許 瀛 金正賢 姚樹桐 桑 慧 司艷紅 喬先福 商戰(zhàn)平

(泰山醫(yī)學院，山東 泰安 271000)

1 材料和方法

1.1 研究對象 成年家兔(2.5±0.3)kg，雌雄不限。

1.2 藥物 20%烏拉坦，10%MgCl2溶液，5%CaCl2溶液。

1.3 儀器 家兔手術器械，BL-410生物機能實驗系統(tǒng)。

1.4 家兔頸部手術 用20%烏拉坦按5 ml/kg經耳緣靜脈注射進行家兔全身麻醉，將家兔仰臥位固定于兔臺上，做一頸部皮膚縱向切口。行氣管插管術，連接感受器，監(jiān)測呼吸。分離頸總動脈，行動脈插管術，連接感受器，監(jiān)測血壓。連接肢體導聯(lián)，監(jiān)測心電變化。

1.5 造模用鎂離子劑量預試驗 采用定性造模的方法，經耳緣靜脈緩慢推注10%MgCl2溶液，觀察家兔呼吸和血壓的變化情況，當呼吸明顯變淺變慢或消失、血壓下降時停止推注，觀察血壓和呼吸壓是否自行回升。若能保持穩(wěn)定則證明造模成功，若發(fā)生自身代償，則繼續(xù)緩慢推注，直到呼吸血壓保持在低水平。經多組家兔試驗，造模用10%MgCl2溶液量約需1.8 ml/kg，推注要緩慢，保持4 min以上。

1.6 鈣劑救治量預試驗 將家兔隨機分成6組，每組5只，用 5%CaCl2溶液分別按 0.6 ml/kg，1.0 ml/kg，1.4 ml/kg，1.8 ml/kg，2.2 ml/kg，2.6 ml/kg對每組家兔搶救，其中:1組家兔全部死亡;2組家兔血壓不能恢復正常;3組和4組家兔血壓恢復正常;5組家兔血壓恢復，心電呈現(xiàn)不規(guī)則波動;6組家兔呈明顯鈣離子中毒癥狀，出現(xiàn)室撲室顫波，3只死亡。最終選用鈣治療量在1.1～2.3 ml/kg之間，將實驗組分為小劑量(1.1 ml/kg)，低劑量(1.5 ml/kg)，中劑量(1.9 ml/kg)和高劑量(2.3 ml/kg)四個鈣處理組。鈣劑在1 min左右注射完效果最好。

1.7 試驗過程 將家兔隨機分成小、低、中、高4組，每組5只。家兔手術后每只用1.8 ml/kg 10%MgCl2溶液經耳緣靜脈推注制造實驗性家兔高鎂血癥模型，MgCl2推注時間維持4 min以上。最早出現(xiàn)現(xiàn)象為呼吸變淺變慢，很快血壓下降，心電圖顯示房室和室內傳導阻滯，P-R間期延長，QRS波群變寬，造模成功后，用5%CaCl2溶液按1.1 ml/kg、1.5 ml/kg、1.9 ml/kg、2.3 ml/kg 分別對四組家兔進行搶救，緩慢注射CaCl2溶液，此時家兔呼吸不會立刻恢復，血壓仍輕微下降或維持低水平，繼續(xù)緩慢推注CaCl2，推注時間控制在1 min左右，若速度過快，血清鈣離子濃度迅速上升可致心肌毒性作用。需要注意的是，由于家兔存在個體差異，造模時1.8 ml/kg 10%MgCl2溶液為估量值，根據(jù)出現(xiàn)傳導阻滯的時間和程度，適量增減。

1.8 數(shù)據(jù)采集 監(jiān)測項目包括呼吸、血壓、心電圖的改變。呼吸的深淺、頻率和有無為出現(xiàn)高鎂血癥的標志，血壓的變化作為本試驗定量分析的主要數(shù)據(jù)，分別記錄正常狀態(tài)、高鎂血癥時和鈣劑處理后家兔呼吸壓和血壓值，做統(tǒng)計學分析。心電圖的改變作為輔助判定高鎂和高鈣時的心肌損害和毒性作用。

