張斯鈺 白麗瓊 譚紅專 唐益 譚振 肖濤 范江靜 龔德華 萬燕萍

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病。直接面視下短程化療(directly observed treatment strategy,DOTS)是世界衛(wèi)生組織(WHO)向全球推行的治愈結(jié)核病患者和控制結(jié)核病流行的最有效策略,聯(lián)合應(yīng)用多種藥物對結(jié)核病患者進(jìn)行有效的短程化療是現(xiàn)代結(jié)核病控制的首要技術(shù)措施。為了成功實(shí)施DOTS,WHO和國際防癆和肺部疾病聯(lián)合委員會(the Union)一致推薦將固定劑量復(fù)合劑(fixeddose combination,FDC)代替單藥制劑作為治療結(jié)核病的基本藥物[1]。目前,全球已有10多個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家采用了利福平、異煙肼(RH)二聯(lián)FDC和(或)利福平、異煙肼、吡嗪酰胺(RHZ)三聯(lián)FDC[2]。為探討FDC在湖南省結(jié)核病防治規(guī)劃中推廣應(yīng)用的可行性,本研究從細(xì)菌學(xué)和影像學(xué)兩方面比較FDC與板式組合藥對初治涂陽肺結(jié)核的療效。

對象和方法

一、樣本含量的估計(jì)

采取非連續(xù)變量樣本估計(jì)方法,以嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥率(P1)為6%估算,干預(yù)后停藥率(P2)為 2%計(jì)算。根據(jù) N=/(P1-P2)2(α=0.05,β=0.10,單側(cè)檢驗(yàn),Zα=1.64,Zβ=1.28),得 N=407。

二、研究對象的納入和分組

本研究選取湖南省湘潭縣、寧鄉(xiāng)縣、平江縣和益陽赫山區(qū)4所結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)為研究現(xiàn)場,在獲得知情同意的情況下,以2008年6月至2009年4月連續(xù)確診、登記且年齡在15～70歲的初治涂陽肺結(jié)核患者為研究對象。初治涂陽肺結(jié)核病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》執(zhí)行。排除以下病例：(1)對藥物過敏者;(2)心、肝、腎功能不全者;(3)有嚴(yán)重胃腸疾病者;(4)體質(zhì)量低于30 kg者;(5)有精神疾患者;(6)聾啞和智力障礙者;(7)孕婦。

各研究現(xiàn)場利用隨機(jī)數(shù)字表,分別將納入的病例隨機(jī)分配到FDC組和對照組。

本研究實(shí)際納入534例初治涂陽肺結(jié)核患者,其中FDC組269例,對照組265例。

三、研究方法

(一)治療方案

FDC組的治療方案為2HRZE/4HR,采用浙江南洋藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的FDC,其中 H RZ為異福酰胺膠囊 ,每粒含 R 120mg、H 80mg、Z 250 mg(批號080101),E為上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司信誼制藥總廠生產(chǎn)的乙胺丁醇片,每片含量250 mg(批號071202);HR為異福膠囊,每粒含 R 150 mg、H 75 mg(批號 070901)。對照組的治療方案為2H3R3Z3E3/4H3R3,強(qiáng)化期每板含 R：0.3 g×2片,H ：0.3×2片,E：0.25 g×5片,Z：0.5 g×4片;繼續(xù)期每板含 R：0.3 g×2片,H ：0.3 g×2片。

(二)療效判定

沿用1982年中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會修訂的標(biāo)準(zhǔn),評定不同階段的X線胸片肺部病變情況,包括病灶[顯著吸收(簡稱“顯吸”)、吸收、不變和惡化] 和空洞(閉合、縮小、不變和增大)[3]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Epidata 3.0建立數(shù)據(jù)庫,采用SPSS 13.0進(jìn)行資料分析,具體如下：療效指標(biāo)(如痰菌轉(zhuǎn)陰率、治愈率等)的比較先用傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)分析其統(tǒng)計(jì)有效性,如果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,則進(jìn)一步用優(yōu)效性檢驗(yàn),如果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,則進(jìn)一步用非劣效性檢驗(yàn)[4];構(gòu)成比的比較用卡方檢驗(yàn);等級資料用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、可比性分析

FDC組和對照組的患者在性別、年齡、文化程度、職業(yè)、經(jīng)濟(jì)狀況、醫(yī)療保險(xiǎn)、BMI水平、病情等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示2組對象有良好的可比性,詳見表1。

二、療效比較

(一)細(xì)菌學(xué)

