溫度計未經(jīng)校正);PE 343型自動旋光儀;Varian INOVA-400型核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

奎寧(1c, No.011220),德國進口分裝;NaH和CaH2, Merck-Schuchardt;其余試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1)4的合成通法

在三頸瓶中加入3,6-二氯噠嗪(2) 2.98 g(20 mmol),1a～1d40 mmol, CaH28.4 g(200 mmol), DMF 60 mL, N2保護,攪拌下于90 ℃～100 ℃反應(yīng)12 h(TLC跟蹤)。加入乙酸乙酯150 mL和水50 mL，攪拌均勻后靜置分層，水層用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取，合并有機層，用水(3×80 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，減壓濃縮后用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體4a～4d。

1c或1d20 mmol, CaH24.2 g(100 mmol),其余反應(yīng)條件同上制得白色固體4e或4f。

(2)5a～5d的合成

在三口瓶中加入1,4-二氯-2,3-二氮雜萘(3) 2.95 g(15 mmol),1a～1d30 mmol, CaH26.3 g(150 mmol), DMF 45 mL, N2保護,攪拌下于90 ℃～100 ℃反應(yīng)1 h(TLC跟蹤)。加入乙酸乙酯100 mL和水50 mL，攪拌均勻后靜置分層，水層用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并有機層，用無水MgSO4干燥，減壓濃縮至約3 mL，靜置析晶，抽濾，濾餅用少許無水乙醚洗滌、干燥得白色晶體5a～5d。

1b,1c或1d15 mmol, CaH23.15 g(75 mmol),其余反應(yīng)條件同上制得白色晶體5g,5e或5f。

表 1 4a～5g的實驗結(jié)果Table 1 The experimental results of 4a～5g

*4b:c1.0, MeOH,其余c1.0, CH2Cl2

4a～5g的實驗結(jié)果見表1，表征數(shù)據(jù)[14]與Scheme 1預(yù)期吻合。

5c:1H NMRδ: 8.65(d，J=5.3 Hz， 2H)， 8.31～8.33(m， 2H)， 7.95～7.98(m， 4H)， 7.58(s， 2H)， 7.44(d,J=4.2 Hz， 2H)， 7.38(m， 2H)， 7.03(s， 2H)， 5.78～5.86(m， 2H)， 4.99(m， 4H)， 3.93(s， 6H)， 3.50(m， 2H)， 3.03～3.13(m， 4H)， 2.60(m， 4H)， 2.26(s， 2H)， 1.40～1.89(m， 10H);13C NMRδ: 157.70， 156.90， 147.38， 144.75， 141.95， 132.37， 131.60， 127.20， 122.80， 122.60， 122.47， 121.96， 118.49， 114.39， 101.90， 77.22， 60.14， 56.73， 55.73， 42.68, 39.90, 27.72， 23.85， 15.29; FAB-MSm/z: 775.1{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

4a～5g均為已知化合物，其合成方法相似。目前文獻[7～13]已報道的合成方法有兩種：(1)以2或3為橋聯(lián)基,分別與1a～1d在K2CO3和KOH存在下于甲苯中回流分水13 h制備。這種方法要用到毒性很強的甲苯作溶劑，而且反應(yīng)溫度高，反應(yīng)時間長，產(chǎn)品需經(jīng)柱層析純化。(2)用NaH代替K2CO3和NaOH，以DMF代替甲苯作溶劑，這種方法的優(yōu)點是反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率有所提高。但是作縛酸劑的NaH活性太強，而且NaH外層包有一層酯，反應(yīng)之前必須用無水乙醚進行預(yù)處理，這樣在操作過程中NaH很容易在空氣中被氧化而著火，且乙醚在工業(yè)生產(chǎn)中也是很麻煩的溶劑，所以整個實驗操作既繁瑣又危險。

CaH2作縛酸劑活性適中，不需要像NaH那樣作預(yù)處理，投料很方便，反應(yīng)時間短，條件溫和，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶即可提純。避免了復(fù)雜的柱層析。整個操作簡單安全，適合工業(yè)化生產(chǎn)。其中4a,4b,5a和5b已經(jīng)是工業(yè)化商品，其合成采用方法(1)。本文報道的合成路線(已經(jīng)申請了一項國家專利)明顯優(yōu)于文獻方法。

[1] Jacobsen E N, Marko I, Mungall W S,etal. Asymmetric dihydroxylation via ligand-accelerated catalysis[J].J Am Chem Soc,1988,110(6),1968-1970.

[2] Li G G, Hubert H A, Sharpless K B.N-halocarbamate salts lead to more effieient catalytic symmetric aminohydroxylation[J].J Angew Chem,Int Ed Engl,1996,35:2810-2813.