2 結果

2.1 鈣劑處理后對高鎂血癥家兔呼吸的影響(表1，圖1)

表1 家兔呼吸壓變化情況(mmHg，±s)

表1 家兔呼吸壓變化情況(mmHg，±s)

注:與正常組比較，△P ＜0.01，*P ＜0.05。

分組 小劑量 低劑量 中劑量 高劑量正常組7.97 ±1.14 8.15 ±1.29 8.77 ±1.09 9.86 ±2.39高鎂血癥組 1.12±1.19△ 1.32±0.98△ 0.9±0.54△ 0.56±1.03△鈣劑處理組20s 5.23 ±2.84 7.23 ±2.23 8.54 ±3.85 7.79 ±1.23 40s 14.79 ±3.62 21.33 ±5.23 23.75 ±3.77 22.35 ±3.95 60s 12.04 ±1.92 15.93 ±3.82 17.06 ±3.82 24.23 ±4.77 80s 9.77 ±0.84 12.72 ±1.77 13.49 ±3.19 16.73 ±5.22 100s 6.34 ±1.33 9.98 ±1.46 10.96 ±1.77 14.95 ±3.94 120s 5.15 ±2.77△ 9.34 ±1.56* 9.52 ±1.23 10.85 ±3.45*

圖1 鈣劑處理對高鎂血癥家兔呼吸的影響(中劑量組)

由中劑量組呼吸大體變化曲線可見，出現(xiàn)高鎂癥狀時，呼吸變淺甚至消失，鈣劑搶救后呼吸最早恢復，加深并強過用藥前呼吸深度。

2.2 鈣劑處理后對高鎂血癥家兔血壓的影響(表2，圖2)

表2 家兔收縮壓變化情況(mmHg，±s)

表2 家兔收縮壓變化情況(mmHg，±s)

注:與正常組比較，△P ＜0.01，*P ＜0.01，＊＊P ＜0.05，△△P ＜0.05;與鈣處理后30s比較，＊＊P ＜0.05，*△P ＜0.05，△△P ＜0.05。

分組 小劑量 低劑量 中劑量 高劑量正常組172.3 ±11.9 157.3 ±11.6 153.4 ±8.6 143.9 ±20.9高鎂血癥組 159.9 ±11.9 139.1 ±15.9 144.6 ±6.9 128.1 ±23.2鈣劑處理組15s 162.6 ±18.9 137.2 ±24.1 142.1 ±4.2 125.3 ±34.2 30s 156.4 ±13.1△ 121.8 ±21.5△ 139.1 ±1.4△ 116.4 ±29.9△45s 163.7 ±15.5 133.2 ±17.3 146.2 ±8.2 124.0 ±34.4 1min 158.1 ±14.6 134.4 ±22.5 148.6 ±8.6 125.3 ±28.2 1.5min 155.2 ±28.0 139.2 ±24.8 148.7 ±8.2 134.2 ±17.8 2min 167.1 ±19.1 145.1 ±15.3 150.4 ±7.4 136.2 ±24.4 3min 152.4 ±37.9* 143.3 ±18.2＊＊ 152.5 ±5.2＊△ 136.5 ±27.7△△

圖2 鈣劑處理對高鎂血癥家兔血壓的影響(中劑量組)

中劑量組收縮壓大體變化曲線顯示，出現(xiàn)高鎂血癥時，收縮壓舒張壓都下降，舒張壓下降較收縮壓速度快，幅度大且恢復慢，變化過程不穩(wěn)定。

2.3 鈣劑處理后對高鎂血癥家兔心電的影響 中劑量組鈣劑處理后家兔存活，心肌自律性得到明顯恢復，心律加快，QRS波群變窄，傳導阻滯得到改善。高劑量組鈣劑處理后，出現(xiàn)不規(guī)則波形，很快出現(xiàn)心室撲動，未采取搶救措施，家兔死亡(圖3，4)

圖3 中劑量組家兔心電表現(xiàn)

圖4 高劑量組家兔心電表現(xiàn)