2個(gè)月末,FDC組和對照組痰菌轉(zhuǎn)陰數(shù)分別為257例(95.54%)和 246例(92.83%);療程末,2組痰菌轉(zhuǎn)陰數(shù)分別為 259例(96.28%)和 247例(93.21%)。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)表明,FDC組和對照組在2個(gè)月末和療程末的痰菌轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非劣效性檢驗(yàn)則表明,FDC組在2個(gè)月末和療程末的痰菌轉(zhuǎn)陰率均不劣于對照組(表2)。

(二)影像學(xué)

療程結(jié)束時(shí),FDC組的病灶顯吸和吸收人數(shù)分別為111例和 122例,對照組分別為97例和124例,2組均沒有出現(xiàn)病灶惡化的表現(xiàn)(表3)。非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney U test)結(jié)果表明,2組患者病灶變化的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.526,P＞0.05)。FDC組和對照組的病灶吸收率分別為86.62%(233/269)和 83.40%(221/265)。χ2檢驗(yàn)表明,2組病灶吸收率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.087,P＞0.05);非劣效性檢驗(yàn)則表明,FDC組的病灶吸收率不劣于對照組(u=2.662,P＜0.01)。

療程結(jié)束時(shí),FDC組的空洞閉合和縮小人數(shù)分別為21例和27例,對照組分別為13例和15例,2組均沒有出現(xiàn)空洞增大的表現(xiàn)(表3)。非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney U test)結(jié)果表明,2組患者空洞變化的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.864,P＞0.05)。FDC組和對照組的空洞縮小率分別為87.27%(48/55)和63.64%(28/44)。χ2檢驗(yàn)和優(yōu)效性檢驗(yàn)均表明,FDC組的空洞縮小率高于對照組(統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)χ2=7.657,P＜0.01;優(yōu)效性檢驗(yàn)u=2.770,P＜0.01)。

表1 FDC組與對照組患者的一般情況比較

表2 兩組患者2個(gè)月末、療程末痰菌轉(zhuǎn)陰情況

表3 2組患者療程末病灶吸收情況(例)

討 論

肺結(jié)核病化療目的是殺滅病灶內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌,敏感病例經(jīng)正規(guī)合理的化療均有良好的療效,而病灶則在痰菌消失后才逐步消失,且與病灶范圍關(guān)系不大。因此,痰菌轉(zhuǎn)陰率是評價(jià)療效的最有效的指標(biāo),其中強(qiáng)化期(2個(gè)月末)痰菌轉(zhuǎn)陰率可反映痰菌轉(zhuǎn)陰的速度,療程末的痰菌轉(zhuǎn)陰率則表示化療的近期療效[3]。

本研究中FDC組和對照組的2個(gè)月末痰菌轉(zhuǎn)陰率分別為 95.54%和 92.83%,治愈率分別為96.28%和93.21%,2組均未出現(xiàn)初治失敗的病例。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)表明FDC組2個(gè)月末痰菌轉(zhuǎn)陰率和治愈率與對照組相比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,非劣效性檢驗(yàn)則表明FDC組2個(gè)月末痰菌轉(zhuǎn)陰率和治愈率均不劣于對照組。因此,可以認(rèn)為FDC和板式組合藥對初治涂陽肺結(jié)核的療效一樣。與王健等[5-7]的研究結(jié)果一致,但是趙梅桂等[8-9]開展的社區(qū)對照試驗(yàn)卻表明FDC組治愈率高于對照組?？赡苁怯捎谝陨鐓^(qū)為基礎(chǔ)的對照研究中,各社區(qū)間患者體質(zhì)和結(jié)防人員業(yè)務(wù)能力等方面的差異均可導(dǎo)致療效的差異,而研究者可能將這一差異誤以為是藥物引起的。與之相比,本研究在多個(gè)項(xiàng)目縣(區(qū))開展臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)所得到的結(jié)果更具有外推性。因此,認(rèn)為FDC與板式組合藥對治療初治涂陽肺結(jié)核是等效的,且痰菌轉(zhuǎn)陰的速度沒有差別。

FDC是多種抗結(jié)核藥物的物理組合,各組成藥物的分子結(jié)構(gòu)并未發(fā)生改變。強(qiáng)化期聯(lián)合使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇可以盡快地殺死繁殖期菌群,使菌量急劇減少;繼續(xù)期聯(lián)合使用異煙肼、利福平則主要針對殘留的少數(shù)代謝低下或半靜止?fàn)顟B(tài)的結(jié)核分枝桿菌。有研究表明,2種藥復(fù)合和3種藥復(fù)合及其制劑在體內(nèi)外均具有顯著抗結(jié)核作用,并明顯優(yōu)于各配方中相應(yīng)藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的作用[10]。使用FDC制劑可以簡化處方和服藥,提高患者的服藥依從性,有利于患者規(guī)律用藥[11]。因此,國產(chǎn)FDC適合在湖南省結(jié)核病控制項(xiàng)目中推廣使用。

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