[3] Rudolph J, Sennhenn P C, Vlaar C P,etal. Smaller substituenton nitrogen faeilitate the osmium-catalyzed asymmetric amino-hydroxylation[J].J Angew Chem,Int Ed Engl,1996,35:451-454.

[4] Kolb H C, Vannieuwenhze M S, Sharpless K B. Catalytie asymmetric dihydroxylation[J].J Chem Rev,1994,94:2483-2547.

[5] Sharpless K B, Amberg W, Beller M,etal. New ligands double the scope of the catalytic asymmetric dihydroxylation of olefins[J].J Org Chem,1991,56(15):4585-4588.

[6] Sharpless K B, Amberg W, Bennani Y L,etal. The osmium-catalyzed asymmetric dihydroxylation:A new ligand class and a process improvement[J].J Org Chem,1992,57:2768-2771.

[7] Andersson M A, Epple R, Sharpless K B. A new approach to osmium-catalyzed asymmetric dihydroxylation and aminohydroxylation of olefins[J].Angew Chem Int Ed,2002,41(3):472-475.

[8] Irina Motorina, Cathleen M, Crudden Asymmetric dihydroxylatjon of olefins using cinchona alkaloids on highly ordered inorgnaic supports[J].J Organic Letters,2001,3(15):2325-2328.

[9] Choong Eui Song, Jung Woon Yang, Sang G Lee. Efficient and practical polymeric catalysts for heterogeneous asymmetric dihydroxylation of olefins[J].Tetrahedron:Asymmetry,1996,7(3):645-648.

[10] Jiang Ru, Kuang Y Q, Sun X L,etal. A improved catalytie system for recycling OsO4and chiral ligand in the asymmetric dihydroxlation of olefins[J].Tetrahedron Asymmetry,2004,15(4):743-746.

[11] Kuang Y Q, Zhang S Y, Jiang Ru,etal. A free ligand for the asymmetric dihydroxylation of olefins utilizing one-phase catalysis and two-phase separation[J]Tetrahedron lett,2002,43(20):3669-3671.

[12] Kuang Y Q, Zhang S Y, Wei L L. A simple and effeetive solublepolymer-bound ligand for the asymmetric dihydroxylation of olefins:DHQD-PHAL-OPEG-OMe[J].Tetrahedron Lett,2001,42:5925-5927.

[13] Braj B, Lohray E, Nandanan V B. Recent advances in the asymmetric dihydroxylation of alkenes[J].Tetrahedron Asymmetry,1992,3(11):1317-1349.