3 討論

鎂離子在含量上是機體內第四位的陽離子，僅次于鈉、鉀、鈣。血清鎂的濃度高于1.25 mmol/L時為高鎂血癥，臨床表現(xiàn)與血清鎂升高的幅度及速度有關，短時間內迅速升高者臨床癥狀較嚴重[1]，本試驗即對家兔急性重癥高鎂血癥的搶救。血清鎂離子升高可抑制神經-肌肉和呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)，其主要機制:(1)對神經-肌肉和呼吸系統(tǒng)的影響:血清鎂離子升高可與鈣離子相互競爭，抑制神經-肌肉接頭以及中樞神經乙酰膽堿的釋放，減弱乙酰膽堿的除極化，降低細胞興奮性，表現(xiàn)出肌無力、四肢肌肉癱軟和昏睡、昏迷等中樞抑制狀態(tài)，嚴重高血鎂可使呼吸中樞興奮性降低和呼吸肌麻痹，發(fā)生呼吸衰竭、呼吸停止[2]。由于此種機制是對神經的抑制，在試驗中最先表現(xiàn)出來，故把呼吸的減弱和消失作為出現(xiàn)高鎂血癥的標志。(2)對心血管系統(tǒng)的影響:①對心臟的影響:當胞外鎂離子增加時，可使靜息電位升高，動作電位上升速度變快，幅度加大，時程延長，使心肌細胞興奮性和自律性降低，表現(xiàn)為自律性細胞的抑制，出現(xiàn)竇性心動過緩、各種情況的傳導阻滯，由于高位正常細胞自律性降低，低位自律性細胞興奮，可發(fā)生各種心律失常。高血鎂對心肌收縮力也有一定抑制作用，但對于心輸出量的影響較小，高鎂血癥時血壓下降的主要原因在于其對血管的影響。②對血管的影響:高血鎂可抑制交感神經節(jié)前纖維乙酰膽堿的釋放，相應去甲腎上腺素釋放減少，表現(xiàn)為血管平滑肌舒張，從而導致血壓下降[3－4]。(3)心電圖表現(xiàn):高血鎂可抑制房室和心室內傳導，并直接降低竇房結組織的興奮性和自律性，可引起傳導阻滯和心動變緩，心電圖表現(xiàn)為P-R間期延長、QRS增寬和Q-T間期延長，通常高鎂血癥常伴有高鉀血癥，?？梢姼呒?T波[2，4]，本試驗為急性高鎂血癥，故不出現(xiàn)高鉀癥狀。

鈣離子是鎂離子的拮抗劑，可與鎂離子競爭結合受體，抑制鎂離子上述一系列作用?？梢跃徑馍窠?肌肉的癥狀，迅速的恢復呼吸。由于血清鈣離子增多，鈣離子細胞內流量增加，肌漿網(wǎng)釋放鈣離子變多，可有更多的鈣離子與肌鈣蛋白亞單位結合，緩解鎂離子對心肌興奮-收縮偶聯(lián)的抑制，增強心肌的收縮力[5－6]。

試驗中最早出現(xiàn)變化的監(jiān)測項目為呼吸，推注MgCl2溶液起初無明顯變化，約1～2 min后，呼吸開始減弱，減弱過程平穩(wěn)漫長，是由于血清內鎂離子達到一定的濃度后，才會出現(xiàn)明顯呼吸抑制的緣故。推注過程需緩慢，血清鎂離子快速升高將發(fā)生急性重癥高鎂血癥，導致家兔的死亡。若呼吸減弱出現(xiàn)過早或是呼吸驟然消失，說明注射鎂離子速度過快，造模失敗。注射鈣劑后，家兔呼吸很快得到恢復并遠超出正常呼吸壓力數(shù)倍，如圖1，是由于鈣離子增強了呼吸肌的興奮性和收縮力，同時由于呼吸減弱，血液內二氧化碳濃度升高，刺激中樞和外周化學感受器，致呼吸加深加強而高于正常值。經統(tǒng)計計算，比較鈣劑處理后與正常組數(shù)據(jù)，家兔呼吸壓的改變情況，小劑量組(P ＜0.01)，低劑量組(P ＜0.05)和高劑量組(P＜0.05)有統(tǒng)計學意義，中劑量組(P＞0.05)差異較小，說明中劑量組呼吸壓與正常值較為接近，恢復情況最好，小劑量組鈣劑處理后與正常呼吸壓差異較大，恢復情況不理想。