[14]4a:1H NMRδ: 8.66(d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.32(m, 4H), 7.23(d, 2H), 7.00(s, 2H), 6.75(s, 2H), 5.78(m, 2H), 4.95(m, 4H), 3.90(s, 6H), 3.37(m, 2H), 3.01(m, 4H), 2.60(m, 4H), 2.21(m, 2H), 1.50～1.81(m, 10H).4b:1H NMRδ: 8.65(d, 2H), 8.33(m, 2H), 7.98(d, 2H), 7.38(m, 4H), 7.27(s, 2H), 7.01(d, 2H), 3.92(s, 6H), 3.46(m, 2H), 3.11(m, 2H), 3.02(d, 1H), 2.99(d, 1H), 2.53(m, 2H), 2.31(d, 2H), 2.01(s, 1H), 1.79(d, 6H), 1.70(m, 2H), 1.40～1.28(m, 7H), 0.83(t, 6H).4c:1H NMRδ: 8.68(d, 2H), 8.00(d, 2H), 7.45(s, 2H), 7.38(m, 4H), 7.27(s, 2H), 7.00(s, 2H), 6.79(s, 2H), 5.80(m, 2H), 4.97(m, 4H), 3.92(s, 6H), 3.39(m, 2H), 3.08(m, 4H), 2.60(m, 4H), 2.26(m, 2H), 1.50～1.81(m, 10H);13C NMRδ: 160.74, 157.80, 147.27, 144.56, 144.18, 141.56, 131.47, 127.14, 121.99, 121.43, 114.54, 101.75, 77.26, 59.74, 56.42, 55.77, 42.56, 39.60, 27.57, 23.59, 16.96.4d:1H NMRδ: 8.67(d, 2H), 7.97(d, 2H), 7.42(s, 2H), 7.35(m, 4H), 7.26(d, 2H), 6.68(s, 2H), 6.73(s, 2H), 5.76(m, 2H), 4.90(m, 4H), 3.87(s, 6H), 3.30(m, 2H), 3.01(m, 4H), 2.43(m, 4H), 2.21(m, 2H), 1.45～1.73(m, 10H).4e:1H NMRδ: 8.66(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.42(s, 2H), 7.35(m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.78(m,1H), 4.95(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.37(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.21(m, 1H), 1.50～1.81(m, 4H).4g:1H NMRδ: 8.66(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.42(s, 2H), 7.35(m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.29(d, 1H)，4.00(s, 3H), 3.52～3.53(m, 1H), 2.74～2.95(m, 4H), 2.06(m, 1H), 1.77(s, 1H), 1.48～1.66(m, 6H), 0.91(t, 3H).5a:1H NMRδ: 8.65(d, 2H), 8.33(m, 2H), 7.98(d, 2H), 7.96(m, 2H), 7.56(d, 2H), 7.44(d, 2H), 7.36(d, 1H), 7.35(d,1H), 7.01(d, 2H), 3.90(s, 6H), 3.39(q, 2H), 2.82～2.60(m, 8H), 2.34(s, 1H), 2.20(s, 1H), 1.94(t, 2H), 1.68(s, 2H), 1.59～1.51(m, 4H), 1.46～1.39(m, 6H), 0.79(t, 6H);13C NMRδ: 157.58， 156.50， 147.38， 145.05， 144.75， 132.11， 131.56， 127.38， 122.80， 122.43， 121.78， 118.56， 102.09， 76.35， 60.27， 55.57， 50.89， 49.97， 37.46， 27.34， 26.29， 25.30， 23.20， 11.19.5b:1H NMRδ: 8.65(d, 2H), 8.33(m, 2H), 7.98(d, 2H), 7.94(m, 2H), 7.58(d， 2H), 7.43(d, 2H)， 7.36(d， 1H), 7.35(d ，1H), 7.01(d， 2H), 3.92(s， 6H), 3.46(m， 2H), 3.11(m， 2H), 3.02(d， 1H), 2.99(d， 1H), 2.53(m， 2H), 2.31(d， 2H), 2.01(s， 1H), 1.79(d， 6H), 1.70(m， 2H), 1.40～1.28(m， 7H), 0.83(t， 6H);13C NMRδ: 157.62， 156.39， 147.35， 144.75， 144.73， 132.24， 131.51， 127.21， 122.79， 122.48， 121.97， 118.42， 101.99， 76.35， 60.01， 58.57， 55.64， 42.80， 37.46， 28.60， 27.68， 25.36， 23.54， 12.09.5d:1H NMRδ: 8.63(d, 2H)， 8.36(m， 2H)， 7.97(m， 4H)， 7.53(d, 2H)， 7.42～7.25(m， 4H)， 7.03(m， 2H)， 5.93(m， 2H)， 4.99(m， 4H)， 3.90(s， 6H)， 3.41(d, 2H)， 2.94(m， 8H)， 2.23～2.05(m， 4H)， 1.20～1.80(m， 10H);13C NMRδ: 157.66， 156.36， 147.32， 144.82， 140.29， 132.08， 131.53， 127.24， 122.98， 122.62， 122.42， 121.82， 118.25， 114.62， 102.02， 76.95， 60.08， 55.63， 49.82， 49.447， 39.63， 27.76， 26.46， 23.19; FAB-MSm/z: 775.6{[M+H]+}.5e:1H NMRδ: 8.67(d, 1H)， 8.40(d， 1H)， 8.20(d， 1H)， 7.98～8.03(m， 2H)， 7.63(s， 1H)， 7.47(d， 1H)， 7.28～7.38(m， 2H)， 5.83～5.92(m， 1H)， 5.00～5.06(m， 2H)， 4.01(s， 3H)， 3.61(t， 1H)， 3.30(s, 1H), 3.09～3.16(m, 1H), 2.68～2.75(m, 2H), 2.33(s, 1H)， 1.84～2.00(m, 4H)， 1.61(s, 2H).5f:1H NMRδ: 8.64(d, 1H)， 8.38(d， 1H)， 8.21(d， 1H)， 7.98～8.03(m， 2H)， 7.62(s， 1H)， 7.46(d， 1H)， 7.28～7.39(m， 2H)， 7.01(d， 1H), 3.90(s， 3H), 3.40(q， 1H), 2.82～2.62(m， 4H), 2.22(s， 1H), 1.94(t， 1H), 1.68(s， 1H), 1.59～1.1.51(m， 2H), 1.46～1.39(m， 3H), 0.79(t， 3H).5g:1H NMRδ: 8.67(d, 1H)， 8.38～8.40(m， 1H)， 8.15～8.17(m， 1H), 7.98(m， 2H)， 7.96(d， 1H)， 7.65(d， 1H)， 7.48(d， 1H)， 7.35(d， 1H)， 7.29(d， 1H)， 4.00(s， 3H)， 3.52～3.53(m， 1H)， 2.74～2.95(m， 4H)， 2.06(m, 1H), 1.77(s, 1H), 1.48～1.66(m, 6H), 0.91(t, 3H).