通過比較家兔正常狀態(tài)、出現(xiàn)高鎂血癥時和運用鈣劑處理后血壓的變化情況，分析不同鈣劑處理組的效果。試驗中血壓監(jiān)測值與呼吸有所不同，家兔血壓最低值并非出現(xiàn)在高鎂癥狀時，而在出現(xiàn)癥狀后30 s左右，推測原因為:鎂離子為持續(xù)輸入，頭皮針膠管中及回心靜脈內的鎂離子稍后才能到達作用部位，產生后續(xù)降壓作用;而鈣劑同樣滯后30 s到達作用部位開始拮抗鎂離子毒性作用，使血壓上升;鎂、鈣離子對于神經-肌肉接頭的作用迅速而敏感，而對于心血管的作用略遲緩。故在計算時，將30 s時血壓值作為高鎂癥狀時的血壓值。如圖2所示，由于鎂離子對于心臟和血管都有負性作用，既降低心肌收縮力，又擴張外周血管，所以收縮壓和舒張壓都下降。而鈣劑對于心臟的正性作用遠強于對血管的收縮作用，應用鈣劑搶救的初始階段，穩(wěn)定住收縮壓或令其上升的同時，舒張壓仍繼續(xù)有所下降，一段時間后才開始回升。試驗中，收縮壓的變化最敏感直觀，可以及時反映試驗中所用藥品導致的血壓變化，舒張壓的變化較滯后且不穩(wěn)定，所以本試驗所用血壓監(jiān)測值為收縮壓。采用單因素方差分析，比較鈣處理后與正常狀態(tài)時，家兔血壓的變化情況，小劑量組(P ＜0.01)，低劑量組(P ＜0.05)和高劑量組(P＜0.05)有統(tǒng)計學意義，中劑量組(P ＞0.05)無統(tǒng)計意義，是由于中劑量組處理后，血壓恢復良好而接近正常值，經計算無差異。與高鎂血癥時血壓值比較，低劑量組(P ＜0.05)，中劑量組(P ＜0.05)和高劑量組(P＜0.05)均有意義，說明三組鈣劑量都有一定的拮抗鎂離子、升高血壓的作用。

試驗中對家兔心電的監(jiān)測，作為輔助判定高鎂血癥發(fā)生時刻的標準，以及血清內高鈣離子對心肌毒性作用的依據(jù)。高鎂血癥時，由于鎂離子可降低房室結的興奮性和自律性，各組家兔都可見心率變緩，鎂離子還可抑制房室和室內沖動的傳導，QRS波群明顯變寬，PR間期延長，小劑量組由于鈣離子不足，傳導阻滯逐步增強，導致兩只家兔死亡;低劑量組和中劑量組的鈣劑量，都不同程度地緩解了傳導阻滯作用，低劑量組RS波呈坡形下降，是由于鈣離子量不足，細胞膜上鈣離子通道未能完全復活，鈣離子的轉運受抑制導致;高劑量組鈣劑完全注入后，由于血清內鈣離子含量過高，不僅不能拮抗鎂離子的作用，而且還引發(fā)了高鈣血癥，很快出現(xiàn)不同程度的不規(guī)則波形，一只家兔出現(xiàn)心室撲動，未采取搶救措施，很快死亡。

鈣離子作為鎂離子拮抗劑可有效搶救實驗性家兔高鎂血癥的呼吸減弱、血壓下降和心肌毒性等，綜合家兔存活率，呼吸、血壓統(tǒng)計運算以及心電監(jiān)測情況分析，1.9 ml/kg 5%CaCl2溶液緩慢靜脈推注搶救效果最佳，考慮到家兔個體健康狀況差異和代償能力不同，在此劑量基礎上，應根據(jù)實時監(jiān)測各項指標的情況適當加減藥量可達到最佳效果。

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